Photodynamische Therapie bei Bronchialtumoren

Seit vielen Jahren ist Lungenkrebs eine der am häufigsten diagnostizierten bösartigen Erkrankungen des Menschen. Weltweit gibt es ca. 1,4 Mio. Neuerkrankungen pro Jahr. Im Jahre 2018 werden schätzungsweise über 50.000 neue Lungenkrebspatienten in Deutschland diagnostiziert werden. Lungenkrebs ist sowohl bei Männern als auch Frauen eine der führenden krebsbedingten Todesursachen. Mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von unter 20 % hat Lungenkrebs eine der schlechtesten Prognosen (Leitlinienprogramm Onkologie 2018). Hauptursache des Lungenkarzinoms ist mit über 80 % das inhalative Rauchen. Weitere Ursachen stellen das Passivrauchen und der Kontakt mit berufsbedingten Karzinogenen wie Asbest, Quarzstäube, Arsen, Chromate, Nickel und aromatische Kohlenwasserstoffe sowie Umweltschadstoffe (z. B. Dieselruß, Feinstäube, Radon) dar (Leitlinienprogramm Onkologie 2018).

Lungenkarzinome verursachen in frühen Stadien selten Beschwerden und werden dann meist zufällig bei radiologischen Routineuntersuchungen entdeckt. Es wird derzeit geprüft, ob die Niedrigdosis-(„Low dose“-)Computertomografie ein Verfahren darstellt, die eine frühe Detektion in Hochrisikogruppen (z. B. Raucher) zulässt (Aberle et al. 2011).

In der Regel führt anhaltender Husten, Atemnot, Abgeschlagenheit und Gewichtsverlust als unspezifische Symptome zur Abklärung. Meist weisen die Symptome bereits auf eine fortgeschrittene Krebserkrankung hin. Derzeit sind fast 70 % der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung inoperabel und können lediglich in palliativen Therapieansätzen behandelt werden.

Bevor sie das invasive Stadium erreicht haben und radiologisch in Erscheinung treten, können im zentralen Bronchialbereich entstehende Bronchialkarzinome nur endoskopisch erfasst werden (Abb. 1).

Dabei findet man Krebsvorstufen, die rückbildungsfähig sind (Hyper- und Metaplasien, leichte Dysplasien), solche, die in ca. 10 % der Fälle entarten (mäßiggradige Dysplasien), in ca. 40 % (schwere Dysplasien) und zu fast 100 % Carcinoma in situ (CIS). Das Wachstumsmuster früher Krebsstufen ist lediglich in 30 % der Fälle knotig und daher selten augenfällig. Der überwiegende Anteil der Frühveränderungen bildet nur subtile Schleimhautverdickungen.

Im Rahmen einer Bronchoskopie lassen sich derartige Veränderungen heute gut darstellen (Herth und Becker 2001). Im Fall des Nachweises einer kleinvolumigen Veränderung stellt sich die Frage einer möglichen endoluminalen Therapie. Vorteile einer derartigen Therapie sind die minimale Invasivität und im Fall einer verminderten Lungenfunktion auch die Option, ohne weiteren Funktionsverlust therapieren zu können. Grundvoraussetzung hierfür ist ein lokales Staging derartiger Frühkarzinome (Miyazu et al. 2002). Hat der Tumor die Bronchialwand verlassen, könnte derzeitig verfügbare endoluminale thermische Techniken nicht mehr kurativ eingesetzt werden. Ziel des Staging muss somit die Beurteilung der lokalen Invasivität sein. Hierfür stehen hochfrequente (20 Mhz) Ultraschallsonden zur Verfügung.

Mit dem radialen endobronchialen Ultraschall (rEBUS) lassen sich kleinste Tumoren eindeutig in ihrer Ausdehnung bestimmen, sodass der Ultraschall heute als Grundlage für den Entscheid hin zu einem lokalen endoskopischen Behandlungsverfahren gilt (Abb. 2).

Nach Ausschluss eines fortgeschrittenen Tumors kann interdisziplinär die Indikation zur lokalen endoskopischen Therapie gestellt werden. Hierbei stellt die photodynamische Therapie (PDT) eine der Möglichkeiten dar (Abb. 3, 4 und 5).

Der photodynamische Effekt wurde bereits zu Beginn des 20. Jahrhunderts unter anderem von Hermann von Tappeiner untersucht (Daniell und Hill 1991). Trotz dieser frühen Kenntnis des Grundprinzips gelang das Verfahren erst in 1980er-Jahren zur therapeutischen Anwendung. Die Entwicklung von anwendbaren Fotosensibilisatoren und die Aktivierung durch nun zur Verfügung stehenden Lasern erlaubte eine Verbreitung. Einsatzgebiete sind heute maligne Veränderungen in der Harnblase, in Mundhöhle, Kehlkopf, Speiseröhre, Lunge sowie im Genitalbereich.

Derzeit am häufigsten angewandt wird das Verfahren bei Hautkrankheiten (Dąbrowski und Arnaut 2015).

Bei der photodynamischen Therapie handelt es sich um ein Verfahren, das Licht in Kombination mit einer lichtaktivierbaren Substanz, einem Fotosensibilisator, und dem im Gewebe vorhandenem Sauerstoff zur Gewebezerstörung nutzt. Hierzu erhält der Patient einen nicht toxischen Fotosensibilisator entweder systemisch (endoluminale Anwendung) oder lokal (z. B. bei Anwendungen am Auge) verabreicht. Der Fotosensibilisator lagert eigenschaftsbedingt mehr oder weniger selektiv im Tumors an. Nach einer gewissen Applikationszeit wird der Tumor mit Licht geeigneter Wellenlänge bestrahlt. Dabei werden durch einen Fotophysikalischen Prozess toxische Substanzen, vor allem reaktive Sauerstoffspezies, freigesetzt, die zur Tumorzerstörung führen. Eine photodynamische Behandlung ermöglicht jedwede andere Tumortherapie im Falle einer Progression (Moghissi et al. 1999).

Als Fotosensibilisatoren werden überwiegend Porphyrine benutzt. Diese lassen sich bei Bestrahlung mit rotem Licht von einer Wellenlänge von 630–635 nm aktivieren. Neuere Sensibilisatoren lassen sich bei noch größeren Wellenlängen anregen mit dem Vorteil einer etwas größeren Eindringtiefe des Lichts in das Gewebe. Dabei. Muss jedoch stets das Spektrum der Lichtquelle auf den verwendeten Fotosensibilisator abgestimmt sein und eine oder mehrere Anregungsbanden (Absorptionsbanden) des Fotosensibilisators enthalten. Der eigentliche Fotophysikalische Prozess verläuft in mehreren Schritten und erfordert die Anwesenheit von Sauerstoff. Der dabei entstehende Singulett-Sauerstoff kann aufgrund seiner chemischen Reaktionsfreudigkeit Zellbestandteile in der Umgebung durch Oxidation schädigen. Dadurch kann er eine Nekrose oder eine Zellapoptose herbeigeführt werden (Sutedja und Postmus 2001).

Für photodynamische Therapie werden verwendet:Bei den Breitbandstrahlern kann das sichtbare Licht gefiltert werden. Durch Wahl entsprechender Farbfilter können für einen bestimmten Fotosensibilisator, z. B. Protoporphyrin IX (endogen aus applizierter 5-Aminolävulinsäure [Delta-Aminolävulinsäure, ALA] gebildet), gezielt entsprechende Anregungsbanden ausgewählt werden (Kato et al. 1996).

Nachteil der PDT ist sicher die geringe Eindringtiefe aufgrund der Notwendigkeit der Aktivierung mittels Licht. So ist in der Regel nur eine Therapie von kleinvolumigen Prozessen möglich, der limitierende Faktor stellt die Eindringtiefe des aktivierenden Lichts in den Tumor dar (Cortese et al. 1997). Ein Einstechen der Lasersonde in den Tumor als Alternative, um größere Tumorvolumina behandeln zu können, kommt in der Lunge wohl sehr selten vor, Fallserien über diese Option existieren hierzu überhaupt nicht.

Aufgrund der systemischen Applikation des Fotosensibilisators kommt es zu einer erheblichen Lichtempfindlichkeit des gesamten Körpers. Diese kann im Einzelfall bis über Wochen dauern und führt durch die notwendige Vermeidung des Sonnenlichts zu einer Einschränkung mit einer zum Teil deutlichen Reduktion der Lebensqualität, insbesondere bei palliativer Anwendung. Empfohlen wird eine Meidung von Sonnenlicht über mindestens einen Monat. Alle anderen Nebenwirkungen sind primär durch die zur Applikation notwendige Bronchoskopie bedingt (Moghissi und Dixon 2003).

Eine weitere „Nebenwirkung“ ist die fehlende Kostenübernahme der Krankenkasse für diese Therapie. Die Kosten für den notwendigen Fotosensibilisator werden von den Kassen nicht übernommen. Es wird empfohlen, im Falle der Notwendigkeit einer photodynamischen Therapie eine Kostenübernahme bei den Krankenkassen im Vorfeld zu beantragen.

Betrachtet man die klinische Wirksamkeit der photodynamischen Therapie beim Lungenkarzinom, zeigt sich, dass hauptsächlich Fallkontrollstudien publiziert wurden, dies insgesamt mit doch eher geringen Fallzahlen.

Eine der größeren Studien ist sicher die Studie von Maier aus 2002 (Maier et al. 2002). Es wurden insgesamt 40 Patienten eingeschlossen, und es konnte gezeigt werden, dass die PDT doch weitgehend nebenwirkungsarm appliziert durchgeführt werden konnte. Wirkliche Aussagen bezügliche der Effektivität der PDT, insbesondere im Vergleich mit anderen Verfahren wie Brachytherapie oder anderen endobronchialen Verfahren, können leider aufgrund des Studiensettings nicht getroffen werden. Die eingeschlossenen Patienten unterschieden sich zu stark in den Baseline-Daten.

Zwei Studien verglichen die PDT mit einer zusätzlichen perkutanen Radiotherapie versus einer alleinigen Radiotherapie (Lam et al. 1987, 1991). Es ergaben sich Hinweise, dass die Lebensqualität der Patienten bei kombinierter Anwendung leicht verbessert werden konnte. Leider unterscheiden sich auch hier die eingeschlossenen Patienten deutlich (Tumorstadien, Vortherapien, Komorbiditäten etc.), sodass evidenzbasierte Aussagen auch aufgrund der kleinen Patientenzahlen letztendlich nicht getroffen werden können.

Drei Studien befassten sich mit dem Vergleich PDT versus alleiniger Lasertherapie (Moghissi et al. 1993; Diaz-Jimenez et al. 1999; Leroy et al. 1998). Auch hier besteht das Problem, dass es sich stets um kleine Fallserien mit unterschiedlichen Tumorstadien handelt. Auch diese Studien lassen letztendlich eine klare Aussage über die Wirksamkeit, insbesondere über die Subgruppen der Patienten mit Lungenkarzinomen, hinsichtlich eines Vorteils der PDT nicht zu.

Die aktuellste Studie hierzu kommt von Moghissi aus Yorkshire (Moghissi et al. 2007). Er behandelte 21 Patienten prospektiv bei einem frühen zentralen Bronchialkarzinom mittels photodynamischer Therapie. Alle Anwendungen konnten ohne Komplikationen durchgeführt werden, es kam nur zu leichtgradiger Fototoxizität der Haut. Innerhalb des Beobachtungszeitraums, der bei maximal bei 103 Monaten zum Publikationszeitraum lag, zeigte sich, dass ein 1-Jahres-Überleben von knapp 87 % besteht, dass 5-Jahres-Überleben betrug 50 %. Auch hier waren jedoch die Einschlusskriterien maximal unterschiedlich. So wurden manche Patienten aufgrund der kardiopulmonalen Reserve als inoperabel erklärt und lokal behandelt. Bei anderen handelte es sich um endobronchiale Metastasen eines zuvor behandelten Lungenkarzinoms, sodass auch mittels diesem Kollektiv letztendlich nur ausgesagt werden kann, dass die Therapie sicher angewendet werden kann unter Berücksichtigung der Hautfototoxizität. Evidenzbasierte Aussagen über die Effektivität der Behandlung insbesondere im Vergleich zu anderen lokal zu applizierenden Verfahren wie Hochdosisbrachytherapie, Laseranwendung, Kryotherapie oder Argonplasmakoagulation sind nicht möglich.

Zwischenzeitlich werden mehr und mehr Diskussionen über ein Lungenkarzinom-Screening geführt (Chen und Lee 2018). Aus Taiwan kommen erste Daten, die zeigen, dass bei peripheren kleinen Karzinomen durchaus eine periphere PDT zur Anwendung kommen könnte. Hierzu wurde eine erste Fallserie berichtet (drei Patienten), bei denen das Verfahren nach navigierter Bronchoskopie erfolgreich und komplikationsfrei angewandt werden konnte. Somit erscheint die Anwendung der PDT bei kleinen Rundherden bei Patienten im nicht operablen Zustand oder Patienten mit Lungenmetastasen durchaus möglich. Dies jedoch auch eher ein Ausblick, auch hier müssen Studien durchgeführt werden, die eine mögliche periphere Anwendung der PDT im Lungengewebe mit dem bereits verfügbaren endobronchialen Ablationsverfahren wie Radiofrequenzablation, Mikrowelle oder auch Hochdosisbrachytherapie vergleicht, um eine definitive Abschätzung der Methode und Empfehlung aussprechen zu können.

Bei der PDT des Bronchialkarzinoms handelt es sich um ein Verfahren, bei dem systemisch ein Fotosensibilisator appliziert wird, der sich dann im Tumor anreichert. Der Fotosensibilisator wird über eine bronchoskopisch applizierte Laseranwendung aktiviert, und es kommt letztendlich zum Zelltod. Die Studiendaten hierzu sind eher gering, eine klare Empfehlung, welche Patienten mit Lungenkarzinom von diesem Verfahren profitieren, kann derzeit nicht getroffen werden. Somit bleibt die PDT auf Patienten, bei denen keine alternative Option besteht, beschränkt. PDT kann bei eher kleinen Tumoren im bronchoskopisch erreichbaren Atemwegsbereich als eher selten angewandte Alternative erwogen werden.

Neben der fehlenden klinischen Evidenz gilt für Deutschland sicher die Hauptlimitation der fehlenden Gegenfinanzierung im DRG-System, sodass es wohl auch zukünftig nur zu Einzelfallanwendungen in Deutschland kommen wird.