Kompendium Internistische Onkologie
Autoren
Thorsten Simon, Barbara Hero, Matthias Fischer, Holger N. Lode und Angelika Eggert

Neuroblastom

Das Neuroblastom ist der häufigste extrakranielle solide Tumor des Kindesalters. Die Mehrzahl der Patienten erkrankt im Kleinkindalter. Selten sind auch Jugendliche oder sogar Erwachsene betroffen. Der Krankheitsverlauf kann sehr variabel sein. Patienten mit günstigem Risikoprofil benötigen zumeist wenig Therapie und erfahren sogar häufig Spontanregressionen. Patienten mit Hochrisikoneuroblastom haben selbst nach intensiver multimodaler Therapie nur eine Überlebenschance von ca. 50 %. Der Initialdiagnostik und der initialen Risikoklassifizierung kommt deshalb eine entscheidende Rolle zu. Gegenstand der Forschung ist neben der Optimierung der Therapien die ständige Verbesserung der Risikoprädiktion anhand klinischer und molekulargenetischer Faktoren.

Epidemiologie, Ätiologie, Screening, Prävention

Häufigkeit, Alters- und Geschlechtsverteilung

Das Neuroblastom ist ein neuroektodermaler embryonaler Tumor. Jährlich erkranken in Deutschland etwa 120 Kinder. Das Neuroblastom tritt bevorzugt, aber nicht ausschließlich, im frühen Kindesalter auf. Das mediane Erkrankungsalter beträgt 14 Monate. Jungen erkranken etwa 30 % häufiger als Mädchen (Kaatsch et al. 2016).

Inzidenz

Die Inzidenz des Neuroblastoms beträgt 13,5 Fälle pro 1 Million Einwohner. Die Inzidenz ist seit 1980 stabil (Kaatsch et al. 2016). Nur während des nationalen Neuroblastom-Screeningprogramms zwischen 1995 und 2000 wurden aus den unten ausgeführten Gründen mehr Niedrigrisikoneuroblastome erfasst (Schilling et al. 2002).

Ätiologie, genetische Prädisposition

Das Neuroblastom ist grundsätzlich eine sporadische Erkrankung. In den meisten Fällen lassen sich keine Ursachen finden. Familiäre Fälle machen nur ca. 1 % aller Patienten aus. Bei einem großen Teil dieser familiären Neuroblastome sind Keimbahnmutationen des ALK-(anaplastische Lymphomkinase-)Gens nachweisbar (Mosse et al. 2008). Auch einige andere genetische Erkrankungen, wie beispielsweise Morbus Hirschsprung (kongenitales Megakolon durch Mangel an Ganglienzellen), Undine-Syndrom (kongenitales zentrales Hypoventilationssyndrom) sowie Makrosomiesyndrome wie Sotos-, Weaver- und Beckwith-Wiedemann Syndrom, sind mit einer höheren Inzidenz für Neuroblastome assoziiert.

Screening und Früherkennung

Etwa 90 % aller Patienten mit Neuroblastom haben pathologisch erhöhte Blut- und Urinkonzentrationen von Katecholaminmetaboliten, anhand derer eine Früherkennung prinzipiell möglich ist. Screeningprogramme in Kanada, Japan und Deutschland führten allerdings zu einer Überdiagnose von Neuroblastomen mit günstigem Risikoprofil, ohne die neuroblastombedingte Mortalität zu verringern (Hiyama et al. 2008; Schilling et al. 2002; Woods et al. 2002). Der Grund hierfür lag darin, dass durch das Screening vorwiegend günstige Neuroblastome detektiert wurden, die häufig unbemerkt spontan verschwinden. Die Häufigkeit von Hochrisikoneuroblastomen konnte durch das Screeningprogramm nicht gesenkt werden konnte. Deshalb sind derartige auf Tumormarkern oder bildgebenden Maßnahmen beruhende Früherkennungsprogramme nicht sinnvoll und werden nicht empfohlen.

Primäre Prävention

Eine primäre Prävention des Neuroblastoms ist derzeit nicht möglich, da bisher keine Umweltfaktoren bekannt sind, die nachweisbar mit der Entstehung eines Neuroblastoms assoziiert sind.

Pathogenese, Biologie, Molekularbiologie

Beim Neuroblastom wurden in den letzten Jahrzehnten zahlreiche somatische Veränderungen des Genoms beschrieben. Viele dieser Veränderungen erwiesen sich als prognostisch bedeutsam, während die pathogenetische Bedeutung der Veränderungen oftmals ungeklärt geblieben ist. Mit einer schlechten Prognose assoziiert sind beispielsweise eine genomische Amplifikationen des Onkogens MYCN (Cohn et al. 2009; London et al. 2005; Schwab et al. 1984), eine Deletion von Chromosom 1p (Caron et al. 1996; Maris et al. 2000; Simon et al. 2004), eine Deletion von Chromosom 11q (Attiyeh et al. 2005; Spitz et al. 2006) und ein Zugewinn von Chromosom 17q (Bown et al. 1999; Lastowska et al. 2002). In jüngerer Zeit wurden darüber hinaus genomische Rearrangements des TERT-Lokus und inaktivierende Mutationen des Gens ATRX identifiziert, die ebenfalls mit einer ungünstigen Prognose assoziiert sind (Cheung et al. 2012; Molenaar et al. 2012; Peifer et al. 2015). Interessanterweise treten somatische Veränderungen der Gene MYCN, TERT und ATRX weitgehend in einander ausschließender Weise auf (Peifer et al. 2015). Da diese Veränderungen alle zu einer Aktivierung von Stabilisierungsmechanismen des Telomers führen, liegt die Vermutung nahe, dass dieser Mechanismus von zentraler Bedeutung für die Pathogenese von Hochrisikoneuroblastomen ist.
Jenseits dieser Veränderungen weisen Neuroblastome bei Diagnose eine relativ geringe Mutationsfrequenz bei gleichzeitig hoher Heterogenität auf (Molenaar et al. 2012; Peifer et al. 2015; Pugh et al. 2013). Rekurrent mutierte Gene sind vor allem ALK (9,2 % der Tumoren) und andere Gene des RAS-Signalwegs, wie zum Beispiel PTPN11 und NRAS. In Rezidiven scheinen Mutationen des RAS-Signalwegs zu akkumulieren (Eleveld et al. 2015; Schramm et al. 2015).
Neben genomischen Veränderungen weisen Neuroblastome der verschiedenen Risikogruppen höchst unterschiedliche Genexpressionsmuster auf (Oberthuer et al. 2010). Die distinkten Veränderungen des Genoms und des Transkriptoms in den verschiedenen Subtypen des Neuroblastoms können durch den Einsatz moderner Analysetechniken wie Array-CGH (Janoueix-Lerosey et al. 2009) oder RNA-Expressionsanalysen (Oberthuer et al. 2010) zur Prognosebestimmung der Patienten genutzt werden und hierdurch die Zuverlässigkeit der Risikoprädiktion erhöhen. Unabhängig von der prognostischen Bedeutung sind einzelne Mutationen auch interessante Ansatzpunkte für molekulare Therapie wie zum Beispiel ALK-Inhibitoren (Mosse 2016).

Histologie und Stadieneinteilung

Histologische Klassifikation

Neuroblastische Tumoren zählen zu den klein-, blau- und rundzelligen Tumoren. Sie bestehen aus Neuroblasten, Schwann-Zellen und Stroma. Anhand der Relation der einzelnen Anteile zueinander und dem Reifegrad der Neuroblasten werden gemäß der International Neuroblastoma Pathological Classification (INPC) unterschiedlich ausgereifte neuroblastische Tumoren unterschieden (Tab. 1; Shimada et al. 1984, 1999a, b). Unter Berücksichtigung von Histologie, Alter des Patienten und Mitose-Karyorrhexis-Index des Tumors werden im Rahmen des INPC-Systems Neuroblastome mit günstiger und ungünstiger Histologie unterschieden. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung ist eine Referenzbeurteilung des Tumorgewebes durch einen erfahrenen Pathologen dringend zu empfehlen, insbesondere wenn die Diagnose bei einem erwachsenen Patienten gestellt wird.
Tab. 1
INPC-Klassifikation von neuroblastischen Tumoren (Shimada et al. 1999a)
Entität
Beschreibung
Neuroblastom (Schwann-Stroma-arm)
Neuroblastom, undifferenziert
Undifferenzierter klein- und rundzelliger Tumor ohne histologische Zeichen einer Differenzierung, ergänzende Verfahren wie Immunohistochemie und/oder Zytogenetik sind zur Diagnosestellung erforderlich
Neuroblastom, wenig differenziert
Einige Tumorzellen zeigen eine neuroblastische Differenzierung (≤5 % der Tumorzellen) mit Neuropil im Hintergrund (häufig fokal), ≤50 % Schwann-Stroma
Neuroblastom, differenzierend
>5 % der Tumorzellen zeigen zytomorphologische Kriterien der Differenzierung zu Ganglienzellen (beispielsweise vergrößerter exzentrischer Nukleolus mit vesikulärem Chromatin, breiter eosinophiler oder amphophiler Zytoplasmasaum. Neuropil meist vorhanden. ≤50 % Schwann-Stroma
Ganglioneuroblastom, intermixed (Schwann-Stroma-reich)
 
Ganglioneuromatöse Komponente dominierend (>50 % des Tumors), Neuroblastennester eingestreut im ganglioneuromatösen Gewebe und nur mikroskopisch sichtbar, die Neuroblasten zeigen variable Differenzierungszeichen (differenzierende Neuroblasten und reifende Ganglienzellen), Neuropil nachweisbar in neuroblastischen Foci
Ganglioneurom (Schwannian stroma-dominant):
Ganglioneurom, reifend
Ganglioneuromatöse Differenzierung mit minimaler Infiltration von regelmäßig oder unregelmäßig verteilten Neuroblasten oder reifenden Ganglienzellen, kein Nachweis von größeren Nestern von Neuroblasten
Ganglioneurom, reif
Ganglioneuromatöse Differenzierung mit reifen Ganglienzellen umgeben von Satellitenzellen
Ganglioneuroblastom, nodular (Komposit Schwann-Stroma-reich/Schwann-Stroma-dominant und stromaarm)
 
Nachweis von makroskopisch sichtbaren, meist hämorrhagischen neuroblastischen Knoten (stromaarme Komponente) und scharf abgrenzbaren Anteilen mit ganglioneuroblastomatöser (stromareich intermixed) oder ganglioneuromatöser Differenzierung. Die Stromakomponente kann im Tumor vorherrschen, kann allerdings auch
• als schmale Septen zwischen stromaarmen neuroblastischen Knoten vorliegen oder
• der Tumor selbst zeigt das Bild eines Ganglioneuroblastoms intermixed oder Ganglioneuroms und eine Lymphknotenmetastase besteht aus stromaarmen Neuroblastom („atypisches“ noduläres Ganglioneuroblastom)
Neuroblastischer Tumor, unklassifizierbar
 
Neuroblastoma, NOS („not otherwise specified“)
 
Ganglioneuroblastom, NOS („not otherwise specified“)
 

Immunhistologie, Zytogenetik, Molekulargenetik

Neuroblastome exprimieren zumeist neuronenspezifische Enolase, Chromogranin A, Neurofilament, Synaptophysin, Gangliosid GD2 und Thyrosinhydroxylase. Die Schwann-Zellen im Tumor sind glialen Ursprungs und exprimieren meist S-100. Mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungsanalysen können in der Routinediagnostik unter anderem MYCN-Amplifikationen, ALK-Amplifikationen sowie Aberrationen der Chromosomen 1p und 11q nachgewiesen werden.

Stadieneinteilung

Neuroblastome entwickeln sich aus dem Gewebe des sympathischen Nervensystems. Die Primärtumoren finden sich deshalb meist paravertebral entlang der Wirbelsäule, in der Nebennierenloge oder median im Abdomen. Etwa 50 % aller Patienten haben bei Diagnosestellung bereits Fernmetastasen. Diese finden sich bevorzugt im Knochenmark (86 % aller Patienten mit metastasierter Erkrankung), Knochen (62 %), Lymphknoten (19 %) und Leber (17 %, unpublizierte Daten der Neuroblastomstudien der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie [GPOH]). Bei Säuglingen treten gelegentlich typische Hautmetastasen auf. Die INSS-Stadieneinteilung des Neuroblastoms berücksichtigt die initiale Tumorausdehnung, die lokoregionäre Lymphknoteninfiltration und das Ausmaß der initialen chirurgischen Tumorresektion (Brodeur et al. 1993). Es werden die lokalisierten Stadien 1–3, das metastasierte Stadium 4 und das metastasierte Säuglingsneuroblastom Stadium 4S unterschieden (Tab. 2). Die davon abweichende INRG-Stadieneinteilung wurde entwickelt, um die Ausdehnung des Neuroblastoms unabhängig vom initialen operativen Eingriff und unabhängig vom Lymphknotenstatus zu erfassen (Tab. 2). Anhand von radiologisch definierten, sogenannten „image-defined risk factors“ (IDRF, Tab. 3) werden lokalisierte Neuroblastome ohne (INRG-Stadium L1) und mit Nachweis von IDRF (INRG-Stadium L2), metastasierte Neuroblastome (INRG-Stadium M) und das INRG-Stadium MS bei Patienten im Alter <18 Monate unterschieden (Brisse et al. 2011; Monclair et al. 2009). Es ist zu berücksichtigen, dass INSS- und INRG-Stadium insbesondere bei lokalisierten Tumoren nicht ohne Weiteres ineinander übersetzt werden können, sodass in klinischen Studien gegenwärtig meist beide Systeme erfasst werden.
Tab. 2
INSS- und INRG-Stadieneinteilung des Neuroblastoms (Brodeur et al. 1993; Monclair et al. 2009)
INSS
INRG
Stadium
Beschreibung
Stadium
Beschreibung
1
Lokalisierter Tumor nach kompletter Resektion mit oder ohne mikroskopische Reste, repräsentative ipsilaterale und kontralaterale Lymphknoten mikroskopisch frei von Tumor, dem Tumor anhängende Lymphknoten können infiltriert sein.
Makroskopisch entfernte Mittellinientumoren ohne Lymphknoteninfiltration werden als Stadium 1 klassifiziert
L1
Lokalisierter Tumor ohne Nachweis von IDRF und begrenzt auf eine Körperhöhle
2A
Lokalisierter Tumor nach inkompletter Entfernung, repräsentative nichtadhärente Lymphknoten mikroskopisch frei von Tumor
L2
Lokalisierter Tumor mit Nachweis von einem oder mehreren IDRF
2B
Lokalisierter Tumor nach kompletter oder inkompletter Resektion, Nachweis einer Infiltration in ipsilateralen nichtadhärenten Lymphknoten, kontralaterale nichtadhärente Lymphknoten frei von Tumor
3
Unresektabler unilateraler Tumor mit Ausdehnung über die Mittellinie mit oder ohne Infiltration der regionalen Lymphknoten;
oder lokalisierter Tumor mit Infiltration der kontralateralen nichtadhärenten Lymphknoten;
oder Mittellinientumor mit bilateraler infiltrativer Ausdehnung oder Lymphknoteninfiltration.
Die Mittellinie ist definiert als die kontralaterale Begrenzung der Wirbelsäule
4
Metastasierung in Fernlymphknoten, Knochen, Knochenmark, Leber, Haut und/oder andere Organe, die nicht der Definition des Stadium 4S entspricht
M
Nachweis von Fernmetastasen (außer Stadium MS)
4S
Lokalisierter Tumor Stadium 1, 2A oder 2B mit Metastasierung in Leber, Haut oder Knochenmark (maximal 10 %, nicht detektierbar in der MIBG-Szintigrafie) bei Säuglingen <1 Jahr bei Diagnosestellung
MS
Metastatische Erkrankung bei Kindern im Alter <18 Monate mit Metastasen begrenzt auf Haut, Leber und Knochenmark
Multifokale Tumoren werden entsprechend der Ausdehnung des größten Tumors klassifiziert; das Stadium wird als M gekennzeichnet, beispielsweise 3M
Multifokale Tumoren werden entsprechend der Ausdehnung des größten Tumors klassifiziert
IDRF image-defined risk factors, MIBG Metaiodbenzylguanidin
Tab. 3
„Image-defined risk factors“ bei Neuroblastom (Brisse et al. 2011)
Region
Beschreibung
Mehrere Kompartimente
Einseitiger Tumor in 2 Kompartimenten, beispielsweise Hals und Thorax, Thorax und Abdomen oder Abdomen und Becken
Hals
Ummauerung der A. carotis, A. vertebralis und/oder V. jugularis
Tumorausdehnung in Schädelbasis
Kompression der Trachea
Zervikothorakal
Ummauerung des Plexus brachialis
Ummauerung der subklavikulären Gefäße, A. vertebralis und/oder A. carotis
Kompression der Trachea
Thorax
Ummauerung der Aorta und/oder großer Äste der Aorta
Kompression der Trachea und/oder der Hauptbronchien
Tumor des unteren Mediastinums mit Infiltration der Kostovertebralregion in Höhe der Brustwirbelkörper 9 und 12
Thorakoabdominal
Ummauerung der Aorta und/oder V. cava
Abdomen und Becken
Infiltration der Lebepforte oder des Ligamentum hepatoduodenale
Ummauerung der Äste der A. mesenterica superior am Truncus coeliacus
Ummauerung des Ursprungs des Truncus coeliacus oder der A. mesenterica superior
Infiltration eines oder beider Nierengefäßstiele
Ummauerung der Aorta und/oder V. cava
Ummauerung der iliakalen Gefäße
Beckentumor mit Überschreitung der Incisura ischiadica major
Intraspinal
Intraspinaler Tumor, entweder mehr als 33 % des Spinalkanals ausfüllend, die perimedulläre Liquorräume aufbrauchend oder mit Nachweis von Myelopathie-Zeichen in der MRT
Infiltration der umgebenden Organ und Strukturen
Perikard, Zwerchfell, Niere, Leber, Duodenum/Pankreas, Mesenterium

Prognose, prognostische und prädiktive Faktoren

Neuroblastome haben einen bemerkenswert divergenten klinischen Verlauf. Patienten mit günstigem Risikoprofil erfahren häufig eine spontane Regression. Selbst ohne oder mit stark limitierter Therapie überleben weit über 90 % aller Patienten mit Niedrigrisikoneuroblastom (Cohn et al. 2009; De Bernardi et al. 2009; Hero et al. 2008). Die Überlebensrate von Patienten mit Hochrisikoneuroblastom beträgt dagegen trotz intensiver multimodaler Therapie maximal 50 % (Pinto et al. 2015).
Der molekulargenetische Hintergrund dieser Diversität ist derzeit nur teilweise verstanden, jedoch scheint dem Vorliegen von Telomerstabilisierungsmechanismen eine große Bedeutung in der Unterscheidung von Hoch- und Niedrigrisikoneuroblastomen zuzukommen (Peifer et al. 2015). Klassische Risikofaktoren beim Neuroblastom sind ein Alter >18 Monate bei Diagnosestellung, der Nachweis einer Amplifikation des Onkogens MYCN und der Nachweis von Fernmetastasen im Sinne eines INSS-Stadium 4 (Abb. 1). In einzelnen Subgruppen sind zusätzliche Risikofaktoren prognostisch wichtig. Die relevanten Risikofaktoren haben Eingang in die INRG-Klassifizierung gefunden, die zwischen Patienten mit sehr niedrigem, niedrigem, mittlerem und hohem Risiko unterscheidet (Cohn et al. 2009) (Tab. 4). In verschiedenen klinischen Studien werden darüber hinaus weitere klinische oder molekulargenetische Risikofaktoren berücksichtigt. Es ist davon auszugehen, dass in Zukunft klinische Risikofaktoren zunehmend durch molekulare Faktoren ersetzt werden (Oberthuer et al. 2015).
Tab. 4
Risikogruppe gemäß INRG (Cohn et al. 2009)
Stadium
Alter
Histologie
Differenzierungsgrad
MYCN-Status
11q-Status
Ploidie
Risikogruppe
5-Jahres EFS
L1/L2
 
GN reifend, GNB intermixed
    
A, sehr niedriges Risiko
>85 %
L1
 
Alle außer GN reifend und GNB intermixed
 
NA
  
B, sehr niedriges Risiko
>85 %
 
Amplifiziert
  
K, hohes Risiko
<50 %
L2
<18 Monate
Alle außer GN reifend und GNB intermixed
 
NA
Normal
 
D, niedriges Risiko
75–≤85 %
 
G, mittleres Risiko
50–≤75 %
≥18 Monate
GNB nodulär, Neuroblastom
Differenzierend
NA
Normal
 
E, niedriges Risiko
75–≤85 %
Deletion
 
H, mittleres Risiko
50–≤75 %
Schwach differenziert, undifferenziert
NA
 
 
Amplifiziert
  
N, hohes Risiko
<50 %
M
<18 Monate
  
NA
 
hyperdiploid
F, niedriges Risiko
75–≤85 %
<12 Monate
  
NA
 
diploid
I, mittleres Risiko
50–≤75 %
12–<18 Monate
  
NA
 
diploid
J, mittleres Risiko
50–≤75 %
<18 Monate
  
Amplifiziert
  
O, hohes Risiko
<50 %
≥18 Monate
     
P, hohes Risiko
<50 %
MS
<18 Monate
  
NA
Normal
 
C, sehr niedriges Risiko
>85 %
Deletion
 
Q, hohes Risiko
<50 %
Amplifiziert
  
R, hohes Risiko
<50 %
EFS ereignisfreies Überleben, GN Ganglioneurom, GNB Ganglioneuroblastom, NA nicht amplifiziert

Diagnostik

Gemäß den INSS-Kriterien kann die Diagnose eines Neuroblastoms zuverlässig nur anhand einer Tumorbiopsie histologisch oder anhand eines zytologisch eindeutigen Knochenmarkbefalls bei gleichzeitig erhöhten Katecholaminmetaboliten in Blut und/oder Urin gestellt werden (Brodeur et al. 1993).

Klinische Symptome

Die Symptomatik des Patienten hängt wesentlich von der Lage des Primärtumors und der Ausdehnung der Erkrankung ab. Etwa 40 % aller Neuroblastome werden zufällig, beispielsweise im Rahmen von Vorsorgeuntersuchungen, Bagatelltraumen oder Infekten, entdeckt. Etwa 25 % der Patienten werden mit Tumorschwellung oder Metastasenschwellung auffällig. Insbesondere Patienten mit metastasiertem Neuroblastom entwickeln häufig unspezifische Allgemeinsymptome wie Leistungseinschränkung, Fieber, Knochenschmerzen und/oder Blässe. Sehr charakteristisch für metastasierte Neuroblastome sind Brillenhämatome infolge einer Infiltration der Orbitae und Hautmetastasen insbesondere bei Säuglingen mit Neuroblastomstadium 4S/MS. Bei etwa 10 % aller Patienten wächst das paravertebral gelegene Neuroblastom durch ein oder mehrere Neuroforamina in den Spinalkanal und führt bei ca. 5 % aller Patienten zu Symptomen der spinalen Kompression mit inkompletter oder kompletter Querschnittsymptomatik (Trahair et al. 2017). Etwa 2 % aller Patienten mit Neuroblastom entwickeln ein Opsoklonus-Myoklonus-Ataxie-Syndrom (OMS) (Matthay et al. 2005). Dabei handelt es sich um ein paraneoplastisches Syndrom. Oft sind die verursachenden Neuroblastome sehr klein und werden erst durch gezielte Diagnostik mit hoch auflösender Schnittbilddiagnostik detektiert. Thorakale und zervikale Neuroblastome können durch Destruktion des Ganglion stellatum ein Horner-Syndrom mit Miosis, Ptosis und Enophthalmus hervorrufen.

Labor

Etwa 90 % aller Neuroblastoma produzieren analog zu normalen sympathischen Ganglienzellen Katecholamine und sind anhand der erhöhten Konzentration der Katecholaminmetabolite Vanillinmandelsäure und Homovanillinsäure in Plasma und Urin detektierbar. In der Praxis hat sich die Messung der Katecholaminausscheidung im Spontanurin bewährt, bei der die Konzentration der Katecholamine auf die Kreatininkonzentration im Urin bezogen wird, sodass eine Urinsammlung über 24 Stunden nicht erforderlich ist. Zu beachten ist, dass die Referenzwerte alters- und methodenabhängig sind. Eine hohe Zufuhr einzelner Nahrungsmittel, wie beispielsweise Schokolade, Apfelsaft und Bananen, kann zu falsch positiven Ergebnissen führen.
Insbesondere bei größerer Tumorlast ist außerdem meist die neuronenspezifische Enolase (NSE) im Plasma erhöht. Allerdings ist der Parameter sehr anfällig für Hämolyse, sodass auf eine atraumatische Blutentnahme und zügige Probenverarbeitung geachtet werden muss. Bei hoher Tumorlast ist meist auch die Aktivität der Laktatdehydrogenase (LDH) im Serum erhöht. Häufig finden sich unspezifisch erhöhte Entzündungszeichen. Bei Knochenmarkbefall haben die Patienten oft eine Zytopenie unterschiedlicher Ausprägung. Die Messung von Katecholaminmetaboliten im Urin sowie der NSE- und LDH-Aktivität im Serum werden sowohl initial zur Diagnosefindung als auch zur Beurteilung des Therapieansprechens und in der Tumornachsorge genutzt.

Knochenmarkuntersuchung

Zum Ausschluss eines Knochenmarkbefalls müssen bei allen Patienten im Rahmen der initialen Diagnostik und bei nachgewiesenem Knochenmarkbefall auch im Behandlungsverlauf Knochenmarkuntersuchungen erfolgen. Aufgrund des inhomogenen Befallsmusters sind gemäß internationalen Standards Stanzbiopsien und Aspirate von mindestens 2, besser 4 Punktionsstellen notwendig (Burchill et al. 2017). Die mikroskopische Untersuchung erfordert eine genaue Durchmusterung der Ausstriche, da bereits einzelne kleine Tumorzellnester mit wenigen Tumorzellen als Knochenmarkbefall zu bewerten sind. Die Sensitivität der Knochenmarkuntersuchung kann durch Immunzytologie mit Markierung des Gangliosids GD2 (Swerts et al. 2005) und durch Nachweis von spezifischen Genen wie „paired-like homeobox 2B“ (PHOX2B), Tyrosinhydroxylase, DOPA-Decarboxylase, „cholinreceptor nicotinic alpha 3“ (CHRNA3) und/oder Dopamin-beta-Hydroxylase (DBH) mittels PCR verbessert werden (Stutterheim et al. 2009). In naher Zukunft wird die Analyse zellfreier DNA im Blut und anderen Biomaterialien vermutlich zunehmend die initiale Diagnostik ergänzen und darüber hinaus eine molekulargenetische Verlaufsdiagnostik zur Responsebeurteilung und zur Resistenzentwicklung unter Therapie ermöglichen.

Molekulargenetische Marker

Die Bestimmung des MYCN-Status und der Kopienzahl von Chromosom 1p sind weltweit Standard, da diese Parameter für die Therapiestratifizierung der Patienten relevant sind. Aufgrund der Verfügbarkeit von ALK-Inhibitoren sollte bei allen Hochrisikoneuroblastomen auch der Mutationsstaus des ALK-Gens bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose analysiert werden. Weitergehende molekulargenetische Analysen sind derzeit klinischen Studien vorbehalten. Es ist davon auszugehen, dass diese in Zukunft zunehmend Eingang in die klinische Routine finden werden.

Apparative Diagnostik

Bei Verdacht auf Vorliegen eines Neuroblastoms oder eines anderen soliden Tumors erfolgt zunächst neben einer gründlichen Anamnese und körperlichen Untersuchung des Patienten eine Ultraschalluntersuchung von Hals und Abdomen. Bei auffälligen Befunden oder Unklarheiten ist eine MRT der betroffenen Regionen durchzuführen. Im Rahmen der initialen Statuserhebung ist darüber hinaus eine Ganzkörperszintigrafie mit 123Jod-meta-Iodobenzylguanidine (123I-mIBG) einschließlich SPECT gemäß den publizierten nationalen und internationalen Standards erforderlich (Franzius et al. 2008; Olivier et al. 2003). Diese Untersuchung sollte wenn immer möglich vor Resektion des Primärtumors erfolgen, um dessen mIBG-Avidität beurteilen zu können, da die mIBG-Szintigrafie bei mIBG-negativen Neuroblastomen keine Rückschlüsse auf das Vorliegen möglicher Metastasen erlaubt. Bei mIBG-negativen Neuroblastomen sollte deshalb ergänzend eine FDG-PET durchgeführt werden, um mögliche Metastasen zu detektieren. Eine Ganzkörper-MRT sowie neuere spezifische nuklearmedizinische Tracer zur funktionellen Bildgebung scheinen die Detektion von Metastasen zu verbessern, sind allerdings derzeit noch Gegenstand von klinischen Studien und können noch nicht als klinischer Standard angesehen werden.

Charakteristika der Erkrankung und Krankheitsverlauf

Das Neuroblastom zeigt bemerkenswert divergente klinische Verläufe, die so bei keinem anderen malignen soliden Tumor im Kindes- und Erwachsenenalter beobachtet werden können. Aus diesem Grund muss die Behandlung dem individuellen Risiko des Patienten Rechnung tragen. Dies setzt eine vollständige Initialdiagnostik voraus, um Fernmetastasen zu detektieren, den Status des Onkogens MYCN im Tumorgewebe zu bestimmen und gegebenenfalls ergänzende molekulargenetische Untersuchungen durchzuführen. Patienten mit niedrigem Risiko machen etwa 50 % aller Patienten mit Neuroblastom aus. Sie erfahren häufig eine Spontanregression und bedürfen nur bei tumorbedingten klinischen Symptomen einer systemischen Chemotherapie. Die Diagnosestellung erfolgt nicht immer auf dem Gipfel der Progression, sodass eine transiente weitere Progression nach Beginn der Beobachtung möglich ist. Es setzt ausreichend Erfahrung voraus zu entscheiden, wann eine therapeutische Intervention erforderlich wird. Die Überlebensraten der Niedrigrisikopatienten liegen deutlich über 90 %. Patienten mit mittlerem Risiko machen etwa 10 % aller Neuroblastompatienten aus. Durch eine intensive multimodale Therapie erreichen diese Überlebensraten zwischen 50–80 %. Die verbleibenden ca. 40 % aller Patienten sind der Hochrisikogruppe zuzuordnen. Trotz intensiver multimodaler Therapie und Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation erreichen diese Patienten nur ein längerfristiges Überleben von maximal 50 %.
Die Behandlung von Patienten mit Neuroblastom wird ständig optimiert. Dies setzt voraus, dass alle Neuroblastompatienten in die nationalen Therapieregister und klinischen Studien eingeschlossen werden. Neben der Evaluation neuer Behandlungselemente spielt in klinischen Studien auch die Verbesserung der Risikozuordnung des individuellen Patienten eine wesentliche Rolle. Im Rahmen von klinischen Studien werden Risikoprädiktoren angewendet, die unter Umständen von den bereits etablierten und hier angegebenen Definitionen stark abweichen. Die hier dargestellten Definitionen und Therapiekonzepte wurden im Rahmen der bisherigen nationalen Neuroblastomprotokolle schrittweise entwickelt und stellen gemäß den Empfehlungen der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) den gegenwärtigen nationalen Standard für die Behandlung von Patienten außerhalb von klinischen Studie dar (Simon et al. 2017).

Therapie

Niedrige Risikogruppe

Einschlusskriterien

Gemäß den Empfehlungen der GPOH werden auf der Grundlage der Definitionen der nationalen Neuroblastomstudie NB2004 folgende Patienten in die Gruppe mit niedrigem Risiko eingeschlossen, sofern keine MYCN-Amplifikation vorliegt: INSS-Stadium 1, INSS-Stadium 2 ohne Aberrationen im Chromosom 1p, INSS-Stadium 3 im Alter unter 2 Jahre ohne Aberrationen im Chromosom 1p und INRG-Stadium MS.

Therapiekonzept (Abb. 2a)

Die grundsätzliche Therapiestrategie der niedrigen Risikogruppe wurde in den nationalen Studien NB95 S und NB97 evaluiert (Hero et al. 2008). Bei Diagnosestellung ist ein operativer Eingriff zur Gewinnung von Tumorgewebe erforderlich. Bei Neugeborenen und jungen Säuglingen ohne tumorbedingte Symptome kann unter engmaschiger klinischer und sonografischer Überwachung mit der Biopsie bis zum Alter von 3–6 Monaten gewartet werden. Minimalinvasive Eingriffe sind möglich. Feinnadelpunktionen sind nicht zulässig, weil Qualität und Menge des Biopsiematerials keine zuverlässige histologische und molekulargenetische Diagnostik ermöglicht. Der initiale operative Eingriff kann insbesondere bei Fehlen von IDRF zur kompletten Tumorentfernung genutzt werden. Extensive Operationen zur kompletten Entfernung des Tumors sind aufgrund der günstigen Prognose und der häufig zu beobachtenden Spontanregression von Resttumoren nicht gerechtfertigt.
Bei Fehlen tumorbedingter bedrohlicher Symptome ist keine weitere Therapie erforderlich. Die Patienten müssen lediglich engmaschig in entsprechend erfahrenen Einrichtungen beobachtet werden. Während der Beobachtung ist zu entscheiden, ob weitere therapeutische Maßnahmen, wie eine verzögerte Tumorresektion, sinnvoll und mit vertretbarem operativem Risiko möglich sind. Eine Chemotherapie ist nur erforderlich bei Vorliegen von postoperativen tumorassoziierten Symptomen, wie beispielsweise reduzierter Allgemeinzustand, Ernährungsproblemen, Gewichtsverlust, respiratorischer Partial- oder Globalinsuffizienz, Hypotension, Hypertension, Leberversagen, Nierenversagen, Harntransportstörung, manifester oder drohender symptomatischer spinaler Kompression. Bei Patienten mit Stadium MS kann es bei transienter Progression zur extremen Hepatomegalie mit intraabdomineller Drucksteigerung und konsekutivem respiratorischem und/oder renalem Versagen kommen. Gemäß den Therapieempfehlungen der GPOH erhalten die Patienten in dieser Situation bis zu 4 N4-Zyklen (Vincristin 0,75 mg/m2 × d i. v. Tag 1, 3 und 5, Cyclophosphamid 300 mg/m2 × d 30-Minuten-Infusion Tag 1–7 und Doxorubicin 15 mg/m2 × d 30-Minuten-Infusion an Tag 1, 3 und 5), um eine Tumorregression auszulösen. Alternativ ist eine Chemotherapie mit Carboplatin und Etoposid möglich (De Bernardi et al. 2009). Eine Strahlentherapie ist in der niedrigen Risikogruppe unter Berücksichtigung der guten Prognose und der möglichen Spätfolgen im Rahmen der Erstlinientherapie nicht indiziert. Abweichend vom sonst üblichen Vorgehen in der Onkologie wird die Chemotherapie bereits beendet, sobald die Progression gestoppt ist. Weitere Einzelheiten zum komplexen Vorgehen bei Beobachtungspatienten finden sich in den GPOH-Therapieempfehlungen zur Behandlung des Neuroblastoms (Simon et al. 2017).

Mittlere Risikogruppe

Einschlusskriterien

Die mittlere Risikogruppe umfasst folgende Patienten, sofern keine MYCN-Amplifikation vorliegt: INSS-Stadium 2 mit Nachweis einer Deletion oder Imbalance von Chromosom 1p, INSS-Stadium 3 im Alter <2 Jahre bei Diagnose mit Nachweis einer Deletion oder Imbalance von Chromosom 1p, INSS-Stadium 3 über 2 Jahre bei Diagnose und INRG-Stadium M im Alter <18 Monate bei Diagnose.

Therapiekonzept (Abb. 2b)

Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ist ein operativer Eingriff zur Gewebeentnahme notwendig. Da die finale Klassifizierung des Patienten erst in Kenntnis der molekulargenetischen Befunde getroffen werden kann, ist analog zur niedrigen Risikogruppe eine komplette Resektion nur gerechtfertigt, wenn keine IDRF vorliegen bzw. wenn sich die Präparation intraoperativ als unproblematisch und risikoarm darstellt.
Gemäß dem Konzept der nationalen Studie NB2004 erfolgt postoperativ eine Induktionschemotherapie mit insgesamt 6 alternierenden Chemotherapiezyklen N5c (Vindesine 3 mg/m2 Infusion über 1 Stunde an Tag 1, Carboplatin 160 mg/m2 × d Dauerinfusion über 96 Stunden ab Tag 1, Etoposid 100 mg/m2 × d Dauerinfusion über 96 Stunden ab Tag 1) und N6 (Vincristin 1,5 mg/m2 × d Infusion über 1 Stunde an Tag 1 und 8, Dacarbacin 200 mg/m2 × d Infusion über 1 Stunde an Tag 1–5, Ifosfamid 1500 mg/m2 × d Dauerinfusion über 120 Stunden ab Tag 1, Doxorubicin 30 mg/m2 × d Infusion über 4 Stunden an Tag 6 und 7). Nach 2–4 Chemotherapiezyklen sollte eine operative Entfernung des Primärtumors angestrebt werden. Nach Abschluss der Induktionschemotherapie und Tumorresektion erfolgt eine Erhaltungstherapie mit 4 N7-Zyklen mit oralem Cyclophosphamid (150 mg/m2 × d als Einzelgabe an Tag 1–8). Bei inoperablem vitalem Resttumor ist eine konsolidierende Strahlentherapie des Resttumors mit einer Zieldosis von 36–40 Gy vorgesehen. Kann durch Chemotherapie und Operation eine komplette Remission erreicht werden, kann gemäß dem Konzept der Studie NB2004 auf eine Strahlentherapie verzichtet werden.

Hochrisikogruppe

Einschlusskriterien

In die Hochrisikogruppe werden alle Patienten mit Stadium M im Alter >18 Monate bei Diagnosestellung und alle Patienten mit MYCN-Amplifikation eingeschlossen.

Therapiekonzept (Abb. 2c)

Eine Biopsie des Primärtumors oder einer gut zugänglichen Metastase ist grundsätzlich angeraten und immer zwingend erforderlich, wenn die Diagnose nicht anhand eines Knochenmarkbefalls zytologisch gestellt werden kann oder der Infiltrationsgrad des Knochenmarks die notwendigen molekulargenetischen Analysen nicht erlaubt. Eine komplette Resektion des Primärtumors im Rahmen der initialen Operation ist nur gerechtfertigt, wenn das Risiko des Eingriffs vertretbar erscheint. Die anschließende intensive multimodale Therapie des Hochrisikoneuroblastoms gliedert sich in eine Induktionschemotherapie, eine konsolidierende Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation und eine anschließende Postkonsolidierungstherapie. Während der Induktionschemotherapie ist eine Resektion des Primärtumors anzustreben. Die Hochdosischemotherapie kann bei Vorliegen mIBG-positiver Resterkrankung mit einer mIBG-Therapie kombiniert werden. Eine Strahlentherapie erfolgt im Allgemeinen nach der konsolidierenden Hochdosischemotherapie vor oder während der Erhaltungstherapie.

Induktionschemotherapie

International gibt es verschiedene Konzepte der Induktionschemotherapie. Die verwendeten Zytostatika und Infusionsschemata sind ähnlich, aber keinesfalls identisch (Berthold et al. 2005; Kreissman et al. 2013; Kushner et al. 2004; Matthay et al. 1999; Pearson et al. 2008). Vergleichende klinische Studien sind bisher nicht publiziert. Als Standard in Deutschland gilt der Kontrollarm der Studie NB2004 HR. Diese Induktionschemotherapie besteht aus insgesamt 6 alternierenden Chemotherapiezyklen N5 (Vindesine 3 mg/m2 Infusion über 1 Stunde an Tag 1, Cisplatin 40 mg/m2 × d Dauerinfusion über 96 Stunden ab Tag 1, Etoposid 100 mg/m2 × d Dauerinfusion über 96 Stunden ab Tag 1) und N6 (Vincristin 1,5 mg/m2 × d Infusion über 1 Stunde an Tag 1 und 8, Dacarbacin 200 mg/m2 × d Infusion über 1 Stunde an Tag 1–5, Ifosfamid 1500 mg/m2 × d Dauerinfusion über 120 Stunden ab Tag 1, Doxorubicin 30 mg/m2 × d Infusion über 4 Stunden an Tag 6 und 7).

Chirurgie

Es steht außer Frage, dass im Rahmen eines neoadjuvanten Vorgehens der Primärtumor auch bei Patienten mit metastasiertem Neuroblastom operativ entfernt werden muss. International wird allerdings sehr kontrovers diskutiert, ob eine makroskopisch vollständige Resektion des Primärtumors die Prognose im Vergleich zu einer inkompletten Tumorresektion verbessert. Analysen der deutschen Neuroblastomstudie NB97 konnten bei Patienten mit Stadium M keinen Vorteil einer kompletten gegenüber einer inkompletten Resektion zeigen (Simon et al. 2013). Aufgrund dieser Daten ist grundsätzlich eine komplette Resektion des Primärtumors anzustreben, mutilierende Eingriffe zum Erreichen einer vollständigen Tumorresektion sind aber nicht gerechtfertigt. Da die Primärtumoren häufig in der abdominellen Mittellinie lokalisiert sind und die großen abdominellen Gefäße und andere Strukturen ummauern, sollte der Eingriff ausschließlich von Chirurgen ausgeführt werden, die über ausreichend Erfahrungen in der Behandlung von Neuroblastompatienten verfügen.

Konsolidierung durch Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation

Im Anschluss an die Induktionschemotherapie und Tumorresektion ist bei allen Patienten mit Hochrisikoneuroblastom eine Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation erforderlich. Der Wert dieses Therapieelements konnte in 3 großen randomisierten Studien mit langer Nachbeobachtungszeit belegt werden (Berthold et al. 2005; Matthay et al. 2009; Pritchard et al. 2005). Eine Hochdosischemotherapie mit Busulfan und Melphalan scheint der Kombination von Melphalan, Etoposid und Carboplatin überlegen (Ladenstein et al. 2017), sodass erstere als Standard anzusehen ist, auch wenn die Kombination der oben genannten Induktionschemotherapie in Zusammenhang mit Busulfan/Melphalan bisher nicht systematisch untersucht worden ist. In der Studie ANBL0532 konnte die amerikanische Children’s Oncology Group zeigen, dass eine Tandemhochdosischemotherapie einer einzelnen Hochdosistherapie überlegen ist (Park et al. 2019). Allerdings bedarf dieses Ergebnis ebenfalls einer Bestätigung durch die demnächst startende prospektive randomisierte internationale Studie SIOPEN HR NBL 2.

MIBG-Therapie

Eine Therapie mit 131Jod-meta-Iodobenzylguanidine (mIBG) ist nur bei Nachweis von mIBG-positivem Tumorgewebe in einer 123Jod-mIBG-Szintigrafie unmittelbar vor geplanter mIBG-Therapie sinnvoll. Nach intravenöser Applikation von hoch dosiertem 131Jod-mIBG akkumuliert das Nuklid über das NET-Transportersystem in Neuroblastomzellen und schädigt selektiv die umgebenden Tumorzellen. Zahlreiche klinische Studien mit therapierefraktären, rezidivierten und unbehandelten Neuroblastomen zeigen, dass eine mIBG-Therapie grundsätzlich wirksam und verträglich ist. Der Nachweis einer Verbesserung der Heilungsraten durch mIBG-Therapie im Rahmen der multimodalen Erstlinientherapie ist derzeit Gegenstand einer klinischen Studie der amerikanischen Children’s Oncology Group. Entsprechend dem Konzept der deutschen Neuroblastomstudien erfolgt die mIBG-Therapie gemäß publizierten internationalen Standards (Giammarile et al. 2008) im Anschluss an die Induktionschemotherapie vor Hochdosischemotherapie. Zwischen der Gabe des hoch dosiertem mIBG und Busulfan/Melphalan ist zur Vermeidung möglicher Komplikationen wie VOD (venookklusive Erkrankung)/SOS („sinusoidal obstruction syndrome“) ein therapiefreies Intervall von mindestens 6 Wochen einzuhalten (French et al. 2013). Insbesondere muss bei einer mIBG-Therapie auf eine suffiziente Schilddrüsenblockade mit Kaliumjodid geachtet werden.

Radiotherapie

Neben der Chirurgie ist die Strahlentherapie eine wichtige Modalität zur Sanierung der Primärtumorregion. Gemäß dem Konzept der deutschen Neuroblastomstudie konnte bislang auf eine externe Strahlentherapie verzichtet werden, wenn nach Induktionschemotherapie und Chirurgie kein aktiver Resttumor mehr vorliegt (Berthold et al. 2005; Simon et al. 2006). Andere internationale Behandlungsprotokolle sehen eine Strahlentherapie der Primärtumorregion für alle Patienten unabhängig vom Remissionsstatus vor (Matthay et al. 1999). Beide Konzepte und die optimalen Bestrahlungsdosen werden zukünftig im Rahmen von klinischen Studien überprüft werden müssen. Eine Bestrahlung von multiplen residuellen osteomedullären Metastasen oder Lymphknotenmetastasen scheint die Heilungsraten nicht zu verbessern, systematische prospektive Studien dazu sind allerdings bisher nicht verfügbar. Das konkrete Vorgehen sollte im Rahmen von interdisziplinären Konferenzen unter Berücksichtigung der aktuellen nationalen Empfehlungen bzw. Studienprotokolle entschieden werden. Zwischen der Hochdosischemotherapie mit Busulfan und Melphalan und der Strahlentherapie sollte ein Intervall von ca. 10–12 Wochen liegen.

Postkonsolidierungstherapie

Eine Therapie mit 13-cis-Retinsäure wurde beim Neuroblastom über viele Jahre als Standard angewendet, erwies sich allerdings in der Langzeitbeobachtung als nicht wirksam (Erratum 2014). Eine Immuntherapie mit dem Anti-GD2-Antikörper Dinutuximab in Kombination mit Interleukin 2, GM-CSF und 13-cis-Retinsäure war in der randomisieren Studie ANBL0032 einer Therapie mit 13-cis-Retinsäure deutlich überlegen (Yu et al. 2010). Langzeitdaten dazu sind allerdings noch nicht verfügbar. In Europa ist seit 2017 ausschließlich der Anti-GD2-Antikörper Dinutuximab beta (Qarziba®) verfügbar. Randomisierte prospektive Studien mit Vergleich von Dinutuximab beta gegen 13-cis-Retinsäure fehlen. Aufgrund der Daten aus der ANBL0032-Studie wird die Immuntherapie mit Dinutuximab beta derzeit als Standard der Therapie in Europa angesehen. Gemäß Zulassung sind 5 Zyklen vorgesehen. Dinutuximab beta kann entweder in einer Dosis von 10 mg/m2 × d über 10 Tage als Dauerinfusion oder in einer Dosis von 20 mg/m2 × d als 8-Stunden-Infusion über 5 Tage verabreicht werden. Aufgrund der besseren Verträglichkeit sollte die Gabe bevorzugt als Dauerinfusion erfolgen (Mueller et al. 2018). Zwischen einer Radiotherapie und der Immuntherapie sollte ein Intervall von ca. 4 Wochen liegen.
Die Immuntherapie führt häufig zu Schmerzen und ausgeprägten Akute-Phase-Reaktionen mit Fieber, Hypotonie und Flüssigkeitsretention, sodass der Einsatz nur in ausreichend erfahrenen pädiatrisch-onkologischen Zentren erfolgen sollte. Unklar ist derzeit die Notwendigkeit der eingesetzten Zytokine. Gemäß Zulassung kann Dinutuximab beta bei Patienten mit Resterkrankung und im Rahmen der Rezidivbehandlung mit Interleukin 2 kombiniert werden. Eine randomisierte Studie der SIOPEN-Gruppe fand allerdings keinen Unterschied im EFS (ereignisfreien Überleben) nach Monotherapie mit Dinutuximab beta im Vergleich zur Kombination von Dinutuximab beta und Interleukin 2 (Ladenstein et al. 2016).

Rezidiv- und Salvagetherapie

Niedrige Risikogruppe

Unter Beobachtung sind temporäre Progressionen durchaus möglich und erfordern nur beim Auftreten von tumorassoziierten Symptomen oder beim Übergang in ein Stadium M eine Therapie. Allerdings ist derzeit davon auszugehen, dass Spontanregressionen nach dem zweiten Lebensjahr eine Ausnahme darstellen, sodass in diesem Fall bei einer Progression primär eine Resektion in Betracht gezogen werden sollte. Einzelheiten zum Vorgehen finden sich in Abb. 2a.

Mittlere Risikogruppe

Kommt es nach Behandlung gemäß dem Konzept der mittleren Risikogruppe zu Progressionen, ist eine Behandlung analog zur Erstlinientherapie der Hochrisikogruppe mit Induktionschemotherapie, Tumorresektion, Hochdosischemotherapie, mIBG-Therapie, autologer Stammzelltransplantation, Radiotherapie und Immuntherapie anzustreben. Allerdings sollten für die Induktionschemotherapie möglichst andere Zytostatikakombinationen als in der Ersttherapie gewählt werden, um potenziell vorhandene Resistenzen zu umgehen.

Hochrisikogruppe

Die Prognose bei Progression nach Behandlung eines Hochrisikoneuroblastoms ist ungünstig (Simon et al. 2011). Die Rezidivbehandlung sollte analog zur Erstlinientherapie die Elemente Induktionschemotherapie, Tumorresektion, mIBG-Therapie, Hochdosischemotherapie mit Stammzelltransplantation, Radiotherapie, Immuntherapie und gegebenenfalls gezielte molekulare Therapie einschließen. Ein entsprechender Algorithmus wird gegenwärtig durch die GPOH-Neuroblastomgruppe erarbeitet. Die einzelnen Elemente sollten wegen möglicher Resistenzentwicklung nicht identisch zur Erstlinientherapie sein, und die Behandlung sollte nach Möglichkeit im Rahmen von innovativen klinischen Studien erfolgen. Für die Induktionschemotherapie kommen unter anderem Topotecan-basierte oder Irinotecan-Temozolomid-basierte Chemotherapieregime infrage (Kushner et al. 2006; Rubie et al. 2010; Simon et al. 2007). Statt einer erneuten autologen Stammzelltransplantation kann eine haploidente Stammzelltransplantation mit nachfolgender Immuntherapie erwogen werden (Illhardt et al. 2018). Bei allen lokoregionären Rezidiven sollte eine Radiotherapie des Tumorbetts auch beim Erreichen einer Vollremission durchgeführt werden. Immer sollte eine molekulargenetische Analyse mit Target-Suche anhand des im Rezidiv entnommenen Tumorgewebes erfolgen (Worst et al. 2016).

Maßnahmen zur Therapiekontrolle

Während der intensiven multimodalen Therapie müssen Bestimmung der Tumormarker, Knochenmarkpunktionen und bildgebende Untersuchungen der betroffenen Körperregionen regelmäßig wiederholt werden, um das Therapieansprechen zu bewerten. Nach Abschluss der Behandlung ist eine risikoadaptierte Nachbeobachtung erforderlich. Mit zunehmender Remissionsdauer kann auch bei Risikopatienten auf invasive diagnostische Maßnahmen verzichtet werden. Insbesondere bei Patienten der mittleren und Hochrisikogruppe dient die Langzeitnachsorge auch dazu, therapieassoziierte Folgeschäden wie Schwerhörigkeit, Hypothyreose, Nierenfunktionsstörungen, Wachstumsstörungen und fokale Hyperplasie der Leber zu erkennen und zu überwachen.

Aktuelle Entwicklungen

Aufgrund des divergenten Verlaufs bei Patienten mit Neuroblastom kommt der verbesserten initialen Risikoprädiktion des einzelnen Patienten große Bedeutung. Gegenwärtig befindet sich eine klinische Studie der GPOH zur molekularen Stratifizierung von Patienten mit niedrigem und mittlerem Risiko mittels einer Genexpressionsprofilanalyse in Vorbereitung (Oberthuer et al. 2015). In der Behandlung von Hochrisikoneuroblastomen hat die Evaluation von bereits molekularen Therapien wie ALK-Inhibitoren (Mosse 2016) oder PLK1-Inhibitoren (Ackermann et al. 2011) parallel zur Erstlinienchemotherapie im Rahmen von klinischen Studien hohe Priorität. Große Bedeutung hat auch die Entwicklung von neuen molekularen Therapien gegen Targets, die bei der Mehrheit der Hochrisikopatienten nachweisbar sind, wie beispielsweise MYCN-Amplifikationen oder Telomerase-Überexpression bei TERT-Rearrangements. Ein weiterer Schwerpunkt ist eine Optimierung der Immuntherapie. Erste Ergebnisse zur simultanen Gabe von Immuntherapie und Chemotherapie bei Rezidivpatienten zeigten ermutigende Ergebnisse (Mody et al. 2017). Gegenwärtig befindet sich eine SIOPEN-Studie zur simultanen Gabe von Immuntherapie und Chemotherapie im Rahmen der Erstlinientherapie in Entwicklung.

Therapieschemata

Eine Übersicht über die Therapie gemäß der aktuell gültigen Empfehlung der GPOH findet sich in Abb. 2a–c (Simon et al. 2017).
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