Die diagnostische Nuklearmedizin ist als typisches Querschnittsfach in jedem Organsystem vertreten und hat im Sinne einer angewandten Physiologie und Pathophysiologie bildgebend ein Alleinstellungsmerkmal inne. Über viele Jahrzehnte gaben vor allem die Szintigrafie des Skelett- und Knochenmarksystems, die Markierung des Wächterlymphknotens und verschiedene, meist unspezifische Tumorszintigrafien mittels statischer und teils tomografischer Aufnahmen durch eine Gammakamera Auskunft über die Stoffwechselaktivitäten einzelner Strukturen und leisteten einen wichtigen Beitrag im Tumorstaging und damit der Therapieplanung. Diese Möglichkeiten haben sich in den letzten Jahren mit der Entwicklung und Einführung der Positronenemissionstomografie (PET), der Fusion morphologisch-radiologischer und funktionell-nuklearmedizinischer Bildgebung (PET/CT, SPECT/CT, PET/MR) und nicht zuletzt der Entwicklung und steten Weiterentwicklung innovativer und zunehmend spezifischer Radiopharmazeutika erheblich erweitert. Der aktuelle und vielversprechende Weg des Einsatzes Target-bezogener Therapeutika in der Onkologie wird in der Nuklearmedizin ebenfalls konsequent beschritten, erforscht und erfolgreich eingesetzt. Somit können prätherapeutisch die interessierenden Strukturen mit hoher Treffsicherheit dargestellt und über dasselbe Target mittels hochpräziser und effektiver Strahler bei geringstem Nebenwirkungsprofil behandelt werden. Ein gutes Beispiel hierfür ist der Einsatz des PET-Tracers 68Ga-PSMA zur Detektion und des Radiotherapeutikums 177Lu-PSMA zur Behandlung von Patienten mit therapierefraktärem, metastasiertem und progredientem Prostatakarzinom.
Die Positronenemissionstomografie (PET) ist eine konsequente Weiterentwicklung des bereits etablierten Tracer-Prinzips und der Bilderstellung mittels Szintillation. Im Gegensatz zur konventionellen Szintigrafie wird bei einem PET-Scanner die Annihilationsstrahlung genutzt, die bei dem Aufeinandertreffen eines Elementarteilchens (hier Positron) auf sein Antiteilchen (hier Elektron) auftritt. Die dabei entstehenden Gammaphotonen werden im 180-Grad-Winkel abgestrahlt und erzeugen beim Auftreffen auf die Szintillationskristalle im Detektorring wiederum messbare Lichtblitze. Die zugrunde liegenden Eigenschaften ermöglichen eine andere Mess- und Rechentechnik, die schlussendlich zu einer besseren Bildqualität, einer deutlich höheren Empfindlichkeit, Ortsauflösung und Scangeschwindigkeit führen.
Darüber hinaus wurden diese auf Basis der Hybridtechnik mit einem im PET verbauten Computertomografen (PET/CT) erstmals um die Möglichkeit einer relativen Quantifizierung („standardized uptake value“ [SUV], „metabolic tumor volume“ [MTV]) ergänzt. Die heutigen PET/CT-Geräte sind mit einem hochleistungsfähigen mehrzeiligen CT ausgestattet und erlauben eine umfassende morphologische und funktionelle Ganzkörperbildgebung mit einer Scandauer von ca. 15–20 min vom „Scheitel bis zur Sohle“. Limitationen der einzelnen Untersuchungen werden damit reduziert.
Aufgrund der hohen Aussagekraft der PET ist es oft möglich, die CT in einem Niedrigdosisprotokoll ohne Kontrastmittel für eine alleinige anatomische Koregistrierung anzufertigen, die Strahlenbelastung somit beispielsweise bei Kindern deutlich zu senken und mögliche Kontrastmittelnebenwirkungen bei Niereninsuffizienzen oder positiver Allergieanamnese von vornherein auszuschließen. Bei einigen Fragestellungen ist die volldiagnostische CT mit oraler und intravenöser Kontrastierung allerdings sehr förderlich und gibt wichtige Zusatzinformationen – beispielsweise bei Kopf-Hals-Tumoren. Die Vorteile hinsichtlich Aussagekraft, Geschwindigkeit und Patientenkomfort sind offensichtlich und evident. PET/CT ist mehr als die Summe aus PET und CT.
Die Entwicklung der PET 1975 wird den in den USA forschenden Wissenschaftlern M. Ter-Pogossian (geb. 1925; gest. 1996) und M. E. Phelbs (geb. 1939) zugeschrieben. Die anschließende Weiterentwicklung und Verbreitung war und ist rasant. 1990 wurde die Ganzkörper-PET, 2000/2001 die ersten PET/CT, 2007 das erste PET/MR und 2019/2020 die ersten digitalen PET/CT etabliert. Seit 2004 waren „Stand alone“-PET-Scanner im Wesentlichen zugunsten der Hybridgeräte verdrängt. Weltweit sind mittlerweile mehrere tausend Scanner im Einsatz.
Tracer
In der klinischen Routine sind die mit Abstand häufigsten Indikationen für eine PET/CT onkologische Fragestellungen, sie wird meist zum Staging, zur Rezidivdiagnostik, zur Kontrolle des Therapieerfolgs oder zur Bestrahlungsplanung eingesetzt. Die Anzahl der PET-Tracer ist umfangreich und wächst stetig. Die Prinzipien über genutzte Pfade (Transporter, Rezeptorbindung, Perfusion, Transport über Kanäle etc.) unterscheiden sich dabei nicht zur konventionellen Nuklearmedizin. Der aktuell mit Abstand am häufigsten eingesetzte Tracer ist die vergleichsweise unspezifische mit 18Fluor markierte 2-Fluor-2-desoxy-D-glukose (FDG). Die wesentlichen Vorarbeiten wurden 1968 (Pacák et al. 1969) an der Universität Prag erbracht. Dieser Tracer erlaubt letztendlich dem Nuklearmediziner erstmals unter anderem Aussagen über den Glukoseverbrauch von Tumoren. In den letzten Jahren wurden und werden zunehmend Tracer entwickelt und eingesetzt, die an spezifischen Zelloberflächenstrukturen spezieller Tumoren gebunden werden und damit präzisere Aussagen zu einzelnen Tumorentitäten erlauben. Beispiele hierfür sind das mit 68Ga-DOTA gekoppelte Octreotid für Somatostatinrezeptor-positive Tumoren oder das 68Ga-PSMA für Prostatakarzinome. Diese spezifischen Bindungen lassen auch eine nuklearmedizinisch-therapeutische Nutzung mit Betastrahlern zu, die aufgrund der damit möglichen, sehr präzisen internen Bestrahlung effizient und nebenwirkungsarm angewandt werden.
18F-FDG-PET/CT
Allgemeines und Prinzip
18F-FDG wird nach intravenöser Injektion unspezifisch über Glukosetransporter (hauptsächlich Glut1) in die Zelle aufgenommen und durch die Hexokinase phosphoryliert. Die Dephosphorylierung ist in Tumorzellen deutlich verlangsamt, sodass FDG länger in der Zelle verbleibt („metabolic trapping“) und damit zu dem für die Bildgebung notwendigen Kontrast führt. Diese unspezifische Aufnahme erlaubt eine Anwendung bei einer Vielzahl onkologischer Entitäten. Darüber hinaus wird FDG zunehmend zur Entzündungsdiagnostik, für kardiologische und neurologisch-psychiatrische Fragestellungen eingesetzt. Dies gilt es, in der Interpretation der Bilder zu beachten, da im Einzelfall die Unterscheidung zwischen einer entzündlichen und einer malignen Genese erschwert sein kann. Häufige Tumoren werden im Folgenden exemplarisch nuklearmedizinisch-bildgebend genauer betrachtet.
Lungentumoren
Indikationen
Staging eines NSCLC („non-small cell lung cancer“) vor geplanter OP, Radiatio und/oder Chemotherapie
Dignitätsdiagnostik bei Lungenrundherd unklarer Genese
Verlaufskontrolle und Therapieansprechen
Klinische Wertigkeit
Die 18F-FDG-PET/CT hat weltweit einen festen Stellenwert bei der Diagnostik von Lungentumoren und durch die überzeugende Datenlage Einzug in die S3-Leitlinie Lungenkarzinom gefunden. Sie leistet unter anderem einen zentralen Beitrag zur Stadieneinteilung und ist damit Wegweiser für potenziell kurative Therapien oder als Lokalisationshelfer für interventionelle diagnostische Eingriffe (z. B. Thorako- oder Mediastinoskopie). Die Aussagekraft ist dabei vor allem von der Histologie und der Größe der interessierenden Struktur abhängig. So sind beispielsweise Adenokarzinome etwas weniger FDG-avide als Plattenepithelkarzinome. Karzinoide entziehen sich oft einem PET-Nachweis mittels FDG, zeigen aber einen deutlich gesteigerten Besatz mit Somatostatinrezeptoren und sind somit mittels 68Ga-Dota-Verbindungen im PET nachzuweisen (Baum et al. 2008). Summarisch lässt dabei die kombinierte PET/CT bessere Ergebnisse und Zusatzinformationen erwarten als der Vergleich separat akquirierter PET- und CT-Daten (Lardinois et al. 2003; Cerfolio et al. 2004; Halpern et al. 2005).
Die besondere Stärke der PET/CT zeigt sich bei der Suche nach Lymphknoten- oder Fernmetastasen. So lassen sich beim N-Staging dem CT überlegene Sensitivitäten von etwa 90 % und Spezifitäten von etwa 80–90 % zeigen (Antoch et al. 2003; Wever et al. 2009). Der negative Vorhersagewert CT-morphologisch nicht vergrößerter und PET-negativer Lymphknoten liegt bei etwa 95 % und erlaubt mit hinreichend großer Sicherheit die Festlegung des Lymphknotenstatus, sodass die Rate nicht erforderlicher operativer Eingriffe durch den Einsatz der PET/CT gesenkt werden kann (Van et al. 2002; Herder et al. 2006). Andererseits sollen diskrepante Befunde (CT-morphologisch vergrößerte, aber PET-negative Lymphknoten) und klar PET-positive mediastinale Lymphknoten histologisch abgeklärt werden (Abb. 1 und 2).
Abb. 1
18F-FDG-PET, 3D-MIP-Upgrading gegenüber der CT auf N3-Stadium (kontralaterale Lymphknoten) bei bekanntem Bronchialkarzinomrezidiv links
Abb. 2
18F-FDG-PET-CT, transaxial, Bronchialkarzinom mit ips- und kontralateralen, kleinsten Lymphknoten
×
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Bei der Suche nach Fernmetastasen zeigt die PET/CT ebenfalls sehr gute Detektionsraten. So werden bei der Suche nach Knochenmetastasen Sensitivitäten und Spezifitäten von über 90 % regelhaft erreicht. Dies konnte im direkten Methodenvergleich (PET, PET/CT, CT, MRT, Knochenszintigrafie) von keiner anderen Modalität gezeigt werden (Qu et al. 2012). Eine ergänzende Knochenszintigrafie ist somit verzichtbar. Der Nachweis von Nebennierenmetasten gestaltet sich mit niedrigeren Spezifitäten schwieriger, da diese häufig benigne Veränderungen aufweisen. Bei der Abbildung zerebraler Metastasen stellt die MRT den Goldstandard dar, denn aufgrund der physiologischen hohen Glukoseaufnahme des Hirns ist die PET/CT hier unterlegen. Summarisch ändert sich durch den Einsatz von PET/CT bei etwa bis zu jedem dritten Patienten das Tumorstadium und damit häufig das Therapiemanagement (Weber et al. 2003; Baum et al. 2000). Darüber hinaus gelingt der Nachweis lokaler Rezidive mit sehr hohen Sensitivitäten (bis 99 %) und Spezifitäten (bis 89 %) (Hellwig et al. 2006). Auch in der Bestrahlungsplanung von Lungenkarzinomen ändert die PET/CT in 25 % aller Fälle das Zielvolumen und die Dosisverteilung (Mac Manus und Hicks 2012).
Der Lungenrundherd unklarer Genese ist radiologisch definiert als eine bis zu 3 cm große, glatt berandete Verdichtung ohne Verkalkung oder spikuläre Ausläufer bei Patienten ohne bekannte maligne Erkrankung. Hier gibt die PET, abhängig von der Histologie, wichtige Hinweise zur Dignitätseinschätzung. So ist bei fehlender FDG-Aufnahme Malignität wenig wahrscheinlich und rechtfertigt ein abwartendes, kontrollierendes Verhalten, während eine deutliche FDG-Aufnahme (SUV > mediastinale Hintergrundspeicherung) die Malignitätswahrscheinlichkeit deutlich erhöht. Die gezeigten Sensitivitäten und Spezifitäten betrugen etwa 96 % und 79 % (Gould et al. 2001; Sim et al. 2013).
Kopf-Hals-Tumoren
Indikationen
N- und M-Staging bei bekanntem Primum
Rezidivverdacht
Primumsuche bei CUP-Syndrom („carcinoma of unknown primary“)
Bestrahlungs- und Biopsieplanung
Klinische Wertigkeit
Die Kopf-Hals-Region und deren onkologische Beurteilung sind komplex und stellen für den bildgebenden Diagnostiker methodenunabhängig eine Herausforderung dar. Grundsätzlich zeigen Kopf-Hals-Tumoren aber eine hohe 18F-FDG-Aufnahme und lassen damit wichtige und therapieentscheidende Aussagen zu. Darüber hinaus werden aber auch 18F-FLT- und 68Ga-DOTA-Verbindungen zur Darstellung hypoxischen Gewebes und neuroendokriner Differenzierungen genutzt. 124Iod und 18F-DOPA kommen bei gut differenzierten Schilddrüsenkarzinomen bzw. bei medullären Karzinomen zum Einsatz.
Eine der einflussreichsten Studien der letzten Zeit war die britische PET-NECK-Studie, in der Patienten in meist N2a- und N2b-Stadien untersucht wurden. Die Indikation zur – der Radiochemotherapie üblicherweise folgenden – Neckdissektion wurde in Abhängigkeit von der nodalen PET-Positivität bzw. PET-Negativität gestellt. Im Ergebnis konnten 80 % der Patienten eine solche ausgedehnte Operation erspart bleiben (Mehanna et al. 2016). Diese Daten führten neben anderen letztendlich dazu, dass 2017 die PET/CT zum Nodal-Staging, bei Rezidivverdacht und im Rahmen eines CUP-Syndroms in den Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenkassen in Deutschland aufgenommen wurde. Summarisch wurden Genauigkeiten von >93 % in der Primärtumordiagnostik und der nodalen Darstellung sowie ebenso hohe Sensitivitäten für Karzinomrezidive gezeigt. Diese übertrafen die Ergebnisse von CT und MRT (Abb. 3 und 4). Vielversprechend, aber noch nicht ausdiskutiert und damit Gegenstand aktueller Studien ist der Stellenwert der PET/CT in der Bestrahlungsplanung bei beispielsweise der intensitätsmodulierten Strahlentherapie.
Abb. 3
18F-FDG-PET, 3D-MIP, Oropharynxkarzinom links
Abb. 4
18F-FDG-PET/CT, Oropharynxkarzinom links
×
×
Der Stellenwert der FDG-PET/CT beim Schilddrüsenkarzinom wird aufgrund der pathophysiologischen Zusammenhänge in Kap. „Schilddrüsenkarzinom“ besprochen.
Lymphome
Indikationen
Staging zur Darstellung des nodalen und extranodalen Befalls
Therapieplanung
Therapiemonitoring
Therapieabschlusskontrolle
Klinische Wertigkeit
Grundsätzlich zeigen, bis auf wenige Non-Hodgkin-Lymphom-Subgruppen, alle Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome eine intensive 18F-FDG-Speicherung. Die bisherigen und aktuellen Betrachtungen und deren Ergebnisse rücken die PET/CT bei diesen Entitäten zunehmend in die diagnostischen und Therapie-kontrollierenden Pfade. Aufgrund der Vergütungssituation setzt diese Entwicklung in Deutschland verzögert ein. So ist aktuell nur das Interimstaging mittels PET/CT nach Chemotherapie vor eventuell folgender Strahlentherapie sowie seit 19.12.2019 das initiale Staging bei agressiven Non-Hodgkin-Lymphomen als Kassenleistung der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) zugelassen und dies trotz der grundsätzlichen Befürwortung der einschlägigen Fachgesellschaften.
Im Primärstaging von Hodgkin-Lymphomen, insbesondere beim extranodalen Staging, konnten im Vergleich zur CT teils deutlich überlegene Sensitivitäten und Spezifitäten von 83–87 % und 95–100 % gezeigt werden (Kwee et al. 2008). In etwa einem Drittel der Fälle führt der Einsatz der PET/CT zu einem „upstaging“. Eine wichtige weitere Indikation ist das Prüfen des Therapieansprechens im Sinne eines Interims- oder Abschlussstaging und die damit verbundene potenzielle Änderung des weiteren Behandlungswegs. Hier kann die PET/CT vor allem wegen ihres sehr hohen negativ-prädiktiven Werts von deutlich über 90 % einen wichtigen Beitrag leisten, da das progressionsfreie Überleben sich indirekt proportional zur PET-Negativität verhält und die ergänzende Strahlentherapie am Ende der Chemotherapie möglicherweise verzichtbar macht. Bei PET-Positivität im Interimstaging der höhergradigen Stadien sinkt das progressionsfreie Überleben auf unter 20 % (Gallamini et al. 2007).
Bei den Non-Hodgkin-Lymphomen sind die bisher verfügbaren Daten insbesondere bei den diffus-großzelligen B-Zell- und den follikulären Lymphomen und mit Augenmerk auf das Staging und die Evaluierung des Therapieerfolgs mittels Interims- und Abschlussstaging vielversprechend und ähnlich den Ergebnissen der Hodgkin-Lymphome. So werden bei vergleichbar hohen negativ prädiktiven Werten bei PET-Positivität progressionsfreie Intervalle (2 Jahre) im Mittel von ca. 40 %, bei PET-Negativität von über 80 % beschrieben (Kostakoglu und Cheson 2014). In der PETAL-Studie konnte beispielsweise bei aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen ein hochsignifikanter Zusammenhang zwischen PET-Positivität bzw. PET-Negativität und dem progressionsfreien Intervall sowie dem Gesamtüberleben gezeigt werden.
Aufgrund der unspezifischen Aufnahme der 18F-FDG ist auch hier die moderate Glukosekonsumption eine der diagnostischen Hürden. Die Unterscheidung zum entzündlich reaktiven Lymphknoten ist und bleibt eine Herausforderung, der im diagnostischen Algorithmus Rechnung getragen werden muss. Weitestgehend akzeptiert ist die Nutzung der 5-Punkte-Skala der Deauville-Klassifikation im Sinne einer höheren Befundstandardisierung in der PET/CT.
Gastroenterologische Malignome
Grundsätzlich sind die diagnostische Situation und der Stellenwert der 18F-FDG-PET/CT bei gastroenterologischen Malignomen aus verschiedenen Gründen (Entität, verfügbare Studien, Lage, Speicherfähigkeit, Größe etc.) komplex und gestatten keine generelle Beurteilung und Empfehlung, sondern bedarf einer differenzierten fokussierten Betrachtung des Einzelfalls.
Malignome des Ösophagus und des gastroösophagealen Übergangs
Indikationen
N- und M-Staging
Rezidivabklärung
Risikostratifizierung
Klinische Wertigkeit
Die PET/CT zeigt Vorteile gegenüber der CT allein aufgrund der besseren Darstellbarkeit des Primärtumors vor allem aber wegen der genaueren Detektion distanter Lymphknoten- und Fernmetastasen. Bei etwa einem Fünftel der Pateinten wurde eine Änderung des Staging durch den Einsatz der PET/CT gegenüber der CT allein konstatiert. Darüber hinaus zeigte ein fehlendes chemotherapeutisches Ansprechen in der PET eine Verringerung der 2-Jahres-Überlebensraten an (Ott et al. 2014).
Magenmalignome
Indikationen
Postoperative Rezidiv- und Metastasendiagnostik bei nicht schleimbildenden Tumoren.
Klinische Wertigkeit
Siegelring- und muzinöse Karzinome zeigen keine relevante FDG-Aufnahme und entziehen sich somit regelhaft einem PET-Nachweis. Die bessere Glukosekonsumption der Adenokarzinome wird durch physiologische und gegebenenfalls entzündlich bedingte Speicherungen der Magenwand erschwert. Der diagnostische Nutzen liegt somit weniger im Nachweis des Primärtumors, sondern unter oben genannten Einschränkungen in der Metastasendiagnostik, wobei keine Überlegenheit der PET/CT zu den sonst eingesetzten Verfahren gezeigt werden konnte. Besteht der Verdacht auf ein Rezidiv, zeigt die PET allerdings Sensitivitäten und Spezifitäten um 80 % und kann als ergänzendes Verfahren hilfreich sein (Zou und Zhao 2013).
Kolorektale Malignome
Indikationen
Rezidivdiagnostik
Staging bei primären Lebermetasen
Therapieansprechen
Klinische Wertigkeit
Grundsätzlich sind kolorektale Karzinome FDG-avide und somit gut für die PET-Diagnostik geeignet. Der Einsatz einer PET/CT im primären Staging kann, aufgrund der Detektion distanter Metastasen, bei etwa einem Drittel der Patienten zu einer Änderung des Therapieregimes führen (Schlag et al. 2001). Einen Stellenwert hat die PET/CT bei der Rezidivdiagnostik bei unklarem CEA-Anstieg und/oder nicht zielführender morphologischen Bildgebung. Hier konnte ebenfalls eine Überlegenheit gegenüber der CT gezeigt werden (Huebner et al. 2000; Maas et al. 2011). Zusammenfassend lassen die verfügbaren Daten keine allgemeine Empfehlung zu. In der aktuellen S3-Leitlinie wird der PET/CT ein Stellenwert bei Patienten mit resektablen Lebermetasen zur Vermeidung unnötiger Laparotomien eingeräumt, sodass eine PET/CT-Indikation oben genannten speziellen Fragestellungen vorbehalten bleibt. Dies spiegelt sich auch in den aktuellen GBA-Richtlinien im Rahmen der ambulanten spezialärztlichen Versorgung wieder, in der die S3-äquivalente Formulierung zu einer Kostenerstattung der PET/CT bei dieser Fragestellung führt.
Pankreasmalignome
Indikationen
Fernmetastasennachweis
Unklare oder nicht durchführbare Routinebildgebung
Unklarer Tumormarkeranstieg
Klinische Wertigkeit
Bei gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren (NET) wird die 68Ga-Dota-PET/CT (Markierung der Somatostatinrezeptoren) als Standardverfahren eingesetzt. Alle anderen Pankreaskarzinome und gering differenzierte NET sind der 18F-FDG-PET/CT grundsätzlich zugänglich. Die verfügbaren Studien zeigen metaanalytisch Sensitivitäten und Spezifitäten von ca. 90 % und 80 % für den Primärtumor, ca. 65 % und 90 % für Lymphknoten- und Fern- respektive Lebermetastasen, wobei der kombinierte Einsatz mit diagnostischer CT und/oder MRT die Ergebnisse verbessert (Wang et al. 2013). Summarisch kann die 18F-FDG-PET/CT bei Pankreaskarzinomen (nicht NET) vor allem bei unklarer morphologischer Bildgebung, unklarem Tumormarkeranstieg und zum Ausschluss von Fernmetastasen vor kurativer Operation wichtige Zusatzhinweise geben.
Leber- und Gallenwegsmalignome
Indikationen
Fernmetastasennachweis bei Cholangiokarzinom und gering differenziertem hepatozellulären Karzinom (HCC) sowie bei bildmorphologisch unklaren Befunden.
Klinische Wertigkeit
Gut differenzierte HCC und benigne Lebertumoren zeigen keine erhöhte FDG-Aufnahme im Gegensatz zum gering differenzierten HCC und zum Cholangiokarzinom, sodass die 18F-FDG-PET/CT hier nur wenige Zusatzinformationen bei unklarer bildmorphologischer Situation liefern oder zum Nachweis von Fernmetastasen beisteuern kann.
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)
Indikationen
Ausbreitungsdiagnostik
Therapieevaluation
Klinische Wertigkeit
Grundsätzlich zeigen GIST einen erhöhten Glukosemetabolismus. Somit kann die PET/CT zur Ausbreitungsdiagnostik und insbesondere zur frühen Kontrolle nach der Therapie mit Tyrosinkinasehemmern angewandt werden. Bei Letzterem zeigte die 18F-FDG-PET/CT im Methodenvergleich deutliche Vorteile gegenüber der Standarddiagnostik (Stefanelli et al. 2011).
Melanom
Indikationen
Ausbreitungsdiagnostik bei oder bei Verdacht auf lokoregionale Metastasierung ab Stadium IIC
Melanomzellen zeigen in der Regel eine sehr ausgeprägte FDG-Aufnahme, die verfügbare Datenlage ist umfangreich und von hoher Qualität, sodass die PET hervorragend in der Diagnostik maligner Melanome eingesetzt werden kann. Die Aussagekraft steigert sich durch die zusätzliche Ortsinformation in der Kombination mit einem CT beträchtlich. Dies wird von den aktuellen S3-Leitlinen eindrucksvoll bestätigt und bei entsprechender Indikation der Einsatz von PET/CT mit hohem Evidenzlevel (IA) aufgrund der Überlegenheit der anderen Schnittbildverfahren,wie die Ganzkörper-CT oder -MRT, empfohlen.
Beachtet werden muss hierbei unter anderem, dass der Einsatz der PET/CT streng stadienabhängig erfolgen sollte. So hat die PET/CT bis zum Stadium IIB keinen relevanten Stellenwert und ist in der Detektion lokoregionärer Lymphknoten der Sentinelszintigrafie mit Lymphknotendissektion und der Sonografie unterlegen. Die in den einschlägigen Studien beschriebenen falsch negativen Befunde wurden der fehlenden Nachweismöglichkeit einer Mikrometastasierung angelastet. Darüber hinaus ist die Prävalenz einer Fernmetastasierung bis zum Stadium IIB sehr niedrig. Ebenfalls ist die Treffsicherheit in der zerebralen Diagnostik, trotz hier nur geringer Studienerkenntnisse, durch die physiologisch hohe FDG-Aufnahme des Hirns reduziert. Dies ändert sich ab Stadium IIC. Hier konnten bei der Detektion lokoregionärer und Fernmetasten hohe Sensitivitäten (80–94 %), Spezifitäten (83–92 %) und positiv prädiktive Werte (>90 %) gezeigt werden, die den anderen Schnittbildverfahren überlegen waren. Das Therapiemanagement wurde durch den Einsatz von PET/CT in jedem zweiten bis dritten Fall geändert. Darüber hinaus wird bei Stadium IV eine Empfehlung im Rahmen der intensivierten Nachsorge zur Durchführung einer bildgebenden Diagnostik mittels Ganzkörperverfahren (PET/CT, MRT, CT) im 6-monatigen Intervall gegeben.
Im Weiteren hat die PET/CT einen Stellenwert bei metastasierten okkulten Melanomen – die Empfehlung für die Ausbreitungsdiagnostik sind denen im Stadium III und IV äquivalent (Jimenez-Requenza et al. 2010; Krug et al. 2010; Prens et al. 2011; Xing et al. 2011).
Gynäkologische Tumoren
Mammakarzinom
Indikationen
Primärstaging bei ungeklärten Raumforderungen
Detektion von unklaren Lymphknoten- und Fernmetastasen
Therapiekontrolle
Rezidivdiagnostik
Klinische Wertigkeit
Eine allgemeine Empfehlung wird trotz guter FDG-Avidität von Mammakarzinomen (metaanalytisch konnten hohe Sensitivitäten und Spezifitäten >90 % gezeigt werden) für den Einsatz der entsprechenden PET/CT aufgrund der aktuellen, nicht hinreichenden prospektiven Datenlage für das Primärstaging auch im Falle eines Metastasierungsverdachts nicht gegeben. Die Stagingempfehlungen in den aktuellen S3-Leitlinien bei einem Verdacht auf Fernmetastasen beinhalten die Kombination einer CT und eines Skelettszintigramms. Es ist aufgrund der vorhandenen Datenlage allerdings plausibel anzunehmen, dass funktionelle Informationen einen relevanten Informationszugewinn erbringen können und dass eine PET/CT einer CT allein überlegen ist, auch wenn die Ergebnisse natürlich von unterschiedlichen Aspekten wie beispielsweise Größe und Tumorbiologie abhängen. In einer aktuellen Publikation (Riedl et al. 2017) konnte eindrücklich gezeigt werden, dass eben diese funktionellen Informationen der 18F-FDG-PET/CT bei der Beurteilung des Therapieerfolges von „First line“- und „Second line“-Chemotherapien der CT allein teils deutlich überlegen waren.
Es darf kritisch diskutiert werden, inwieweit die Empfehlung einer Skelettszintigrafie aufgrund ihrer technischen Limitationen bei der Verfügbarkeit beispielsweise einer 18F-Fluorid-PET noch zielführend ist. Im Augenblick wird die PET/CT im klinischen Alltag somit auf den Einsatz sonst nicht anderweitig klärbarer und metastasensuspekter Raumforderungen reduziert. Weitere wissenschaftliche Erkenntnisgewinne werden hier in Zukunft möglicherweise Klarheit schaffen (Brennan et al. 2012; Riedl et al. 2017).
Ovarial- und Zervixkarzinom
Indikationen
Primärstaging
N- und M-Staging
Klinische Wertigkeit
Ovarialkarzinome und deren Filiae sind FDG-avide und somit einer PET/CT zugänglich. In der verfügbaren Literatur zeigt sich eine Überlegenheit der Genauigkeit der 18F-FDG-PET gegenüber CT, MRT und je nach Fragestellung der Sonografie zur Detektion von Lymphknotenmetastasen und zur Darstellung eines Befalls des Peritoneums, des Mesenteriums sowie der Tumorausdehnung. Ähnliche Aussagen konnten bei der Rezidivsuche getroffen werden. Auch hier zeigt sich eine diagnostische Überlegenheit der PET/CT gegenüber CT und MRT allein. Diese Erkenntnisse wurden in den aktuellen S3-Leitlinien berücksichtigt (Forstner et al. 2010; Gu et al. 2009; Michielsen et al. 2014; Yuan et al. 2012).
Der Einsatz der PET/CT beim Zervixkarzinom zeigt dem CT überlegene Detektionsraten bei Lokalrezidiven und Lymphknotenmetastasen (Grigsby et al. 2004). Die aktuellen ESGO-Leitlinien von 2017 empfehlen die ergänzende PET/CT bei fortgeschrittenen Tumorstadien zum N- und M-Staging.
CUP-Tumoren
Indikationen
Primumsuche
Staging bei unklarem Primärtumor
Klinische Wertigkeit
Die PET/CT ist bei oben genannten Fragestellungen klinischer Standard. Die Wertigkeit hängt unter anderem von der Art des Tumorverdachts und der damit verbunden Tracer-Auswahl ab. Die überwiegende Anzahl der häufigen CUP-Tumoren ist FDG-avide, sodass meist dieses zum Einsatz kommt. Am präsentesten im klinischen Alltag sind dabei Tumoren aus der Kopf-Hals-Region. Bei der Hälfte bis zu zwei Dritteln der Untersuchungen gelingt eine Primärtumordarstellung im PET/CT und dies oft bei negativen Ergebnissen in der zum Untersuchungszeitpunkt bereits erfolgten Schnittbilddiagnostik (Kazmierczak et al. 2014; Lee et al. 2015).
Hirntumoren
Indikationen
Unterscheidung von Rezidiv und Strahlennekrose
Zusatzinformationen für Dignität
Malignitätsgrad und Prognose
Tumorausdehnung
Therapieansprechen
Klinische Wertigkeit
Zur Diagnostik von Hirntumoren werden neben der 18F-FDG zur Darstellung des Glukosemetabolismus vor allem Tracer zur Darstellung der Aminosäurekumulation wie 11C-Methionin (MET), 18F-Fluorotyrosin (FET) und 18F-Fluorodihydroxyphenylalanin (FDOPA) verwendet. Diese Aminosäuretracer zeigen sehr ähnliche Ergebnisse und werden hier gemeinsam beschrieben.
Die meisten hirneigenen Tumoren und systemischen Metastasen zeigen eine mit dem Malignitätsgrad steigende 18F-FDG-Aufnahme und lassen somit Dignitäts- und Prognoseaussagen zu. Mit zunehmender Kleinheit der Tumoren wird die präzise anatomische Korrelation mit bestenfalls einer MRT notwendig, da der Kortex und die Basalganglien physiologisch eine hohe 18FDG-Aufnahme zeigen und eine sichere Abgrenzung des Tumors vom Hintergrund erschwert wird (Chen 2007; Wray et al. 2015).
Anders ist dies bei MET, FET und FDOPA, da diese im Gehirn normalerweise nur in sehr geringen Mengen aufgenommen werden, aber in Hirntumoren erhöht kumulieren. Infolgedessen ist aufgrund des hervorragenden Kontrasts eine Detektion auch niedriggradiger Hirntumoren möglich. Dieses Prinzip wird in der Neurochirurgie mittels oraler Gabe von 5-Aminolävulinsäure (5-ALA), die mit Blaulicht angeregt fluoresziert, ebenfalls erfolgreich zur Tumorvisualisierung angewandt (Stummer et al. 2006). Konkordant zur FDG korreliert die Höhe der Tracer-Aufnahme mit dem Grading und der Prognose. Summarisch konnte beim Einsatz einer Aminosäure-PET/CT, insbesondere bei der Differenzierung vitalen versus nekrotischen Tumorgewebes nach Radiotherapie, bei der Definition der Tumorgrenzen, der Festlegung des Biopsieortes und der Bestrahlungsplanung eine Überlegenheit gegenüber der MRT und der 18F-FDG-PET/CT gezeigt werden (La Fougère et al. 2011; Weber et al. 2008; Grosu et al. 2005).
68Ga-DOTATOC-PET/CT
Allgemeines und Prinzip
Das Somatostatinrezeptor-PET/CT dient zur Lokalisationsdiagnostik und quantitativen Darstellung von Somatostatinrezeptor-tragenden Zellen. Bisher konnten 5 Subtypen des Somatostatinrezeptors identifiziert werden. Bestimmte Tumoren (z. B. gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumoren, neuroendokrine Lungenkarzinome, aber auch Meningeome) exprimieren diese Rezeptoren vermehrt. Mit Hilfe eines radioaktiv markierten Somatostatinanalogons können diese Tumorzellen detektiert werden. Die verschiedenen zur Diagnostik eingesetzten Somatostatinanaloga besitzen unterschiedliche Bindungsaffinitäten und Bindungsstärken zu den einzelnen Subgruppen der Somatostatinrezeptoren. Das häufig eingesetzte DOTATOC weist eine besonders hohe Affinität zu den Subtypen 1 und 4 auf (Reubi et al. 2000) und wird mit dem Positronenstrahler 68Ga in der Radiochemie zu einem hocheffizienten PET-Tracer synthetisiert.
Die Durchführung der 68Ga-Somatostatinrezeptor-PET/CT wird in den ENETS-Konsensus-Leitlinien nach der Schnittbildgebung empfohlen (Falconi et al. 2016; Niederle et al. 2016). Ausschlaggebend dafür sind die überzeugenden Sensitivitäten und Spezifitäten von >90 % (Deppen et al. 2016; Derlin et al. 2018). Damit ist die PET-basierte Somatostatinrezeptordiagnostik nicht nur den Gammakamera-basierten herkömmlichen Verfahren (z. B. 111In-Octreotid, Sensitivität 52 %), sondern auch der CT mit einer Sensitivität von 61 % überlegen (Gabriel et al. 2007; Baum et al. 2009). Vergleichbare Resultate erbrachte eine prospektive Studie mit Sensitivitäten und Spezifitäten für die 68Ga-DOTATOC-PET/CT (88 % bzw. 100 %) im Vergleich zur Diagnostik mit CT, MRT und endoskopischem Ultraschall (53 % bzw. 68 %). Der diagnostische Zugewinn durch die 68Ga-Somatostatinrezeptor-PET/CT führte in etwa jedem dritten Fall zu einer Änderung des Therapieregimes (Chen et al. 2017; Bario et al. 2017).
Die 68Ga-DOTA-PET/CT stellt zudem die Voraussetzung für die Therapie mit dem 177Lu-Somatostatinanalogon (PRRT) dar. Dabei zeigte die Peptidrezeptor-vermittelte Radiotherapie (PRRT) in der NETTER-Studie bei fortgeschrittenen NET des Mitteldarms bessere Ansprechraten (18 % vs. 3 %) sowie ein besseres geschätztes progressionsfreies Überleben nach 20 Monaten (65,2 % vs. 10,8 %) im Vergleich zur Kontrollgruppe, die mit hochdosiertem, langwirksamem Octreotid behandelt wurde (Strosberg et al. 2017).
68Ga-PSMA-PET/CT
Allgemeines und Prinzip
Das prostataspezifische Membranantigen (PSMA) ist ein membrangebundenes Glykoprotein mit enzymatischer Funktion und kommt auf Prostatazellen und Prostatakarzinomzellen vor. Mit zunehmender Entdifferenzierung steigt das Ausmaß der Expression, sodass sich diese Zielstruktur zur spezifischen Diagnostik und Therapie des Prostatakarzinoms sehr gut eignet. Als Positronenemitter für die PET/CT-Diagnostik wird aktuell ebenfalls das Generatorprodukt 68Gallium verwendet. Studien mit 18F-markierter Verbindung sind Gegenstand aktueller wissenschaftlicher Betrachtungen.
Prostatakarzinom
Indikationen
Lokalisationsdiagnostik beim biochemischen Rezidiv
Staging
Vor 177Lu-PSMA-Therapie
Therapieansprechen
Klinische Wertigkeit
Die 68Ga-PSMA-PET/CT stellt eine Spezialuntersuchung dar, die unter anderem bei Patienten mit biochemischem Rezidiv eines Prostatakarzinoms zur Lokalisation und somit zur Planung und Optimierung der Therapieoptionen eingesetzt wird (Calais et al. 2018; Herlemann et al. 2017) und bereits in die entsprechenden deutschen und europäischen Leitlinien integriert wurde.
Die Performance der PSMA-PET/CT hängt von einer Reihe von Faktoren wie der Höhe des PSA-Wertes, der PSA-Verdopplungszeit und des Gleason-Scores ab (Verburg et al. 2016). Die Detektionsraten bei einem biochemischen Rezidiv unterscheiden sich in Abhängigkeit von der PSA-Höhe. So konnte die PET/CT bei einem PSA-Wert von 0,2–0,5 ng/ml bei jedem zweiten Patienten, bei einem PSA-Wert >2 ng/ml bei nahezu jedem Patienten die Ursache finden (Elber et al. 2015).
Zudem konnte gezeigt werden, dass die 68Ga-PSMA-PET/CT der initial häufig genutzten 18F- bzw. 11C-Cholin-PET/CT überlegen ist (Granziani et al. 2016). Der Nutzen des Einsatzes der PSMA-PET/CT selbst bei noch niedrigen PSA-Werten zur Planung und Optimierung einer Salvage-Lymphadenektomie bei lokoregionaler, lymphogener Metastasierung ergibt sich unter anderem daraus, dass eine systemische Erkrankung des Patienten ausgeschlossen werden kann (Rauscher et al. 2018).
Des Weiteren wurde die Möglichkeit der Anpassung der Bestrahlungsfelder durch die PSMA-PET/CT bei der radioonkologischen Therapie des biochemischen Rezidives aufgezeigt. Dies führte bei jedem fünften Patienten zu einer Änderung der Konsensus-Zielvolumina (Calais et al. 2018). Der Entscheid über die effektive Anwendung einer Therapie mit 223Radium-Dichlorid bei Patienten mit symptomatischer ossärer Metastasierung kann durch die PSMA-PET/CT ebenso Patienten-individuell gesteuert werden (sh. Abb. 5, 6 und 7). Als „Gate keeper“-Diagnostik können unter anderem viszerale Metastasen und vor allem auch eine Knochenmarksbeteiligung der ossären Metastasierung detektiert werden und somit das dann PSA-bezogen schlechte Ansprechen einer 223Radium-Dichlorid-Therapie prognostiziert und die Patienten einer alternativen Behandlung zugeführt werden (Ahmadzadehfar et al. 2017).
Abb. 5
68Ga-PSMA-PET/CT, Prostatakarzinom und Prostata links
Abb. 6
68Ga-PSMA-PET, MIP, multiple kleinste retroperitoneale Lymphknotenmetastasen bei bekanntem Prostatakarzinom
Der Nachweis der PSMA-Expression beim progredienten, therapierefraktären Prostatakarzinom vor einer 177Lu-PSMA-Therapie und zur Kontrolle des Therapieansprechens stellen weitere Einsatzgebiete der 68Ga-PSMA-PET/CT dar (Virgolini et al. 2018).
Strahlenbelastung
Die Ganzkörperstrahlenbelastung durch eine PET/CT hängt maßgeblich von der Art, Halbwertszeit und der Aktivitätshöhe des verwendeten Tracers, dem gewählten CT-Protokoll und nicht zuletzt dem eingesetzten Gerät ab. Bei dem klinisch häufig verwendeten 18F-FDG-PET/CT entfallen auf die PET etwa 3–4 mSv und auf die „Low dose“-CT etwa 2 mSv. Im Vergleich hierzu entfällt auf eine CT, die den üblichen Scanbereich der onkologischen PET/CT erfasst, eine mittlere Strahlenbelastung von etwa 14–16 mSv (Schegerer et al. 2017).
Zusammenfassung und Ausblick
Die onkologische Nuklearmedizin hat sich weltweit in den letzten Jahren mit einer beeindruckenden Dynamik entwickelt und nimmt heute einen festen Platz in vielen diagnostischen Pfaden ein. Maßgeblich hierfür war vor allem die technische Etablierung der PET, die das Spektrum und die diagnostischen Möglichkeiten der konventionellen Nuklearmedizin erheblich erweitert und oftmals ersetzen kann. Die Fusion morphologischer und funktioneller Bildgebung in technisch anspruchsvollen Kameras (SPECT/CT, PET/CT und PET/MRT) und natürlich die Entwicklung einer Vielzahl an innovativen Tracern war die logische Konsequenz und treibt diese Entwicklung zukünftig weiter voran. Eine höhere Aussagekraft im Vergleich zur Anwendung der Methoden allein hinsichtlich Dignität, Ausdehnung, Ausbreitung, Therapieansprechen und der damit verbundenen Prognose ist möglich und dies in der Regel schnell, unkompliziert, für den Patienten in der Durchführung wenig belastend und sehr nebenwirkungsarm. Die im weltweiten Vergleich eher zögerliche und oft auf Universitätsklinika reduzierte Verbreitung und Anwendung der PET/CT und SPECT/CT in Deutschland hat neben den technischen Limitationen, wie der Erfüllung der GMP-Kriterien bei der Tracer-Herstellung, vor allem aber ihre Ursache in der restriktiven Haltung der Kostenträger und der damit eingeschränkten Refinanzierung.
Bei aktuell vielen Forschungsfeldern entwickelt sich die onkologische Nuklearmedizin derzeit unter anderem weiter hin zu höheren Spezifitäten. Dadurch wird möglich, für Tumoren typische Strukturen sowohl für die Diagnostik als auch für die Therapie und die anschließende Therapiekontrolle zu nutzen. Aktuelle Beispiele sind die Paare 68Ga-Dota/177Lu-Dota und 68Ga-PSMA/177Lu-PSMA zur Diagnostik und Therapie von metastasierten neuroendokrinen Tumoren bzw. Prostatakarzinomen. Ebenfalls ist das Potenzial hinsichtlich einer Therapiesteuerung groß und weiterhin nicht ausgeschöpft. Die technische Entwicklung der Geräte ermöglicht in Zukunft wahrscheinlich noch schnellere Ganzkörperscan-Untersuchungszeiten. Der routinierte und standardisierte Einsatz einer Ganzkörper-PET/CT bei vielen onkologischen Fragestellungen wäre nicht nur plausibel, sondern könnte sich auch positiv auf die Kosteneffektivität auswirken bei Ersatz überflüssiger Diagnostikkaskaden, schnelleren Therapieentscheidungen, einer gezielten Therapiesteuerung und kürzeren Krankenhausaufenthalten. Computerassistierte Auswertesysteme (RADIOMICS) werden aktuell in der CT-Radiologie untersucht, inwieweit und in welchem Umfang dies zukünftig Einfluss in der nuklearmedizinischen Befundung hat, bleibt mit Spannung abzuwarten.
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