Primäre, sekundäre und tertiäre Prävention von Krebserkrankungen: Grundlagen und Prinzipien

Abgrenzungen der primären zur sekundären Prävention können nach Fachrichtung variieren. So zählen Arbeitsmediziner den Ersatz eines karzinogenen Arbeitsstoffes durch eine weniger gefährdende Substanz zur Primärprävention (bevorzugte Strategie), während sie die Ausstattung der Beschäftigten mit Schutzausrüstung zur Vermeidung eines Körperkontaktes mit dem Karzinogen oder der Aufnahme in den Körper als sekundäre Prävention bezeichnen (2. Wahl bei der Präventionsstrategie: wenn sich der Gefahrstoff z. B. technisch nicht ersetzen lässt). Beide Strategien würden Epidemiologen als primäre Prävention bezeichnen, da beide der Minderung der Inzidenz dienen.

Die Übergänge zur sekundären Prävention sind manchmal fließend, je nachdem, ob man die Vorstufe einer Erkrankung durch Früherkennung detektiert und beseitigt, um damit die in der Folge erwartete maligne Krebserkrankung zu verhindern, oder ob man nur die maligne Erkrankung im Fokus hat und die Frühformen nicht als Zielerkrankung definiert.

Ein typisches Beispiel wäre die Detektion und Beseitigung eines noch benignen Polypen anlässlich einer Koloskopie, um damit das Auftreten eines invasiven Karzinoms in der Folge an dieser Stelle zu verhindern.

Wird bereits der Darm-Polyp als Zielerkrankung angesehen, dann wäre dessen Früherkennung und Beseitigung Sekundärprävention. Wird jedoch der Fokus auf das invasive Kolonkarzinom gerichtet, das durch die Abtragung des Polypen verhindert wird, so kann die Detektion und Beseitigung des Polypen als primärpräventiv für das nicht mehr auftretende Kolonkarzinom eingeschätzt werden, denn es gelingt, die Inzidenz des Kolonkarzinoms zu senken.

Analog wäre die Beseitigung von zervikalen intraepithelialen Neoplasien (CIN) als primäre Prävention eines invasiven Zervixkarzinoms zu verstehen, könnte aber auch als sekundäre Prävention im Sinne einer Früherkennung von Vorstufen einer noch nicht maligne agierenden Ziel-Erkrankung eingeordnet werden.

Screeningtests sollten einfache und von breiten Kreisen der Bevölkerung akzeptierte Tests sein. Grundlegende Kriterien für Screening, die auch die WHO übernommen hat, wurden von Wilson und Jungner 1968 entwickelt (siehe Tab. 2). Screeningtests entscheiden in der Regel nur darüber, ob Auffälligkeiten vorliegen, die in absehbarer Zeit einer weiteren diagnostischen Abklärung bedürfen, oder ob derzeit keine weiteren Maßnahmen bis zum Ablauf des Screeningintervalls nötig sind. Nur in Ausnahmefällen werden mit dem Screeningtest Diagnosen gestellt (z. B. blutendes Kolonkarzinom anlässlich einer Koloskopie). Meist bedarf es im Anschluss an einen positiven Screeningtest einer Serie positiv verlaufender diagnostischer Tests, bis die Zielerkrankung bestätigt wird. So führt z. B. ein positiver Befund anlässlich einer Screeningmammografie bei einer asymptomatischen Frau zu deren Wiedereinbestellung, um eine professionelle Palpation der Brust vorzunehmen (Test 2). Folgt ein positiver Tastbefund, führt dieser zur Sonografie (Test 3), und ein unklarer Ultraschallbefund führt zu weiteren Röntgenaufnahmen in weiteren Ebenen (Test 4) und diese bei weiter unklarem Befund letztlich zur Biopsie (Test 5). Erst bei einem positiven Biopsiebefund steht die Karzinomdiagnose am Ende der Test-Batterie fest – oder sie wurde mit hoher Sicherheit ausgeschlossen.

Je nach Ausgestaltung und Verlauf des konkreten Angebots kann ein organisiertes Screening vom opportunistischen Screening abgegrenzt werden. Spricht die Ärztin die Zielperson an oder geht die Initiative von dieser aus, ist der Anlass opportunistisch (Gelegenheit). Fast alle von den Krankenkassen gezahlten Screeningangebote werden in der Krebsfrüherkennungsrichtlinie indirekt als opportunistisches Screening definiert (Gemeinsamer Bundesausschuss 2018). Nur beim Mammografiescreening löst der 50. Geburtstag einer Frau eine erste Einladung zum Screening mit Nennung eines Termins in einer konkreten Screeningeinheit aus. Weitere Einladungen in zweijährlichen Abständen folgen bis zum Abschluss des 70. Lebensjahres.

Screening ist eine organsierte bevölkerungsbezogene Maßnahme nach den Regeln der WHO (Wilson und Jungner 1968; Andermann et al. 2008) mit einem Einladungsmodell und einer vor Implementierung des Programms definierten Evaluation aller relevanten Prozessparameter und Endpunkte. Der Begriff „Krebsfrüherkennung“ oder „Vorsorge“ hat eher die Einzelperson mit ihrem Schicksal im Fokus und achtet weniger auf bevölkerungsbezogene Parameter. Der Begriff Vorsorge ist im Kontext des dreistufigen Krebspräventionskonzeptes wenig spezifisch und sollte daher nicht verwendet werden.

Je nach Entität bedarf es einer einmaligen Untersuchung (bei zu detektierenden Genveränderungen, z. B. unmittelbar nach der Geburt) oder regelmäßig wiederkehrender Untersuchungen zur Erkennung von Krankheiten in den frühesten Stadien (z. B. zweijährliche Mammografie zur Erkennung von Brustkrebs). Hier entscheiden Abwägungen über die Tumor-Wachstumsgeschwindigkeit, die unerwünschten Wirkungen des Tests (z. B. Strahlenbelastung) und der nötige Aufwand für die Untersuchung über die Festlegung der Intervalle.

Während beim Brustkrebs 2 Jahre (Deutschland) bzw. 3 Jahre (Großbritannien) als angemessenes Intervall unter Beachtung von Aufwand, Nutzen und Strahlenrisiko gelten, wäre diese Zeitspanne beim eher schnell wachsenden Bronchialkarzinom wenig zielführend. Beim Zervixkarzinom wurde das früher in Deutschland geltende einjährige Screeningintervall für den PAP-Abstrich kürzlich in Kombination mit der Einführung von HPV-Tests risikoadaptiert verlängert.

Beim kolorektalen Karzinom werden in einigen Ländern die Screeningkoloskopie bzw. Sigmoidoskopie einmalig angeboten und nur bei Polypträgern wiederholt, während in Deutschland die Möglichkeit besteht, die erste Früherkennungs-Koloskopie grundsätzlich nach 10 Jahren als Kassenleistung zu wiederholen. Bei allen Entitäten gelten zudem Altersgrenzen für die Einbeziehung in das organisierte Screening (z. B. Mammografie-Screening: 50-<70 Jahre).

Erkrankungen, die nie symptomatisch geworden wären und nur durch Screening entdeckt wurden, nennt man Überdiagnosen. Im Unterschied zum falsch-positiven Befund haben Personen mit Überdiagnose wirklich die Erkrankung, diese wäre aber in der Lebenszeit der Person nicht bedeutsam geworden. Bei der Behandlung einer Person mit Überdiagnose handelt es sich dementsprechend um Übertherapie. Überdiagnosen und Übertherapien tragen nur zum Schaden eines Screeningprogrammes bei und sind ohne Nutzen. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung kann niemand sagen, ob es sich letztlich um eine Überdiagnose oder eine Erkrankung mit progredientem Verlauf handeln wird. Ein Verdacht auf Überdiagnosen entsteht dann, wenn im Zeitverlauf der Anteil der Frühstadien unter allen detektierten Tumoren zwar ansteigt, während die absolute Zahl von fortgeschrittenen Tumoren konstant bleibt oder nur unbedeutend abfällt. Ein weiteres Verdachtsmoment für Überdiagnosen wäre, wenn in der ältesten Zielgruppe im Screeningprogramm die Inzidenz nach Programmbeginn ansteigt und in der nächst-älteren Gruppe kein kompensatorischer Rückgang der Inzidenz zu beobachten wäre. Hier müssten die eigentlich in dieser Gruppe symptomatisch auftretenden Tumore zuvor bei der jüngeren Altersklasse durch das hier bestehende Screeningangebot „abgefischt“ worden sein.

Bei Screening-Untersuchungen kommt es zu einer beabsichtigten zeitlichen Vorverlagerung der Diagnose (lead time). Nehmen wir an, dass eine Frau im Alter von 66 Jahren einen Knoten in ihrer Brust tastet und dass bei ihr noch im selben Jahr ein Mammakarzinom diagnostiziert und therapiert wird. Nehmen wir weiter an, dass sie bei einem Szenario ohne Screening trotz Therapie mit 70 Jahren an einem Mammakarzinom verstirbt. Sie hätte dann 4 Jahre ab Diagnosezeitpunkt überlebt.

Bei einem Szenario mit Screening hätte sie definitionsgemäß nicht bis zum Auftreten von Symptomen gewartet, sondern wäre z. B. mit 64 Jahren zur Mammografie eingeladen worden, bei der dann auch das Karzinom entdeckt wurde: Wäre sie auch in diesem Szenario mit 70 Jahren an einem Mammakarzinom verstorben, hätte die Überlebenszeit nach Diagnose 6 statt 4 Jahre betragen. Dieser scheinbare Überlebenszeitgewinn von 2 Jahren wird als lead time bias bezeichnet: Die Verzerrung entsteht durch den vorverlegten Beginn der Erkrankungsphase bei der Messung der Überlebensdauer. Die Beispielperson verstirbt in diesem Szenario ebenfalls mit 70 Jahren und hätte keinerlei Nutzen durch das Screening gehabt: im Gegenteil, ihre Lebensqualität wäre schon 2 Jahre früher durch die vorgezogene Diagnose und Behandlung des Karzinoms beeinträchtigt gewesen.

Tab. 1 gibt einen Überblick über Verzerrungsfaktoren beim Screening.

Ein Nutzen durch Screening entsteht erst, wenn der Tod – im obigen Rechenbeispiel – messbar später als mit 70 Jahren bei in Summe verbesserter Lebensqualität auftritt. Ein solcher Nachweis ist methodisch im Grunde nur durch randomisierte kontrollierte Studien möglich, bei denen eine Teilpopulation zum Screening eingeladen wird und die Verbleibenden nicht, um dann die tumorspezifische Mortalitätsraten für beide Gruppen zu vergleichen. Wünschenswert wäre darüber hinaus auch eine Absenkung der Gesamtmortalität in der eingeladenen Gruppe, doch ein solcher Nachweis konnte bislang nur einmal im Kontext von Screening auf Bronchialkarzinome mittels Spiral-Computertomografien geführt werden (National Lung Screening Trial Research Team 2011).

Diese Kriterien in Tab. 2 wurden 40 Jahre später von Andermann (Andermann et al. 2008) überarbeitet und auf moderne Begebenheiten angepasst (Tab. 3).