Kompendium Internistische Onkologie
Autoren
Christine Mauz-Körholz und Dieter Körholz

Morbus Hodgkin

Der Morbus Hodgkin (Hodgkin-Lymphom) zählt zu den Krebserkrankungen mit den höchsten Heilungsraten sowohl im Kindes- als auch im Erwachsenenalter. Die Überlebensraten nach kombinierter Radiochemotherapie betragen >90 %. Spätfolgen der Behandlung, die mit einer Latenz von 15–35 Jahren auftreten, beeinträchtigen jedoch das Langzeitüberleben der ehemaligen Patienten. Das Ziel kooperativer internationaler Studien ist die Vermeidung der Spätfolgen in den Bereichen Fertilität, kardiovaskuläre Erkrankungen und Sekundärmalignome. Durch eine Therapiestrategie, die risikoadaptiert und responsebasiert angewendet wird, kann heute bei einer großen Anzahl Patienten auf Bestrahlung verzichtet werden. Patienten mit Rezidiv oder refraktärer Erkrankung haben mit responsebasierten Salvagetherapiekonzepten eine hohe Wahrscheinlichkeit, eine erneute Remission zu erreichen. Hier kommen bereits neuere Substanzen, die sog. gezielte Krebstherapie sowie Immuncheckpoint-Inhibitoren zum Einsatz. Zur Konsolidierung wird in der Regel eine Hochdosischemotherapie durchgeführt, gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation. Das noduläre Lymphozyten-prädominante Hodgkin-Lymphom wird als eigene Entität vom klassischen Hodgkin-Lymphom abgegrenzt und mit separaten Therapiekonzepten behandelt. Um die therapiebedingen lebensbedrohlichen Langzeitfolgen von Sekundärmalignomen und kardiovaskulären Erkrankungen weiter zu verringern, sind auch zukünftig große kontrollierte prospektive internationale Studien mit risikoadaptierter, responsebasierter Chemoradiotherapie essenziell.

Epidemiologie, Ätiologie, primäre Prävention/Screening, sekundäre Prävention

Häufigkeit

Lymphome sind mit 12–15 % die dritthäufigste maligne Erkankung aller Malignome im Kindes- und Jugendalter, davon entfallen mindestens 50 % auf die Hodgkin-Lymphome (Morbus Hodgkin; Kaatsch et al. 2018). In Deutschland erkranken ca. 160 Kinder und Jugendliche pro Jahr an einem Hodgkin-Lymphom.

Alters- und Geschlechtsverteilung

Der Altersgipfel bei den unter 15-Jährigen liegt bei 13 Jahren, bei den unter 18-Jährigen bei ca. 14,5 Jahren. Jungen sind ca. 1,5-mal häufiger betroffen als Mädchen (Kaatsch et al. 2018). Es gibt eine spezifische zweigipflige Altersverteilung mit dem ersten Gipfel zwischen 15 und 30 Jahren und einem zweiten zwischen 45 und 55 Jahren. Dabei gibt es erhebliche geografische und ethnische Unterschiede. In Entwicklungsländern liegt der erste Erkrankungsgipfel im Alter von <10 Jahren (Caporaso et al. 2009). Auch die histologischen Subtypen sind geografisch unterschiedlich verteilt. In Europa bzw. den industrialisierten Ländern ist der Subtyp der nodulären Sklerose am häufigsten, während in Nordafrika und dem mittleren Osten der gemischtzellige Typ bei bis zu 50 % der Patienten beobachtet wird. Nach den Erfahrungen der Hodgkin-Studiengruppe der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH-HD) wird bei ca. 5–8 % der Kinder das noduläre Lymphozyten-prädominante Hodgkin-Lymphom (nLPHL) gefunden. Diese Entität kommt überwiegend bei Jungen mit einem lokalisierten Stadium ohne Beteiligung des Mediastinums vor.

Inzidenz

Die Inzidenz beträgt in Deutschland ca. 7 auf 1.000.000 Kinder und Jugendliche unter 15 Jahren und entspricht damit der Inzidenz der pädiatrischen Non-Hodgkin-Lymphome (Kaatsch et al. 2018).

Ätiologie, genetische Prädisposition

Die Ätiologie des Hodgkin-Lymphoms ist weiterhin unklar. Laut epidemiologischen Daten stellen Infektionen einen Risikofaktor für die Entstehung eines Hodgkin-Lymphoms dar. Zusätzlich besteht eine Assoziation mit einem niedrigeren sozioökonomischen Status und der Familienstruktur, Erstgeborene in Familien mit mehreren Kindern sind häufiger betroffen. Das Epstein-Barr-Virus (EBV) scheint eine wesentliche Rolle in der Pathogenese zu spielen. In Entwicklungsländern kommen zu >90 % mit EBV infizierte Tumorzellen vor, während bei den Patienten aus den Industrienationen dies nur in 20–50 % der Fall ist (Dinand et al. 2007; Carbone et al. 2017). Das Risiko, an einem Hodgkin-Lymphom zu erkranken, ist bei EBV-infizierten Patienten 2,5-fach höher als bei EBV-negativen Patienten (Hjalgrim et al. 2000). EBV ist in der Lage, B-Lymphozyten zu transformieren. In den Hodgkin-Sternberg-Reed-Zellen (HRS-Zellen) ist das Virus monoklonal vorhanden, das heißt zu einem Entwicklungszeitpunkt vor der malignen Transformation. Das EBV führt fernerhin zu einer chronischen Stimulation der Gedächtnis-B-Zellen. Dadurch kann es auch durch Zytokinproduktion zur Entwicklung der HRS-Zellen kommen. Eine normale T-Zell-Immunität verhindert diese Entwicklung bei Immungesunden. Bei den Hodgkin-Lymphom-Patienten besteht wahrscheinlich eine gewisse Immundefizienz, die möglicherweise auch für die erhöhte Rate an therapiebedingten Sekundärmalignomen verantwortlich ist (Thorley-Lawson und Gross 2004).

Pathogenese, Biologie, Molekularbiologie

Im Hodgkin-Lymphom sind histologisch nur 1 bis max. 5 % Tumorzellen enthalten, der überwiegende Teil besteht aus Lymphozyten, Eosinophilen, Histiozyten und Plasmazellen (Pileri et al. 2002). Die Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen (HRS-Zellen), mehrkernige Riesenzellen, entwickeln sich aus den Keimzentrums-B-Zellen in den Lymphknoten. Beim nodulären Lymphozyten-prädominanten Hodgkin-Lymphom (nLPHL) werden die spärlich in das Infiltrat eingestreuten Tumorzellen als L&H-Zellen oder Popcorn-Zellen bezeichnet. Die Keimzentrums-B-Zellen sind durch Antigene aktivierte, reife B-Zellen, die in T-Zell-abhängige Immunantworten involviert sind und eine starke Proliferationstendenz haben. Die HRS-Zellen zeichnen sich durch eine somatische Hypermutationsfähigkeit aus, durch die die Immunglobulingene rearrangieren können, wodurch die Bildung hochaffiner Antikörper vermittelt wird (Küppers 2009, 2012). In den HRS-Zellen sind allerdings durch genetische Veränderungen die meisten der typischen B-Zellantigene herunterreguliert. Die konstitutive Aktivierung des NF-kappa-B führt unter anderem zum Überleben der Tumorzellen trotz der genetischen Aberrationen, die in normalen B-Zellen zur Apoptoseinduktion führen würden. Die oben erwähnte EBV-Infektion und die dadurch bedingte Expression des latenten Membranproteins 1 (LMP1) in den HRS-Zellen unterstützt die Daueraktivierung des NF-kappa-B, indem dieses Protein die Funktion des CD40 ausübt. Darüber hinaus werden das Überleben und die Proliferation der HRS-Zellen durch eine verstärkte Aktivierung des JAK/STAT-Signaltransduktionswegs vermittelt (Küppers 2012). Interessanterweise liegt das JAK2-Gen in der chromosomalen Region 9p24, die häufig genomische Zugewinne aufweist und üblicherweise auch die Gene für das „programmed cell death protein“ (PD1) (Küppers 2009) sowie für dessen Liganden 1 und 2 (PD-L1 and PD-L2) und die Histon-Demethylase JMJD2C (Küppers 2012; Green et al. 2010; Roemer et al. 2016) kodiert.

Klassifikation

Die WHO-Klassifikation von 2008 (Jaffe 2009; Klapper und Oschlies 2012) wurde mit geringen Revisionen in die WHO-Beschreibung der einzelnen Entitäten des Hodgkin-Lymphoms von 2016 übernommen (Swerdlow et al. 2016). Unterschieden werden:
  • Klassisches Hodgkin-Lymphom (Vorkommen >90 %):
    • Lymphozytenreicher Typ (1–2 %)
    • Noduläre Sklerose (64 %)
    • Gemischtzelliger Typ (24 %)
    • Lymphozytenarmter Typ (1 %)
  • Noduläres Lymphozyten-prädominantes Hodgkin-Lymphom (nLPHL; Vorkommen 5–8 %)
In die WHO-Klassifikation aufgenommen sind auch die Grauzonenlymphome, die den Übergang zwischen diffus-großzelligen B-Zell-Lymphomen oder primär mediastinalen B-Zell-Lymphomen und dem Hodgkin-Lymphom darstellen. Die optimale Behandlung für diese Lymphome ist noch nicht eindeutig definiert.
Das noduläre Lymphozyten-prädominante Hodgkin-Lymphom kann unterschiedliche histologische Muster zeigen (Fan et al. 2003) und wird in den Studien der GPOH seit 2009 nach eigenem Therapiekonzept behandelt. Die typischen lymphohistiozytären Zellen des nLPHL exprimieren im Gegensatz zum klassischen Hodgkin-Lymphom CD20, nicht aber CD30 (Tab. 1).
Tab. 1
Immunhistochemie des Hodgkin-Lymphoms
Bedeutung
CD30
Identifikation der HRS-Zellen (typischer Marker für das klassische HL)
CD15
Identifikation der HRS-Zellen (Typischer marker für das klassische HL)
BSAP (PAX-5)
Marker für die Identifikation von B-Zellen; Transskriptionsfaktor der in der gesamten B-Zell-Reifung exprimiert wird
CD20
B-Zell-Antigen; Identifikation eines spezifischen Immunphänotyps der HRS-Zellen (z. B. nLPHL, lymphozytenreiches HL)
Spezifikation des Immunophänotyps der Sternberg-Reed-Zellen (seltener T-Zell-Immunophänotyp der HL-Zellen; wird auf bis zu 10 % der Sternberg-Reed-Zellen gefunden)
LMP1
Latent membrane protein 1 (EBV-Antigen)
EBER in situ
Verifikation/Ausschluss einer EBV-Infektion der HRS-Zellen
CD68
Reaktive Makrophagen als sogenannte „Bystander“-Zellen (möglicherweise prognostische Bedeutung)
EBV, Epstein-Barr-Virus; HL, Hodgkin-Lymphom; HRS, Hodgkin-Sternberg-Reed; nLPHL, noduläres Lymphozyten-prädominantes Hodgkin-Lymphom

Prognose, prognostische und prädiktive Faktoren

Seit Ende der 1970er-Jahre erfolgt die Behandlung des Hodgkin-Lymphoms bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland im Rahmen von klinischen Studien. Die GPOH-HD hat eine Kombination aus dosisdichter, intensiver Chemotherapie und Bestrahlungstherapie entwickelt und über 7 Studiengenerationen von 1978–2005 immer weiter verbessert, sodass heute Heilungsraten bis zu 100 % erreicht werden können. Daher konzentrierten sich die wesentlichen Fragestellungen schon seit der zweiten Studiengeneration Anfang der 1980er-Jahre auf die Vermeidung von Spätfolgen, insbesondere der Unfruchtbarkeit bei Jungen und der Entwicklung solider Sekundärmalignome.
Bei erwachsenen Patienten mit einem Hodgkin-Lymphom zeigten ältere Studien, dass eine erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und eine erhöhte alkalische Phosphatase mit einer schlechteren Prognose verbunden sind. Auf dieser Basis entwickelte die deutsche internische Hodgkin-Gruppe einen International Prognostic Factor Score (Hasenclever und Diehl 1998). Zu diesem Score zählen: Albuminspiegel unter 4 g/dl, ein Hämoglobinwert unter 10,5 g/dl, männliches Geschlecht, Alter über 45 Jahre, Stadium IV, Leukozytose über 15 Gpt/l und Lymphozytopenie unter 0,6 Gpt/l. Patienten ohne Risikofaktoren hatten in dieser Untersuchung ein 5-Jahres-EFS (ereignisfreies Überleben) von 84 %, während für Patienten mit mehr als 5 Faktoren das 5-Jahres-EFS nur 42 % betrug. Die Studiengruppe zeigte ferner, dass Patienten mit fortgeschrittenen Stadien und einer höheren therapieassoziierten Hämatotoxizität eine bessere Prognose aufweisen als Patienten mit geringerer Hämatotoxizität. Allerding nahm die Bedeutung dieser prognostischen Faktoren mit der Intensivierung der Therapie und der damit verbundenen Verbesserung der Therapieergebnisse ab (Hasenclever 2002). Eine besonders schlechte Prognose haben Patienten mit einem Chromosomenbruchsyndrom (z. B. Ataxia teleangiectatica, Nijmegen-Breakage-Syndrom), die an einem Hodgkin-Lymphom erkranken. Bei diesen Patienten, die die Chemotherapie besonders schlecht vertragen und die auch nicht bestrahlt werden können, ist die Erkrankung in der Regel letal (Niehues et al. 2003). In kleineren Serien wurden weitere Prognosefaktoren identifiziert. So zeigten mehrere Gruppen, dass hohe IL-10-Spiegel mit einer schlechten Prognose verbunden sind. Hiermit korrelieren Befunde, die einen Einfluss von Genpolymorphismen von IL-10 und IL-6 auf die Prognose bei Patienten mit Hodkgin-Lymphom zeigen. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Hodgkin-Lymphom wurde beobachtet, dass hohe Spiegel von sCD30 und TNF-alpha mit einer schlechteren Prognose einhergehen. Auch erhöhte Spiegel von IL1-RA und IL-6 sollen mit einer ungünstigen Prognose einhergehen. Zu letzterem passt die Beobachtung, dass hohe Serumkonzentrationen des CRP, eines in der Leber gebildeten Proteins, bei Patienten mit frühen Stadien eine negative prognostische Bedeutung haben. Untersuchungen zur prognostischen Bedeutung des Mikroenvironments zeigten bei erwachsenen Hodgkin-Lymphom-Patienten, dass eine erhöhte Anzahl CD68-postiver Makrophagen im Mikroenvironment mit einem kürzeren progressionsfreien Überleben assoziiert ist (Steidl et al. 2012). In einer Kohorte von pädiatrischen Hodgkin-Lymphom-Patienten der Children’s Oncology Group konnte dieser Befund nicht bestätigt werden (Mottok et al. 2015), was eine unterschiedliche Biologie zwischen erwachsenen, kindlichen und jugendlichen Hodgkin-Lymphom-Patienten vermuten lässt.

Diagnostik

Mit der systematischen Einführung von Computertomografie (CT) und Magnetresonanztomografie (MRT) wurde die Diagnostik deutlich verbessert. Als wesentlicher Fortschritt in den Hodgkin-Studien konnte mithilfe dieser Untersuchungstechniken auf die bis Anfang der 1990er-Jahre noch übliche Milzentfernung verzichtet werden. Hierdurch ließ sich die Gefährdung der Patienten durch eine foudroyant verlaufende Pneumokokkeninfektion vermeiden. Mit der seit 2002 schrittweise begonnenen Einführung der FDG-PET (Fluorodesoxy-Glucose-Positronenemissionstomografie) kann heute auf invasive diagnostische Methoden wie Laparotomie, Splenektomie und Knochenmarkbiopsie zum Staging praktisch vollständig verzichtet werden.

Histologische Sicherung

Für die Behandlungsindikation ist die histologische Sicherung eines Hodgkin-Lymphoms zwingend erforderlich. Hierzu wird eine Lymphknotenbiopsie durchgeführt. Da die Anzahl der Tumorzellen im Gewebe oft <10 % beträgt, sind Stanzbiopsien mit einer erhöhten Irrtumswahrscheinlichkeit verbunden und daher nicht empfohlen. Feinnadelbiopsien zählen ausdrücklich nicht zum Standardvorgehen, da zytologisches Material hier nicht für eine Diagnosesicherung ausreicht. Die Lymphknotenarchitektur eines möglichst komplett entnommenen Lymphknotens ist von enormer Wichtigkeit für die pathologische Diagnosestellung. Die referenzhistologische Beurteilung ist zur Diagnosesicherung erforderlich. Bei etwa 1 % bestätigt die Referenzbeurteilung nicht die Diagnose einer malignen Erkrankung, wesentlich größere Unterschiede finden sich in der Abgrenzung zwischen dem klassischen Hodgkin-Lymphom und dem nLPHL.

Anamnese und klinische Untersuchung

Die Erhebung der Krankengeschichte und die körperliche Untersuchung dienen der Erfassung von B-Symptomen, paraneoplastischen Phänomenen und vorangehender Behandlungen sowie der Dokumentation der klinisch befallenen Lymphknotenschwellungen einschließlich Leber- und Milzvergrößerung. Insbesondere ist auch auf Dyspnoe und obere Einflussstauung als Hinweis auf einen sehr großen Mediastinaltumor zu achten.

Laboranalysen

Zu den Standarduntersuchungen gehört ein Blutbild mit Differenzialblutbild. Die Bestimmung der BSG ist außerordentlich wichtig als Risikofaktor zur Therapiestratifikation, die Analyse von TSH, fT4 und Kreatinin werden als Ausgangsbefund vor notwendigen Kontrastmitteluntersuchungen benötigt. Vor Beginn der Chemotherapie werden zusätzlich ALAT (GPT), ASAT (GOT), GGT, Bilirubin im Serum bestimmt. Bei Patienten mit großen Tumormassen werden als Indikatoren für ein mögliches Tumorlysesyndrom Kalzium, Phosphat und Harnsäure gemessen. Die Laktatdehydrogenase und die alkalische Phosphatase gelten als unspezifische Tumormarker.

Funktionelle Untersuchungen

Vor Beginn der Behandlung mit Doxorubicin werden wegen der potenziell kardiotoxischen Wirkung ein EKG und eine Echokardiografie erhoben. Die Echokardiografie wird vor jedem Doxorubicin-haltigen Chemotherapiezyklus wiederholt.

Staginguntersuchungen zur Bestimmung der Tumorausdehnung

Ein initiales Röntgenbild des Thorax kann rasch zu einer Einschätzung des Ausmaßes einer mediastinalen Raumforderung führen. Der heutige Standard zum Ganzkörperstaging ist die FDG-PET/CT oder FDG-PET/MRT (Abb. 1). Zur Reduktion der Strahlenbelastung wird das CT als Niedrigdosis-CT durchgeführt. Essenziell ist die Applikation von intravenösem Kontrastmittel, um eine Abgrenzung der Lymphknoten gegen die Umgebung zu ermöglichen. Die Lunge muss im CT in Endinspiration aufgenommen werden, um einen Lungenbefall diagnostizieren zu können. Der Ultraschall von Leber und Milz ist ebenfalls essenziell, da Infiltrationen dieser Organe im Ultraschall häufig besser zu erkennen sind als im CT oder MRT (Munker et al. 1995). Eine Knochenszintigrafie ist notwendig, wenn in der FDG-PET Infiltrationen im Knochen detektiert und gleichzeitig im CT keine Osteolysen gefunden werden. Sie sollte ebenfalls erfolgen, wenn initial ein PET-MRT durchgeführt wurde, der Verdacht auf Skelettbefall besteht, aber kein CT vorliegt. In diesen Fällen dient die Knochenszintigrafie zur Differenzierung zwischen Knochen- und Knochenmarkinfiltration. Nur bei einer Knochen-, nicht aber bei einer Knochenmarkinfiltration besteht ggf. eine Indikation zur lokalen Radiotherapie (= „involved field/site radiotherapy“). Die HNO-ärztliche Untersuchung des Rachens dient zur Beurteilung einer möglichen (eher seltenen) Infiltration des Waldeyer-Rachenrings. Auf die früher übliche Knochenmarkpunktion kann bei Durchführung einer FDG-PET verzichtet werden. Purz et al. (2011) konnten zeigen, dass der histologische Nachweis eines Hodgkin-Lymphoms im Knochenmark mittels Knochenmarkbiopsie selten ist (ca. 1 % der Fälle), während in allen histologisch positiven Fällen auch eine multifokale Knochen-/Knochenmarkinfiltration mittels FDG-PET gesehen wird.

Restaginguntersuchung zur Bestimmung des Therapieansprechens

Zur Beurteilung des Therapieansprechens ist heute eine Restaginguntersuchung nach 2 Therapieelementen und am Ende der kompletten Chemotherapie üblich. Zur Beurteilung des frühen Ansprechens wird im Restaging erneut ein PET-CT bzw. PET-MRT durchgeführt. In der aktuellen EuroNet-PHL-C2-Studie wird bei Patienten, die in der frühen Ansprechensbeurteilung („early response assessment“, ERA) noch PET-positiv sind, am Ende der zugeteilten Chemotherapie erneut ein PET-CT bzw. PET-MRT durchgeführt („late response assessment“, LRA), da davon die endgültige Stratifizierung zur Radiotherapie abhängt.

Charakteristika der Erkrankung und Krankheitsverlauf

Das klassische Hodgkin-Lymphom fällt typischerweise durch eine schmerzlose, derbe Schwellung der zervikalen Lymphknoten auf (80 % der Fälle). Die Anamnese ist im Vergleich zu Non-Hodgkin-Lymphomen eher lang. Bei einigen Patienten bestehen die Lymphknotenveränderungen schon seit Monaten mit geringer Wachstumsprogredienz. Bei ca. 60–70 % der Patienten kommt eine mediastinale Beteiligung vor. Patienten mit einer großen mediastinalen Tumormasse (Bulk) und Kompression der Trachea bzw. der Gefäße fallen durch inspiratorischen Stridor, Belastungs- oder in schweren Fällen Ruhedyspnoe sowie obere Einflussstauung auf. Bei diesen Patienten besteht die Notwendigkeit, eine therapeutische Vorphase mit Prednison vor Entnahme einer Biopsie durchzuführen. Bei ca. 1–3 % der Patienten finden sich Knochenmark-, Knochen- und/oder Leberinfiltration. Im Gegensatz zum klassischen Hodgkin-Lymphom kommt das nLPHL eher bei älteren männlichen Patienten (hier Jugendlichen und jungen Erwachsenen), überwiegend in lokalisierten Stadien (ca. 80 %) und nur in Ausnahmefällen mit mediastinaler Beteiligung vor (Nogova et al. 2008). B-Symptome finden sich bei 20–30 % der klassischen Hodgkin-Lymphom-Patienten. Sie zählen auch zu den Risikofaktoren für ein erhöhtes Rückfallrisiko. B-Symptome sind:
  • Unerklärter Gewichtsverlust von über 10 % des Körpergewichts innerhalb von 6 Monaten
  • Unerklärtes kontinuierliches oder rekurrierendes Fieber >38,5 °C
  • Rekurrierender Nachtschweiß
Eine Anämie, Leukozytose mit Lymphopenie sowie erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) werden bei fortgeschrittenen Stadien gefunden und können prognostische Bedeutung besitzen.

Therapiestrategie

Die Stadieneinteilung erfolgt nach der modifizierten Ann-Arbor-/Cotswold-Klassifikation (Tab. 2). Die Zuordnung zu den Therapiegruppen bzw. Therapieleveln 1–3 für frühe, intermediäre und fortgeschrittene Stadien ergibt sich zusammen mit den Risikofaktoren durch
  • B-Symptomatik,
  • E-Läsionen (= Befall per continuitatem von z. B. Lunge, Pleura und Perikard),
  • „bulky disease“ (≥200 ml zusammenhängendes Tumorvolumen) und
  • erhöhte BSG (≥30 mm in der ersten Stunde).
Tab. 2
Stadieneinteilung nach Ann Arbor in der Modifikation nach Cotswold (Lister et al. 1989)
Stadium
Definition
I
Eine Lymphknotenregion betroffen
II
Mehrere Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells betroffen
III
Mehrere Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells betroffen
IV
Disseminierter Organbefall (Lunge, Leber, Knochen, sehr selten Nieren und ZNS)
Extranodaler Befall, sog. E-Befall
Per-continuitatem-Befall von einem befallenen Lymphknoten ausgehend in die Pleura, das Perikard, den Knochen, die Lungen oder andere Organe
Im Vergleich mit der Einteilung von erwachsenen Hodgkin-Lymphom-Patienten entsprechend den Kriterien der German Hodgkin Study Group (GHSG) wird aktuell in der EuroNet-PHL-C2-Studie bei den Kindern und Jugendlichen eine ähnliche Risikostratifizierung durchgeführt. In den vorangehenden Studiengenerationen wurden wesentlich mehr junge Patienten in den Therapiegruppen für frühe und mittlere Stadien behandelt. Während sich in der EuroNet-PHL-C1-Studie die Patienten auf die Therapiegruppen für frühe, mittlere und fortgeschrittene Stadien im Verhältnis von ca. 40:25:35 verteilten, beträgt die Verteilung in der aktuellen Studie ca. 20:35:45, ähnlich wie bei den über 18-jährigen Hodgkin-Lymphom-Patienten. Dieser Unterschied beruht unter anderem darauf, dass in der früheren Therapiegruppe 1 weitere Risikofaktoren berücksichtigt werden (BSG-Erhöhung und Bulk), was eine Höherstufung in die Therapiegruppe 2 bedingt.
Die frühe Ansprechensbeurteilung (ERA) ist in den EuroNet-PHL-Studien ein wesentlicher Stratifizierungspunkt geworden, der zur Therapiereduktion seitens der Radiotherapieexposition bei fast der Hälfte der Patienten geführt hat (Landman-Parker et al. 2016). Das heißt, dass bei Patienten, die nach 2 initialen Chemotherapiezyklen komplett PET-negativ geworden waren, auf eine Radiotherapie verzichtet werden konnte, ohne dass die 5-Jahres-Therapieergebnisse schlechter geworden sind.

Chirurgie

Die Chirurgie hat bei der Behandlung des Hodgkin-Lymphoms keine maßgebliche Bedeutung. Zur Diagnosesicherung wird initial die Biopsie/Resektion eines Lymphknotens durchgefürt (s. auch Abschn. 5.1). Die chirurgische Resektion/Biopsiegewinnung wird der Stanzbiopsie vorgezogen, da die pathologische Diagnose und vor allem auch die Referenzbeurteilung aus dem intakten Lymphknotengewebe besser gelingt. Allerdings können Stanzbiopsien (interventionell radiologisch gesteuert) in Fällen von mediastinalen Tumormanifestationen von Vorteil sein, wenn dadurch ein Eingriff in Narkose vermieden werden kann. Eine Intubationsnarkose ist bei Mediastinalsyndrom unbedingt zu vermeiden.

Strahlentherapie und Strahlenchemotherapie

Die kombinierte Radiochemotherapie war seit Beginn der DAL/GPOH-HD-Studiengenerationen die Standardbehandlung. Alle Patienten bekommen 2 Induktionstherapiezyklen, dann je nach Risikostratifikation (Therapiegruppe, Ausbreitungsstadium) 2 oder 4 Zyklen Konsolidierungschemotherapie. Nachfolgend bekamen alle Patienten eine konsolidierende Radiotherapie der initial befallen Lymphknoten- und extranodalen Regionen, die sog. Involved-Field-Radiotherapie (IFRT). Diese wurde in jeder Studiengeneration von DAL-HD-78 beginnend bis zur GPOH-HD-2002-Studie schrittweise einer Reduktion unterzogen. Das heißt, die Standarddosis (von 35 über 30, 25 zu 20 Gy) und die Feldausdehnung (von „extended“ zu „involved“ zu „modified involved field“) wurden reduziert, um Spätfolgen durch die Strahlentherapie bei den jungen heranwachsenden Patienten mit hervorragender Überlebensprognose zu vermeiden (Mauz-Körholz et al. 2015a). Erstmals wurde in der EuroNet-PHL-C1-Studie bei all den Patienten auf Radiotherapie komplett verzichtet, bei denen ein adäquates frühes Ansprechen nach 2 OEPA-Zyklen zu verzeichnen war, das heißt bei denen das PET als negativ evaluiert wurde (Landman-Parker et al. 2016). In der aktuellen Studie EuroNet-PHL-C2 werden die intermediären und fortgeschrittenen Stadien einerseits zwischen 2 Konsolidierungschemotherapien randomisiert (Standard: COPDAC-28; intensiviert: DECOPDAC-21; s. auch Abschn. 10 und 15), andererseits werden die Patienten weiterhin mittels frühem Ansprechen im PET hinsichtlich Radiotherapiekonsolidierung oder Verzicht auf Radiotherapie stratifiziert. Die Patienten im Standardarm werden weiterhin mittels IFRT konsolidiert, die Patienten im intensivierten Arm erhalten die sog. Involved-Site-Radiotherapie (ISRT) – nur noch PET-positive Regionen nach Ende der Chemotherapie werden bestrahlt – oder können ganz auf Radiotherapie verzichten, wenn das LRA-PET komplett negativ geworden ist.

Systemische Therapie

Nach der EuroNet-PHL-Strategie, die auf der Erfahrung der DAL/GPOH-HD-Studiengenerationen basiert, erhalten aktuell alle Patienten, unabhängig von ihrer Stratifizierung in die Therapiegruppen (bzw. Therapielevel oder Risikogruppen), 2 intensive Induktionszyklen OEPA-Chemotherapie. Im Unterschied zum Beispiel zum ABVD-Schema handelt es sich hier um eine sehr dosisdichte, hocheffektive Chemotherapie, bei der es, ähnlich wie beim BEACOPP-Schema, fast regelhaft zu profunder Hämatotoxizität kommt. Allerdings ist die Rate an schweren Infektionen oder gar therapiebedingten Todesfällen sehr gering.
Das ähnlich effektive OPPA-Schema wurde verlassen, um das gonadotoxische Procarbazin aus der Therapiestrategie zu eliminieren (Mauz-Körholz et al. 2010). Die Konsolidierungstherapie bei den intermediären und fortgeschrittenen Patienten wurde in den ersten 6 DAL/GPOH-HD-Studiengenerationen mit dem ebenfalls sehr effektiven COPP-Schema weitergeführt. Ab der GPOH-HD-2002-Studie wurde für Jungen das COPDAC-Schema eingeführt, die somit zum ersten Mal eine komplett Procarbazin-freie Therapie erhielten, um somit möglichst fertilitätserhaltend behandelt werden zu können. Es zeigte sich dass das OEPA-COPDAC-Schema dem OPPA-COPP-Schema nicht unterlegen war (Mauz-Körholz et al. 2010).
Während in der GOH-HD-2002-Studie eine geschlechtsabhängige Stratifizierung der Chemotherapie erfolgte, wurde in der EuroNet-PHL-C1-Studie die Konsolidierung COPP versus COPDAC bei allen Patienten in intermediären und fortgeschrittenen Stadien randomisiert geprüft. Wie zu erwarten, war die Therapieeffektivität nicht unterschiedlich und die Fertilitätssurrogatmarker blieben bei den männlichen Studienteilnehmern im COPDAC-Arm im akzeptablen Bereich, während sie in den COPP-behandelten Patienten deutlich erhöht waren. Die Randomisierung wurde daraufhin in der EuroNet-PHL-C1-Studie gestoppt und fortan COPDAC als Standardkonsolidierungsarm betrachtet (Landman-Parker et al. 2016). In der aktuellen EuroNet-PHL-C2-Studie wird die Konsolidierung COPDAC-28 gegen die intensivierte Konsolidierung DECOPDAC-21 randomisiert geprüft. DECOPDAC-21 ist die um Doxorubicin (D) und Etoposid (E) erweiterte und zeitlich intensivierte Form von COPDAC-28, daDECOPDAC-21 in nur 21 Tagen verabreicht und wiederholt wird im Gegensatz zu COPDAC-28, das ein 28-Tage-Zyklus ist (s. auch Abschn. „Literatur“). Damit soll der in der Studie konziperte hohe Verzicht auf Radiotherapie bei geschätzt 80 % aller Patienten ggf. kompensiert werden.

Wahl der Therapie

Behandlung des klassischen Hodgkin-Lymphoms

Grundsätzlich sollten möglichst alle Kinder und Jugendlichen mit einem Hodgkin-Lymphom im Rahmen klinischer Studien behandelt werden, da diese den aktuellen Stand der Wissenschaft repräsentieren (Mauz-Körholz et al. 2015a, 2018a). Die Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom werden derzeit in die EuroNet-PHL-C2-Studie eingeschlossen. Ziel der Studie ist es, die Bestrahlungsindikation ohne Beeinträchtigung der Heilungsraten weiter zu verringern (clinicaltrials.gov 2016). Das Standardtherapieregime im European Network of Pediatric Hodgkin Lymphoma (EuroNet-PHL), einem Konsortium, das in 2005 federführend von der GPOH-HD zusammen mit weiteren 19 europäischen und internationalen Studiengruppen gegründet worden ist, ist aktuell das Schema Vincristin, Etoposid und Prednison sowie das Schema Doxorubicin-Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison und Dacarbazin (OEPA-COPDAC). Involved-Field-Radiotherapie wird in Abhängigkeit vom frühen Ansprechen (im FDG-PET) nach den ersten 2 Zyklen Chemotherapie verabreicht (Mauz-Körholz et al. 2010). Dieses Therapieprinzip wurde in der EuroNet-PHL-C1-Studie, der ersten gemeinsamen Studie des EuroNet-PHL-Konsortiums, geprüft (clinicaltrials.gov 2007).

Behandlung des nodulären Lymphozyten-prädominanten Hodgkin-Lymphoms (nLPHL)

Bis 2009 wurde in Europa das nLPHL nach den gleichen Therapiekonzepten behandelt wie das klassische Hodgkin-Lymphom. Eine retrospektive Zusammenstellung der nLPHL-Patienten mit niedrigen Stadien zeigte, dass 70 % der Patienten mit niedrigem Stadium und kompletter Resektion kein Rezidiv erleiden (Pellegrino et al. 2003; Mauz-Körholz et al. 2007), während praktisch alle Patienten mit inkompletter Resektion mit dieser Strategie rezidivierten. In einer unkontrollierten Analyse wurden 45 Patienten entsprechend einer länderspezifischen Therapieempfehlung mit der niedrig dosierten Chemotherapiekombination aus Cyclophosphamid, Vinblastin und Prednison (CVP) behandelt; nach 40 Monaten lag das EFS bei 75 % – allerdings ist auch bei dieser Studie ein Selektionsbias nicht auszuschließen (Shankar et al. 2012). Die GPOH-HD-Gruppe empfiehlt daher für Patienten mit nLPHL und Stadium IA mit kompletter Resektion eine Watch-and-Wait-Strategie, für Patienten mit Stadium IA und inkompletter Resektion oder Patienten mit Stadium IIA 3 Zyklen CVP (Mauz-Körholz et al. 2015b). Auf den Einsatz einer spezifischen Therapie mit dem zytotoxischen CD20-Antikörper Rituximab wurde bei Kindern und Jugendlichen mit nLPHL wegen der mit Rituximab verbundenen, zum Teil gravierenden Nebenwirkungen verzichtet. Allerdings wird beim Rezidiv empfohlen, diese Substanz als Therapieverstärkung hinzuzunehmen (Mauz-Körholz et al. 2015b), die Monotherapie mit Rituximab alleine hatte in Erwachsenenstudien keine anhaltende Effektivität gezeigt (Advani et al. 2014). Die wenigen Patienten (ca. 3–4 pro Jahr in Deutschland) mit einem Stadium >IIA werden nach den Strategien für Patienten mit einem klassischen Hodgkin-Lymphom behandelt.

Salvagetherapie

Die Prognose des Hodgkin-Lymphoms im Kindes- und Jugendalter ist generell sehr gut, das EFS nach 5 Jahren erreicht bis >95 %, und die Gesamtüberlebensraten liegen bei nahezu 100 %. Die Erstlinienbehandlung wird risikobasiert, responseadaptiert gestaltet, um Spätfolgen möglichst zu vermeiden, jedoch ohne die hohen Heilungsraten einzubüßen. Bei diesem Vorgehen wird in Kauf genommen, dass etwa ein kleiner Anteil der Patienten eine höhere Rezidivwahrscheinlichkeit hat; diese können jedoch mit Rezidivtherapien erneut in Remission gebracht werden und langfristig geheilt bleiben (Mauz-Körholz et al. 2015a).
In Abhängigkeit von der Erstlinienbehandlung liegt gegenwärtig die Häufigkeit für Rückfälle oder mangelndes Therapieansprechen (refraktäre Erkrankungen) zwischen 10–15 %. Das Gesamtüberleben liegt weiterhin bei 95 % oder fast 100 %, da späte Rückfälle von Patienten mit ehemals frühem Stadium, sog. Rezidive mit niedrigem Risiko, eine weiterhin günstige Prognose mit einem krankheitsfreiem Überleben („disease-free survival“, DFS) von ungefähr 90 % aufweisen. Dagegen haben Patienten mit Hochrisikorezidiv, das heißt mit frühem Rückfall oder mit primär progressiver Erkrankung, eine deutlich schlechtere Prognose mit nur ca. 50 % DFS (Schellong et al. 2005). Daher bleibt die Rezidivbehandlung eine große klinische Herausforderung, besonders bei Patienten mit refraktärer Erkrankung.
Bei den Erwachsenen mit Erstrezidiv eines Hodgkin-Lymphoms ist die Hochdosischemotherapie mit nachfolgender autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (AHSCT) die Standardbehandlung (Schmitz et al. 2002; Sureda et al. 2012). In den pädiatrischen Studiengruppen wurden Patienten mit Niedrigrisikorezidiv auch mit Standardchemotherapie und Bestrahlung ohne AHSCT geheilt (Metzger et al. 2010; Schellong et al. 2005). Jedoch wurde auch bei pädiatrischen Patienten mit frühem Rezidiv oder primärem Progress der Erkrankung die AHSCT der Standardchemotherapie vorgezogen, wodurch eine zweite Remission besser erreicht werden konnte (Lieskovsky et al. 2004; Gorde-Grosjean et al. 2012).
Der wichtigste prognostische Faktor vor einer autologen Stammzelltransplantation (SCT) ist das Ansprechen auf die Salvage-Chemotherapie. Therapierefraktäre Patienten haben ein deutlich schlechteres EFS nach SCT als Patienten mit einer therapiesensitiven Erkrankung. Ein wichtiger Indikator scheint das FDG-PET vor SCT zu sein. Devillier et al. (2012) fanden bei 111 konsekutiven Patienten ein 5-Jahres-rezidivfreies Überleben von 79 % bei den Patienten, die vor SCT PET-negativ waren, und 23 % bei den PET-positiven Patienten. Das Gesamtüberleben betrug 90 % bzw. 55 %. In der Gruppe der Patienten mit einem positiven PET vor SCT konnte die Prognose durch eine Tandemtransplantation verbessert werden.
Erst seit wenigen Jahren werden auch für Kinder und Jugendliche mit einem Hodgkin-Lymphom-Rezidiv risikostratifizierte, responsebasierte Algorithmen favorisiert. Diese basieren auf kleineren publizierten Studien, die Chemotherapie mit und ohne AHSCT angewandt haben (Harker-Murray et al. 2014; Satwani et al. 2015). Bei der Rezidivbehandlung mittels allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation fanden Peggs et al. (2005) Evidenz für einen Graft-versus-Lymphoma-Effekt. Als nachfolgende Immuntherapie können Donorlymphozyteninfusionen angewandt werden, insbesondere bei den stark vorbehandelten Patienten (Peggs et al. 2011).

Maßnahmen zur Therapiekontrolle

Die Maßnahmen zur Therapiekontrolle wurden bereits in Abschn. 5.6 „Restaging“, Abschn. 7 „Therapiestrategie“, Abschn. 9 „Strahlentherapie“ und Abschn. 10 „Systemische Therapie“ ausführlich behandelt. Da die Rezidivhäufigkeit beim Hodgkin-Lymphom im ersten Jahr nach Therapie am höchsten ist, wird empfohlen, die Nachsorge mittels Schnittbildgebung (kein PET-CT/PET-MRT routinemäßig!) in etwa 3-monatigen Intervallen durchzuführen, bei Rezidivverdacht auch zusätzlich. Die klinische Kontrolle sollte engmaschiger erfolgen. Des Weiteren werden Schilddrüsenuntersuchungen mindestens einmal pro Jahr, kardiologische und pulmologische Untersuchungen mindestens 2-jährlich und Fertilitätsuntersuchungen bei postpubertären Patienten spätestens 2 Jahre nach Therapieende empfohlen.

Aktuelle Entwicklungen

Um bei jungen Patienten mit Hodgkin-Lymphom Spätfolgen der Therapie zu minimieren und gleichzeitig die hohen Heilungsraten erhalten zu können, müssen neue Therapieansätze entwickelt werden (Mauz-Körholz et al. 2018a). Der Einsatz von neuen Medikamenten, die in der Rezidivtherapie schon erfolgreich getestet wurden, in der Standarderstlinienbehandlung vermag zukünftig die Heilungsraten ohne Erhöhung der Therapietoxizität zu konsolidieren. Mit der Anwendung von neuartigen Krebsimmuntherapien, wie den Antikörper-Drug-Konjugaten oder Immuncheckpoint-Inhibitoren, haben sich neue Therapiemöglichkeiten eröffnet, die mit weniger Toxizität und trotzdem hoher Effektivität möglicherweise schon bald in der Erstlinienbehandlung eingesetzt werden können.
Brentuximab, ein CD30-Antiköper, an den das Spindelgift Monomethylauristatin E gekoppelt ist, wurde bei Patienten mit multiplen Rezidiven oder refraktärer Erkrankung eingesetzt. Younes et al. (2010) fanden in dieser Patientengruppe eine objektive Ansprechrate von 86 %. Die Nebenwirkungen waren Neutropenie, Neuropathie, Fieber, Diarrhoe und Fatiguesyndrom. Diese beachtlichen Ansprechraten haben zu einer raschen Zulassung des Medikaments für erwachsene Hodgkin-Lymphom-Patienten geführt. Eine kürzlich geschlossene Studie hat die Wirksamkeit auch in der Erstbehandlung bei erwachsenen Hodgkin- Lymphom-Patienten untersucht. Bei Kindern und Jugendlichen wurde eine Phase-I/II-Studie in der Rezidivsituation durchgeführt, die ebenfalls abgeschlossen ist (Locatelli et al. 2018). Die kombinierte Gabe von Brentuximab und Bendamustin vor Hochdosistherapie bei rezidivierten Patienten zeigte sensationelle Ansprechensraten und auch anhaltende Remissionen (LaCasce et al. 2018).
Die Blockade des „programmed death protein (PD-1) pathway“ ist eine aktuell sehr vielversprechende Antitumorimmuntherapie beim Hodgkin-Lymphom. HRS-Zellen sind umgeben von einem Immunzellinfiltrat, das scheinbar ineffektiv gegen die Lymphomzellen wirkt. Eine erhöhte PD-1-Expression auf T-Lymphozyten und eine sehr hohe Expression des PD-1-Liganden (PD-L1) auf den HRS-Zellen erlaubt einen sog. Escape der HRS-Zellen aus der T-Zell-vermittelten Tumorabwehr. Wird durch PD-1-Antikörpergabe die Interaktion des PD-L1 mit PD-1 blockiert, kann die T-Zell-Aktivierung und eine inflammatorische Reaktion des umgebenden Gewebes wiederhergestellt werden (Pardoll 2012). Nivolumab, ein PD-1-Inhibitor, weist eine hohe objektive Ansprechrate von 87 % bei stark vorbehandelten, refraktären Hodgkin-Lymphom-Patienten auf (Ansell et al. 2015). Pembrolizumab, ein anderer PD-1-Inhibitor, wies eine Ansprechrate von 65 % bei einer ähnlichen Kohorte von erwachsenen Hodgkin-Lymphom-Patienten auf (Armand et al. 2016). Aktuell läuft eine globale Studie bei erstem Rezidiv eines Hodgkin-Lymphoms bei Kindern und Jugendlichen, in der Brentuximab und Nivolumab zur Behandlung eingesetzt werden (NCT02927769).
Weitere potenziell wirksame Medikamente, die derzeit in Phase-I/II-Studien bei erwachsenen Hodgkin-Lymphom-Patienten untersucht werden, sind Histon-Deacetylase-Inhibitoren (z. B. Panobinostat), Proteasom-Inhibitoren (z. B. Bortezomib) und mTOR-Inhibitoren (Mauz-Körholz et al. 2018a) sowie Ansätze mit zelltherapeutischen Medikamenten (Metzger und Mauz-Körholz 2019). Der Einsatz neuer Substanzen und von Immuncheckpoint-Inhibitoren wird in Zukunft neue therapeutische Optionen ermöglichen, insbesondere für Patienten mit einem Rückfall, und vielleicht auch zur Reduktion der therapiebedingten Nebenwirkungen in der Erstbehandlung führen. Diesbezüglich steht eine globale Phase-II-Studie kurz vor der Eröffnung (KEYNOTE-667), in der junge Patienten mit neu diagnostiziertem Hodgkin-Lymphom (sehr niedrige und sehr fortgeschrittene Stadien), die nach den Induktionszyklen noch PET-positiv sind („slow early responder“, SER), in der Konsolidierung zusätzlich mit Pembrolizumab behandelt werden, um so ggf. am Ende der Chemotherapie die Radiotherapie vermeiden zu können (Mauz-Körholz et al. 2018b).

Therapieschemata

OEPA-Zyklus

Chemotherapie
Zyklustag
 
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Prednison/Prednisolon
60 mg/m2/Tag p.o. in 3 Dosen
Tag 1–15
Vincristin
1,5 mg/m2 i.v. (Maximaldosis 2 mg)
Tag 1 + 8 + 15
      
      
Doxorubicin
40 mg/m2 als 1- bis 6-h-Infusion
Tag 1 + 15
             
Etoposid/Etopophos
125 mg/m2 Etoposid (NB: 142 mg Etoposidphosphat entspricht 125 mg Etoposid); 2-h-Infusion
Tag 1–5
          

COPDAC-Zyklus

Chemotherapie
Zyklustag
 
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Prednison/Prednisolon
40 mg/m2/Tag p.o. in 3 Dosen (Maximaldosis 80 mg/Tag)
Tag 1–15
Dacarbazin
250 mg/m2 als 15- bis 30-min-Infusion
Tag 1–3
            
Vincristin
1,5 mg/m2 i.v. (Maximaldosis 2 mg)
Tag 1 + 8
      
       
Cyclophosphamid
500 mg/m2, als 60-min-Infusion
Tag 1 + 8
optionale intravenöse Hydrierung mit Glukose/Kochsalz-Lösung (3 l/m2 über 24 h)
      
       
Literatur
Advani RH, Horning SJ, Hoppe RT et al (2014) Mature results of a phase II study of rituximab therapy for nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 32:912–918PubMedCrossRef
Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, Hawani A, Scott EC, Gutierrez M, Schuster SJ, Millenson MM, Cattry D, Freeman GJ, Rodig SJ, Chapuy B, Ligon AH, Zhu K, Grosso JF, Kim SY, Timmerman JM, Shipp MA (2015) PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 372:311–319PubMedCrossRef
Armand P, Shipp MA, Ribrag V, Michot JM, Zinzani PL, Kuruvilla J, Snyder ES, Ricart AD, Balakumaran A, Rose S, Moskowitz CH (2016) Programmed death-1 blockade with pembrolizumab in patients with classical Hodgkin lymphoma after brentuximab vedotin failure. J Clin Oncol 34:3733–3739PubMedPubMedCentralCrossRef
Caporaso NE, Goldin LR, Anderson WF, Landgren O (2009) Current insight on trends, causes, and mechanisms of Hodgkin’s lymphoma. Cancer J 15:117–123PubMedCrossRef
Carbone A, Gloghini A, Caruso A, De Paoli P, Dolcetti R (2017) The impact of EBV and HIV infection on the microenvironmental niche underlying Hodgkin lymphoma pathogenesis. Int J Cancer 140:1233–1245PubMedCrossRef
clinicaltrials.gov (2007) Combination chemotherapy in treating young patients with Hodgkin’s lymphoma. https://​clinicaltrials.​gov/​ct2/​show/​NCT00433459. Zugegriffen am 15.03.2019
clinicaltrials.gov (2016) Second international inter-group study for classical Hodgkin lymphoma in children and adolescents. https://​clinicaltrials.​gov/​ct2/​show/​NCT02684708. Zugegriffen am 15.03.2019
Devillier R, Coso D, Castagna L, Brenot Rossi I, Anastasia A, Chiti A, Ivanov V, Schiano JM, Santoro A, Chabannon C, Balzarotti M, Blaise D, Bouabdallah R (2012) Positron emission tomography response at the time of autologous stem cell transplantation predicts outcome of patients with relapsed and/or refractory Hodgkin’s lymphoma responding to prior salvage therapy. Haematologica 97:1073–1079PubMedPubMedCentralCrossRef
Dinand V, Dawar R, Arya LS, Unni R, Mohanty B, Singh R (2007) Hodgkin’s lymphoma in Indian children: prevalence and significance of Epstein-Barr virus detection in Hodgkin’s and Reed-Sternberg cells. Eur J Cancer 43(1):161–168PubMedCrossRef
Fan Z, Natkunam Y, Bair E, Tibshirani R, Warnke RA (2003) Characterization of variant patterns of nodular lymphocyte predominant Hodgkin Lymphoma with immunohistologic and clinical correlation. Am J Surg Pathol 27:1346–1356PubMedCrossRef
Gorde-Grosjean S, Oberlin O, Leblanc T, Pacquement H, Donadieu J, Lambilliotte A, Schell M, Dommange F, Munzer M, Paillard C, Schmitt C, Lutz P, Edan C, Ansoborlo S, Stephan JL, Michel G, Thomas C, Perel Y, Robert A, Landman-Parker J (2012) Outcome of children and adolescents with recurrent/refractory classical Hodgkin lymphoma, a study from the Societe Francaise de Lutte contre le Cancer des Enfants et des Adolescents (SFCE). Br J Haematol 158:649–656PubMedCrossRefPubMedCentral
Green MR, Monti S, Rodig SJ, Juszczynski P, Currie T, O’Donell E, Chapuy B, Takeyama K, Neuberg D, Golub TR, Kutok JL, Shipp MA (2010) Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood 116:3268–3277PubMedPubMedCentralCrossRef
Harker-Murray PD, Drachtman RA, Hodgson DC, Chauvenet AR, Kelly KM, Cole PD (2014) Stratification of treatment intensity in relapsed pediatric Hodgkin lymphoma. Pediatr Blood Cancer 61:579–586PubMedCrossRef
Hasenclever D (2002) The disappearance of prognostic factors in Hodgkin’s disease. Ann Oncol 13(Suppl 1):75–78PubMedCrossRef
Hasenclever D, Diehl V (1998) A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease. International prognostic factors project on advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med 339:1506–1514PubMedCrossRefPubMedCentral
Hjalgrim H, Askling J, Sorensen P, Madsen M, Rosdahl N, Storm HH, Hamilton-Dutoit S, Eriksen LS, Frisch M, Ekbom A, Melbye M (2000) Risk of Hodgkin’s disease and other cancers after infectious mononucleosis. J Natl Cancer Inst 92(18):1522–1528PubMedCrossRefPubMedCentral
Jaffe ES (2009) The 2008 WHO classification of lymphomas: implications for clinical practice and translational research. ASH Educ Book 2009:523–531
Kaatsch P, Grabow D, Spix C (2018) German childhood cancer registry – annual report 2017 (1980–2016). Institute of Medical Biostatistics, Epidemiology and Informatics (IMBEI) at the University Medical Center of the Johannes Gutenberg University, Mainz
Klapper W, Oschlies I (2012) Specifics of histopathological and genetical diagnosis and classification of lymphomas in children and adolescents. Klin Padiatr 224:183–190PubMedCrossRef
Küppers R (2009) Molecular biology of Hodgkin lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009:491–496CrossRef
Küppers R (2012) New insights in the biology of Hodgkin lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012:328–334PubMedCrossRef
LaCasce AS, Bociek RG, Sawas A, Caimi P, Agura E, Matous J, Ansell SM, Crosswell HE, Islas-Ohlmayer M, Behler C, Cheung E, Forero-Torres A, Vose J, O’Connor OA, Josephson N, Wang Y, Advani R (2018) Brentuximab vedotin plus bendamustine: a highly active first salvage regimen for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood 132:40–48PubMedPubMedCentralCrossRef
Landman-Parker J, Wallace H, Hasenclever D, Balwierz W, Karlen J, Fossa A, Fernandez-Teijeiro Alvarez A, Cepelova M, Dieckmann K, Leblanc T, Daw S, Beishuizen A, Kluge R, Körholz D, Mauz-Körholz C on behalf of the EuroNet-PHL Group (2016) First international intergroup study for classical Hodgkin lymphoma in children and adolescents: EuroNet-PHL-C1. Report of the last interim analysis. Haematologica 101(s5):35
Lieskovsky YE, Donaldson SS, Torres MA, Wong RM, Amylon RD, Link MP, Agarwal R (2004) High-dose therapy and autologous hematopoietic stem-cell transplantation for recurrent or refractory pediatric Hodgkin’s disease: results and prognostic indices. J Clin Oncol 22:4532–4540PubMedCrossRef
Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, Glatstein E, Canellos GP, Young RC, Rosenberg SA, Coltman CA, Tubiana M (1989) Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin’s disease: cotswolds meeting. J Clin Oncol 7:1630–1636PubMedCrossRef
Locatelli F, Mauz-Koerholz C, Neville K, Llort A, Beishuizen A, Daw S, Pillon M, Aladjidi N, Klingebiel T, Landman-Parker J, Medina-Sanson A, August K, Sachs J, Hoffman K, Kinley J, Song S, Song G, Zhang S, Suri A, Gore L (2018) Brentuximab vedotin for paediatric relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma and anaplastic large-cell lymphoma: a multicentre, open-label, phase 1/2 study. Lancet Haematol 5:e450–e461PubMedCrossRef
Mauz-Körholz C, Gorde-Grosjean S, Hasenclever D, Shankar A, Dörffel W, Wallace WH, Schellong G, Robert A, Körholz D, Oberlin O, Hall GW, Landman-Parker J (2007) Resection alone in 58 children with limited stage, lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma-experience from the European network group on pediatric Hodgkin lymphoma. Cancer 110:179–185PubMedCrossRef
Mauz-Körholz C, Hasenclever D, Dörffel W, Ruschke K, Pelz T, Voigt A, Stiefel M, Winkler M, Vilser C, Dieckmann K, Karlén J, Bergsträsser E, Fosså A, Mann G, Hummel M, Klapper W, Stein H, Vordermark D, Kluge R, Körholz D (2010) Procarbazine-free OEPA-COPDAC chemotherapy in boys and standard OPPA-COPP in girls have comparable effectiveness in pediatric Hodgkin’s lymphoma: the GPOH-HD-2002 study. J Clin Oncol 28:3680–3686PubMedCrossRef
Mauz-Körholz C, Lange T, Hasenclever D, Burkhardt B, Feller AC, Dörffel W, Kluge R, Vordermark D, Körholz D (2015a) Pediatric nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: treatment recommendations of the GPOH-HD study group. Klin Padiatr 227:314–321PubMedCrossRef
Mauz-Körholz C, Metzger ML, Kelly KM, Schwartz CL, Castellanos ME, Dieckmann K, Kluge R, Körholz D (2015b) Pediatric Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 33(27):2975–2985PubMedCrossRefPubMedCentral
Mauz-Körholz C, Ströter N, Baumann J, Botzen A, Körholz K, Körholz D (2018a) Pharmacotherapeutic management of pediatric lymphoma. Pediatr Drugs 20:43–57CrossRef
Mauz-Körholz C, Kelly K, Keller F, Nahar A, Balakumaran A, Giulino-Roth L (2018b) Keynote-667: Phase 2, open-label study of pembrolizumab in children and young adults with newly diagnosed classical Hodgkin lymphoma (cHL) with slow early response (SER) to frontline chemotherapy. HemaSphere 2:38
Metzger ML, Mauz-Körholz C (2019) Br J Haematol 6. https://​doi.​org/​10.​1111/​bjh.​15789. [Epub ahead of print] Review
Metzger ML, Hudson MM, Krasin MJ, Wu J, Kaste SC, Kun LE, Sandlund JT, Howard SC (2010) Initial response to salvage therapy determines prognosis in relapsed pediatric Hodgkin lymphoma patients. Cancer 116:4376–4384PubMedPubMedCentralCrossRef
Mottok A, Johnston RL, Chan, FC, et al (2015) Prediction of primary treatment outcome using gene expression profiling of pre-treatment biopsies obtained from childhood and adolescent Hodgkin lymphoma patients [abstract 175]. Blood 126(230)
Munker R, Stengel A, Stäbler A, Hiller E, Brehm G (1995) Diagnostic accuracy of ultrasound and computed tomography in the staging of Hodgkin’s disease. Verification by laparotomy in 100 cases. Cancer 76:1460–1466PubMedCrossRefPubMedCentral
Niehues T, Schellong G, Dörffel W et al (2003) Immunodeficiency and Hodgkin’s disease: treatment and outcome in the DAL HD78-90 and GPOH HD95 studies. Klin Pädiatr 215:315–320PubMedCrossRefPubMedCentral
Nogova L, Reineke T, Brillant C, Sieniawski M, Rudiger T, Josting A, Bredenfeld H, Skripnitchenko R, Muller RP, Muller-Hermelink HK, Diehl V, Engert A, German Hodgkin Study Group (2008) Lymphocyte-predominant and classical Hodgkin’s lymphoma: a comprehensive analysis from the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 26:434–439PubMedCrossRefPubMedCentral
Pardoll DM (2012) The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 12:252–264PubMedPubMedCentralCrossRef
Peggs KS, Hunter A, Chopra R, Parker A, Mahendra P, Milligan D, Craddock C, Pettengell R, Dogan A, Thomson KJ, Morris EC, Hale G, Waldmann H, Goldstone AH, Linch DC, Mackinnon S (2005) Clinical evidence of a graft-versus-Hodgkin’s-lymphoma effect after reduced-intensity allogeneic transplantation. Lancet 365:1934–1941PubMedCrossRef
Peggs KS, Kayani I, Edwards N, Kottaridis P, Goldstone AH, Linch DC, Hough R, Morris EC, Fielding A, Chakraverty R, Thomson KJ, Mackinnon S (2011) Donor lymphocyte infusions modulate relapse risk in mixed chimeras and induce durable salvage in relapsed patients after T-cell-depleted allogeneic transplantation for Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 29:971–978PubMedCrossRef
Pellegrino B, Terrier-Lacombe MJ, Oberlin O, Leblanc T, Perel Y, Bertrand Y, Beard C, Edan C, Schmitt C, Plantaz D, Pacquement H, Vannier JP, Lambilliote C, Couillault G, Babin-Boilletot A, Thuret I, Demeocq F, Leverger G, Delsol G, Landman-Parker J, Study of the French Society of Pediatric Oncology (2003) Lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma in children: therapeutic abstention after initial lymph node resection – a Study of the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 21:2948–2952PubMedCrossRef
Pileri SA, Ascani S, Leoncini L et al (2002) Hodgkin‘s lymphoma: the pathologist‘s viewpoint. J Clin Pathol 55:162–176PubMedPubMedCentralCrossRef
Purz S, Mauz-Körholz C, Körholz D, Hasenclever D, Krausse A, Sorge I, Ruschke K, Stiefel M, Amthauer H, Schober O, Kranert WT, Weber WA, Haberkorn U, Hundsdörfer P, Ehlert K, Becker M, Rössler J, Kulozik AE, Sabri O, Kluge R (2011) [18F]Fluorodeoxyglucose positron emission tomography for detection of bone marrow involvement in children and adolescents with Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 29:3523–3528PubMedCrossRef
Roemer MG, Advani RH, Ligon AH, Natkunam Y, Redd RA, Homer H, Connelly CF, Sun HH, Daadi SE, Freeman GJ, Armand P, Chapuy B, de Jong D, Hoppe RT, Neubeg DS, Rodig SJ, Shipp MA (2016) PD-L1 and PD-L2 genetic alterations define classical Hodgkin lymphoma and predict outcome. J Clin Oncol 34:2690–2697PubMedPubMedCentralCrossRef
Satwani P, Ahn KW, Carreras J, Abdel-Azim H, Cairo MS, Cashen A, Chen AI, Cohen JB, Costa LJ, Dandoy C, Fenske TS, Freytes CO, Ganguly S, Gale RP, Ghosh N, Hertzberg MS, Hayashi RJ, Kamble RT, Kanate AS, Keating A, Kharfan-Dabaja MA, Lazarus HM, Marks DI, Nishihori T, Olsson RF, Prestidge TD, Rolon JM, Savani BN, Vose JM, Wood WA, Inwards DJ, Bachanova V, Smith SM, Maloney DG, Sureda A, Hamadani M (2015) A prognostic model predicting autologous transplantation outcomes in children, adolescents and young adults with Hodgkin lymphoma. Bone Marrow Transplant 50(11):1416–1423PubMedPubMedCentralCrossRef
Schellong G, Dörffel W, Claviez A, Körholz D, Mann G, Scheel-Walter HG, Bökkerink JP, Riepenhausen M, Lüders H, Pötter R, Rühl U, DAL/GPOH (2005) Salvage therapy of progressive and recurrent Hodgkin’s disease: results from a multicenter study of the pediatric DAL/GPOH-HD study group. J Clin Oncol 23:6181–6189PubMedCrossRef
Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, Sieber M, Carella AM, Haenel M, Boissevain F, Zschaber R, Muller P, Kirchner H, Lohri A, Decker S, Koch B, Hasenclever D, Goldstone AH, Diehl V, German Hodgkin’s Lymphoma Study Group, Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (2002) Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s lymphoma: a randomised trial. Lancet 359:2065–2071PubMedCrossRef
Shankar A, Hall GW, Gorde-Grosjean S, Hasenclever D, Leblanc T, Hayward J, Lambilliotte A, Daw S, Perel Y, McCarthy K, Lejars O, Oberlin WO, Wallace WH, Landman-Parker J (2012) Treatment outcome after low intensity chemotherapy [CVP] in children and adolescents with early stage nodular lymphocyte predominant Hodgkin’s lymphoma – an Anglo-French collaborative report. Eur J Cancer 48:1700–1706PubMedCrossRef
Steidl C, Diepstra A, Lee T, Chan FC, Farinha P, Tan K, Telenius A, Barclay L, Shah SP, Connors JM, van den Berg A, Gascoyne RD (2012) Gene expression profiling of microdissected Hodgkin Reed-Sternberg cells correlates with treatment outcome in classical Hodgkin lymphoma. Blood 120:3530–3540PubMedPubMedCentralCrossRef
Sureda A, Pereira MI, Dreger P (2012) The role of hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of relapsed/refractory Hodgkin’s lymphoma. Curr Opin Oncol 24:727–732PubMedCrossRef
Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, Harris NL, Stein H, Siebert R, Advani R, Ghielmini M, Salles GA, Zelenetz AD, Jaffe ES (2016) The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 127(20): 2375–2390 Epub 2016 May 19
Thorley-Lawson DA, Gross A (2004) Persistence of the Epstein-Barr virus and the origins of associated lymphomas. N Engl J Med 350:1328–1337PubMedCrossRef
Younes A, Bartlett NL, Leonard JP, Kennedy DA, Lynch CM, Sievers EL, Forero-Torres A (2010) Brentuximab vedotin (SGN-35) for relapsed CD30-positive lymphomas. N Engl J Med 363:1812–1821PubMedCrossRefPubMedCentral