Kompendium Internistische Onkologie
Autoren
Rudolf Kaaks und Tilman Kühn

Prinzipien der primären Prävention von Krebserkrankungen

Die Primärprävention von Krebs zielt darauf ab, die Exposition zu karzinogenen Effekten von Risikofaktoren zu minimieren. Zielgruppe ist die Allgemeinbevölkerung, zu adressierende Risikofaktoren sind Lebensstilfaktoren (Alkoholkonsum, Tabakrauch, Fehlernährung, Adipositas, Bewegungsmangel), chemische Karzinogene (Umweltgifte), biologische Karzinogene (Viren, Bakterien, Pilze) und physikalische Karzinogene (Strahlung). Daneben stellen frühe karzinogene Prozesse mögliche Angriffspunkte der präventiven Behandlung durch Medikamente dar. Präventionsmaßnahmen können auf Modifikationen des individuellen Verhaltens (z. B. Aufklärung zu Tabak im Schulunterricht) oder struktureller Gegebenheiten (z. B. Erhöhung der Tabaksteuer) ausgerichtet sein. Maßnahmen der Verhaltens- und Verhältnisprävention können komplementär eingesetzt werden, wobei letztere auf Grund höherer Reichweite zukünftig stärker betont werden sollten. Einen übergreifenden Rahmen dafür bietet seit 2015 das Präventionsgesetz.

Definition

Primärprävention
Primärprävention umfasst Maßnahmen zur Vorbeugung von Erkrankungen, die Gruppen Gesunder bzw. Gruppen von Personen, die noch nicht manifest erkrankt sind, erreichen sollen (Hurrelmann et al. 2014). Maßnahmen der Primärprävention von Krebs zielen auf folgende Schutz- bzw. Risikofaktoren ab, die in der Folge detaillierter besprochen werden (World Health Organization 2007, 2018a):
  • Lebensstilfaktoren (Tabak, Alkohol, Adipositas, Ernährung, körperliche Aktivität)
  • Chemische Karzinogene (Umweltgifte)
  • Biologische Karzinogene (Bakterien, Viren und Parasiten)
  • Physikalische Karzinogene (Strahlung)
  • Vorstufen von Krebs, die per Früherkennung detektierbar und behandelbar sind
  • Frühe karzinogene Veränderungen, die ggf. durch Chemoprävention modifizierbar sind.
Beispiele für eine Primärpräventionsmaßnahme sind
  • die in Deutschland von der ständigen Impfkommission empfohlene HPV-Impfung von Mädchen und Jungen im Alter zwischen 9 und 14 Jahren zur Vorbeugung von Gebärmutterhalskrebs (Ständige Impfkommission 2017, 2018)
  • oder die Vorbeugung von Hautkrebs durch das Vermeiden von längerer UV-Exposition und Sonnenbrand (Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Prävention e. V. 2018).
Sekundärprävention
Von Maßnahmen der Primärprävention werden solche der Sekundärprävention abgegrenzt. Letztere zielen auf eine Früherkennung unter Personen ohne spürbare bzw. diagnostizierte Symptome ab, um die Progression von bestehenden Tumorerkrankungen möglichst im Frühstadium einzudämmen (Hurrelmann et al. 2014).
Prominente Beispiele sind
  • das Mammografie-Screening
  • oder das Darmkrebs-Screening.
Tertiärprävention
Maßnahmen der Tertiärprävention während und nach Primärtherapie von Krebs dienen der Prognoseverbesserung bzw. Rezidivprophylaxe. So ist beispielsweise ein bei Patienten mit Tabak-bedingten Kopf-Hals-Tumoren angezeigter Rauchstopp mit einer Verbesserung der Prognose assoziiert (Warnakulasuriya 2010).
Im vorliegenden Kapitel werden Konzepte, Maßnahmen und Potenziale der Primärprävention besprochen. Das oben angeführte Beispiel der Screening-Programme verdeutlicht, dass eine exakte Abgrenzung von Primär-, Sekundär- und Tertiärprävention mitunter nicht möglich ist, da per Früherkennung auch Vorläuferläsionen diagnostiziert werden können, mit anschließender „primärpräventiver“ Entfernung. Screening-Maßnahmen werden jedoch überwiegend der Sekundärprävention zugeordnet und detaillierte Ausführungen zum Thema Screening finden sich an anderer Stelle in Kapiteln zu Sekundärprävention und Screening in diesem Kompendium.

Ebenen der Primärprävention

Präventionskampagnen können auf das individuelle Verhalten oder strukturelle Gegebenheiten („Verhältnisse“) ausgerichtet sein. Maßnahmen der Verhältnisprävention sind trotz großen Potenzials noch unterrepräsentiert.
Präventionsmaßnahmen können auf der Ebene von öffentlichem Bewusstsein (z. B. „Kenn dein Limit“-Kampagne zur Prävention von riskantem Alkoholkonsum, „5-am-Tag“-Kampagne für eine gesündere Ernährung durch Erhöhung des Obst- und Gemüseverzehrs), auf rechtlicher Ebene (z. B. Erhöhung der Alkoholsteuer, Einschränkung der Zugangsmöglichkeiten zu Tabakprodukten), oder auf medizinischer Ebene (z. B. ärztliches Beratungsgespräch, Impfung, Screening, Chemoprävention) angesetzt werden. Daneben werden häufig Maßnahmen der Verhaltens- und Verhältnisprävention abgegrenzt.
Verhalten und Verhältnisse
Wenn sich Maßnahmen der Primärprävention von Krebs an Individuen richten, wird von Verhaltensprävention gesprochen, wenn durch Einflussnahme auf strukturellere Gegebenheiten und Lebensbedingungen vor Krebserkrankungen geschützt werden soll, von Verhältnisprävention (Hurrelmann et al. 2014). Beide Felder lassen sich simpel am Beispiel des etablierten Krebsrisikofaktors Adipositas veranschaulichen: Der World Cancer Research Fund (World Cancer Research Fund/American Intitute for Cancer Research 2018) gibt evidenz-basierte Ernährungsempfehlungen zur Primärprävention von Krebs heraus, die unter anderem zu einer Kontrolle des Körpergewichts und einer Vermeidung von Adipositas dienen sollen. Wenn diese Empfehlungen einer Person im Rahmen von Arztgespräch oder Ernährungsberatung nahegelegt werden, ist der Präventionsansatz auf das individuelle Verhalten dieser Person ausgerichtet. Wie im vorliegenden Beispiel sind Maßnahmen der Verhaltensprävention mehrheitlich „psycho-edukativ“, d. h. sie basieren auf Informationsbereitstellung, Beratung und Schulung für Einzelne oder Gruppen (Hurrelmann et al. 2014).

Ansatzpunkte der Prävention

Die wissenschaftliche Evidenzlage deutet darauf hin, dass edukative, verhaltenspräventive Maßnahmen bezüglich Adipositas mehrheitlich keinen nachhaltigen Erfolg zeigen (Montesi et al. 2016). Ein wichtiger Grund dafür wird in den sogenannten adipogenen Umweltbedingungen, das heißt der stetigen Verfügbarkeit hochkalorischer Nahrung bei gleichzeitig niedrigem Kalorienbedarf auf Grund eines Mangels an körperlicher Aktivität, gesehen. Verhältnispräventive Maßnahmen wie eine erhöhte Besteuerung hochkalorischer Lebensmittel oder die verpflichtende Einführung einer täglichen Schulstunde für Bewegung und Sport, die dazu angelegt sind adipogene Strukturen zu verändern, würden in diese Umweltbedingungen eingreifen (Effertz und Adams 2015). Dementsprechend zielen verhältnispräventive Ansätze generell auf die Modifikation von (rechtlichen) Rahmenbedingungen oder von (ökonomischen) Anreizsystemen ab (Hurrelmann et al. 2014). Ein aktueller Trend in diesem Kontext ist das sogenannte „Nudging“ (wörtlich: Anstupsen/Schubsen), bei dem es weniger darum geht möglicherweise gesundheitsschädigende Verhaltensweisen zu sanktionieren als vielmehr darum potenziell gesundheitsförderliche Verhaltensweisen strukturell zu begünstigen. Ein Beispiel im Zusammenhang mit Adipositas wäre die kostengünstige öffentliche Bereitstellung von Fahrrädern zur Förderung von Bewegung in Städten (Krisam et al. 2017).
Während es wichtig ist zu betonen, dass Maßnahmen der Verhaltens- und Verhältnisprävention sich nicht ausschließen sondern im Gegenteil kombiniert werden sollten, zeigen vor allem langjährige Erfahrungen aus dem Bereich der Tabakprävention, dass rein verhaltensbezogene Programme keine ausreichende Wirkung entfalten. Neuere Erfolge in der Tabakprävention gehen in erster Linie auf Steuererhöhungen und weitere legislative Maßnahmen, z. B. zur Regulierung von Verfügbarkeit und Bewerbung von Tabakprodukten zurück, d. h. auf verhältnispräventive Ansätze, wohingegen auf das individuelle Verhalten abzielende Schulungsprogramme einen sehr niedrigen Wirkungsgrad zeigen (DKFZ 2014).
Dementsprechend wurde im seit 2015 in Deutschland geltenden Präventionsgesetz (PrävG) ausdrücklich vorgegeben, dass zukünftig stärker auf Maßnahmen der Verhältnisprävention gesetzt werden soll (Robert Koch-Institut 2015).
Verhaltenspräventive Ansätze werden oftmals durch Vertreter der Gesundheitsberufe getragen, wohingegen verhältnispräventive Ansätze vorwiegend auf strukturellen Veränderungen in der direkten Lebenswelt (den sogenannten „Settings“ wie Schule, Arbeitsplatz oder Stadtteil) fußen, aber auch auf der Umgestaltung rechtlicher und fiskalischer Rahmenbedingungen („Makroebene“) (Häußler 2012). Eine Maßnahme zur Vermeidung von Tabakrauchen im Setting Arbeitsplatz könnte beispielsweise darin bestehen, Rauchzonen stark zu begrenzen, während eine Maßnahme auf der Makroebene die Ausweitung von Rauchverboten in öffentlichen Räumen per Gesetz beinhalten könnte. Die Umsetzung von Maßnahmen auf der Makroebene – man denke in Bezug auf Alkohol, Tabak oder hochverarbeitete Lebensmittel an Werbeverbote, Einschränkungen der Zugänglichkeit und Steuererhöhungen – bewegen sich mitunter im Spannungsfeld zwischen kommerziellen Interessen und solchen der Öffentlichen Gesundheit (Schaller und Mons 2018). Zusammenfassend dargestellt sind die Ebenen und Ansatzpunkte der Primärprävention in Abb. 1.

Bevölkerungs- und Risikogruppenbezogene Ansätze

Je nach Ausgangslage können sich Präventionsmaßnahmen gezielt an Hochrisikogruppen oder die Gesamtbevölkerung richten. Eine Kombination beider Ansätze kann sinnvoll sein, wobei das Potenzial von Bevölkerungsansätzen trotz großer Reichweite häufig nicht ausgeschöpft wird.
Bevölkerungsbasierte Ansätze der Primärprävention
Bevölkerungsbasierte Ansätze der Primärprävention richten sich nach dem „Gießkannenprinzip“ eher unspezifisch an große Teile der Bevölkerung. Ein generelles Werbeverbot für Tabakprodukte würde beispielsweise für alle Bundesbürger in ähnlicher Form greifen.
Risikobasierte Ansätze der Primärprävention
Dagegen richten sich Kampagnen zur Impfung gegen die humanen Papillomviren (HPV) 16 und 18 zur Vorbeugung von Gebärmutterhalskrebs speziell an Kinder und Jugendliche im Alter zwischen 9 und 14 Jahren, da eine Ansteckung mit HPV bereits beim ersten sexuellen Kontakt möglich ist (Ständige Impfkommission 2017). Eine Risikogruppe, die ebenfalls gezielt adressiert würde, wären rauchende Mitarbeiter eines Unternehmens, denen im Rahmen der betrieblichen Gesundheitsförderung ein Rauchentwöhnungsprogramm angeboten wird.
Neben der oben dargestellten Charakterisierung von Risikogruppen anhand von soziodemographischen Merkmalen und Lebensstilfaktoren sind weitere Parameter aus diagnostischen Verfahren (z. B. Brustdichtemessung oder Erfassung von Mutationen der BRCA-Gene in Bezug auf Mammakarzinom-Risiken) für die Risiko-Stratifizierung geeignet. Darüber hinaus werden Charakterisierungen durch neuere Verfahren wie Epigenotypisierung, Metabotypisierung oder Immunotypisierung für die individuelle Risikoprädiktion diskutiert, die möglicherweise gezielte, individuelle Maßnahmen der Chemoprävention, Vakzinierung oder auch operative Eingriffe nach sich ziehen könnten (Meyskens et al. 2016; Spira et al. 2017; Gaitskell 2017).

Potenziale personalisierter und bevölkerungsbezogener Ansätze

Eine risikobezogene, personalisierte Primärprävention von Krebs hätte beispielsweise bezüglich chemopräventiver Interventionen den Vorteil, dass nur Personen mit tatsächlichem individuellem Risiko deren Nebenwirkungen ausgesetzt wären bzw. dass Gruppen mit erhöhten Risiken für Nebenwirkungen nicht präventiv behandelt würden (Meyskens et al. 2016). Allerdings wäre die Verfügbarkeit sowohl einer akkuraten individuellen Risikoprädiktion, die für die meisten Krebsarten noch nicht gegeben ist, als auch von effektiven personalisierten Präventionsmaßnahmen, die ebenfalls noch kaum identifiziert sind, vorausgesetzt (White et al. 2013; Meyskens et al. 2016; Gaitskell 2017).
Während die Entwicklung evidenzbasierter personalisierter Präventionsmaßnahmen weiter vorangetrieben wird, erscheinen verstärkte nicht-personalisierte Maßnahmen zur Reduktion etablierter modifizierbarer Risikofaktoren für Krebs wie Tabakrauch, Alkoholverzehr, Adipositas und Bewegungsmangel auf Bevölkerungsebene auch zur Eindämmung sonstiger chronischer Erkrankung vor dem Hintergrund vernachlässigbarer Nebenwirkungen wünschenswert (Gaitskell 2017). Prinzipiell haben effektive bevölkerungsbezogene (Beispiel Tabaksteuererhöhung) und risikogruppenbezogene Ansätze (Beispiel HPV-Impfung) gleichermaßen ihre Berechtigung und können je nach Fragestellung und Evidenzlage separat oder komplementär eingesetzt werden (Doyle et al. 2006).
Bezüglich der bevölkerungsweiten Auswirkungen von Präventionsmaßnahmen auf die Krebsinzidenz ist jedoch zu berücksichtigen, dass – ungeachtet der Entwicklungen hin zu personalisierten Ansätzen der Primärprävention – das Potenzial bevölkerungsweiter Ansätze zur Eindämmung modifizierbarer Krebsrisikofaktoren bei weitem noch nicht ausgeschöpft ist (Doyle et al. 2006; Gaitskell 2017).

Reichweite und Effektivität von Präventionsmaßnahmen

Präventionsmaßnahmen haben dann ein großes Potenzial, wenn sie große Bevölkerungsgruppen erreichen und wenig Eigeninitiative der Zielgruppen voraussetzen.

Präventionsdilemma und Präventionsparadoxon

Eine allgemeine Ursache für fehlende Erfolge gerade verhaltenspräventiver Maßnahmen ist das sogenannte Präventionsdilemma, also das schlechtere Ansprechen sozio-ökonomisch weniger gut situierter, weniger gebildeter und weniger gesundheitsbewusster Personen, die jedoch den größten Nutzen von Interventionen hätten (Jordan und von der Lippe 2013). Gleichzeitig besagt das sogenannte Präventionsparadoxon, dass bevölkerungsbezogene Programme oftmals wirksamer sind als risikogruppenbezogene Programme, obwohl sich für viele individuelle Teilnehmer bevölkerungsbezogener Maßnahmen eine vergleichsweise geringere unmittelbare Verbesserung ihrer Risikoprofile zeigt (Rose 1985). Umgekehrt können risikogruppenbezogene Programme für deren Teilnehmer einen unmittelbaren Nutzen haben, der jedoch auf Populationsebene kaum durchschlägt (Rose 1985).
In Bezug auf den Zusammenhang zwischen Adipositas und Krebs beispielsweise könnten gezielte bariatrische Maßnahmen wie Magenbypass oder Sleevegastrektomie zum Erzielen eines starken Gewichtsverlusts unter morbide Adipösen (Body Mass Index, BMI >40) dazu führen, dass in dieser Gruppe mit erhöhtem Krebsrisiko die Erkrankungswahrscheinlichkeit sinkt. Allerdings ist der Anteil der morbide adipösen Personen an der Gesamtbevölkerung eher gering (Mensink et al. 2013), sodass die Anzahl der vermeidbaren Krebsfälle ebenfalls kleiner ist. Im Gegensatz dazu könnten leichte bevölkerungsweite Senkungen des BMI, z. B. durch fiskalische Maßnahmen und Werbeverbote für adipogene Lebensmittel, zu einer nennenswerten Vermeidung von Krebsfällen unter Personen mit Übergewicht (BMI: 25–29,9) und Adipositas Grad 1 (BMI: 30–34,9) führen. Übergewicht und Adipositas Grad 1 sind zwar weniger stark mit den Risiken für einige Krebserkrankungen assoziiert als morbide Adipositas (Bhaskaran et al. 2014), jedoch bevölkerungsweit wesentlich häufiger als diese (Mensink et al. 2013) und damit Ursache einer höheren absoluten Zahl an Krebserkrankungen.

Bedeutung populationsbasierter Maßnahmen

Die Überlegungen zu Präventionsdilemma und Präventionsparadoxon lassen darauf schließen, dass aus Sicht der Öffentlichen Gesundheit verhältnispräventive populationsbasierte Maßnahmen, die keine hohen Anforderungen an Gesundheitsbewusstsein, Motivation und Engagement unter der Adressaten voraussetzen, am erfolgreichsten sind, d. h. zur Vermeidung der größtmöglichen Zahl an Erkrankungsfällen führen (Adams et al. 2016; Robert Koch-Institut 2015).
Im Bereich der Adipositas-Prävention hätte demnach eine erhöhte Besteuerung adipogener Lebensmittel bei gleichzeitigem Werbeverbot eine möglicherweise größere Reichweite und Wirkung als gezielte Ernährungsberatungen für Adipöse, also als eine verhaltenspräventive Risikogruppenbezogene Maßnahme, die ein großes Engagement der Adressaten voraussetzt. Wie oben erwähnt haben Präventionsmaßnahmen auf verschiedenen Ebenen in Kombination ihre Berechtigung. Allerdings gibt es in Deutschland einen Überhang kommunikativ-edukativer Maßnahmen für Einzelne, während verhältnispräventive Maßnahme in Lebenswelten, aber auch Maßnahmen auf der Makroebene rechtlicher und struktureller Rahmenbedingungen noch wenig vorhanden sind (Robert Koch-Institut 2015). Letztere sollten auf Grund der hier beschriebenen Vorteile zukünftig stärker ins Auge gefasst werden. Allerdings muss in Bezug auf primärpräventive Maßnahmen kritisch angemerkt werden, dass eine Evaluation der Wirksamkeit gerade von populationsbasierten Maßnahmen schwierig ist, da klassische Instrumente der Evidenz-basierten Medizin wie randomisierte-kontrollierte Studien selten angewendet werden können (Zeeb et al. 2011).

Das Präventionsgesetz (PrävG)

Das Präventionsgesetz bietet seit 2015 erstmals einen Rahmen zur Bündelung von Präventionsmaßnahmen in Deutschland, auch wenn die für Prävention bereitgestellten finanziellen Mittel im Vergleich zu denen für die Kuration gering sind.
Maßnahmen der Primärprävention in Deutschland sind in Bezug auf Ausrichtung, Reichweite und Trägerschaft hochgradig fragmentiert und umfassen insbesondere räumlich sowie zeitlich begrenzte verhaltenspräventive Einzelinterventionen, deren bevölkerungsweiter Nutzen fraglich ist (Zentrum für Krebsregisterdaten im Robert Koch-Institut 2016; Robert Koch-Institut 2015). Vor diesem Hintergrund ist das im Jahr 2015 vom Bundestag verabschiedete Gesetz zur Stärkung der Gesundheitsförderung und der Prävention (Präventionsgesetz – PrävG) von großem Interesse, da es erstmals einen rechtlichen Rahmen für Primärprävention als gesamtgesellschaftliche Aufgabe bietet und die zukünftige Ausrichtung von Präventionsmaßnahmen in Deutschland genauer vorgibt (Meierjürgen et al. 2016).
Nach PrävG obliegt es den Sozialversicherungsträgern (Kranken-, Renten-, Unfall- und Pflegeversicherung) und unter Mitwirkung weiterer Institutionen (Bundes- und Landesministerien, kommunale Spitzenverbände, Bundesagentur für Arbeit, Sozialpartner, Patientinnen und Patienten, Bundesvereinigung für Prävention und Gesundheitsförderung) eine Nationale Präventionsstrategie auszuarbeiten, die zum einen trägerübergreifende Rahmenempfehlungen für Prävention und Gesundheitsförderung ausarbeitet und zum anderen alle vier Jahre einen Präventionsbericht vorlegt, der eine Evaluation der geförderten Maßnahmen enthält.

Ausrichtung der Prävention nach PrävG

Das PrävG gibt die Schwerpunktsetzung für Präventionsmaßnahmen, die durch die gesetzliche Krankenkassenversicherung (GKV) finanziert werden, vor. Konkret sollen Lebensweltbezogene Maßnahmen (z. B. in Schulen, Kindertagesstätten, Pflegeheimen und vor allem Arbeitsplatz) gefördert werden. Daneben sollen sogenannte verhaltensbezogene Leistungen erstattet werden. Für letztere können Ärzte seit 2017 Präventionsempfehlungen ausstellen, über die Interventionen hinsichtlich Stressmanagement, Suchtmittelkonsum, Bewegung oder Ernährung realisiert werden können (Beerheide 2017). Gemäß der Rahmenempfehlungen der Präventionskonferenz sollen bei einer „Stärkung von persönlicher gesundheitsbezogener Handlungsfähigkeit und Selbstbestimmung“ verhaltens- und verhältnispräventive Ansätze kombiniert werden. Maßnahmen sollen die Zielgruppen partizipativ einbeziehen, evidenz-basiert sein und verstetigt werden. Als Interventionsziele werden explizit die Senkung modifizierbarer Krebsrisikofaktoren (Rauchen, Alkoholkonsum, Bewegungsmangel, Fehl- und Überernährung, mangelnde Wahrnehmung von Impfangeboten) vorgegeben (Nationale Präventionskonferenz 2016).

Finanzieller Rahmen

Im PrävG definiert sind die jährlichen Ausgaben für Prävention durch die gesetzliche Krankenkassenversicherung (GKV), die der Hauptträger von Maßnahmen nach PrävG ist. Ab 2016 sollen pro Versichertem und Jahr 7 € zur Verfügung gestellt werden, d. h. insgesamt etwa 490 Mio. €. Davon entfallen jeweils mindestens 2 € (bzw. insgesamt 280 Mio. €) auf Lebensweltbasierte Maßnahmen und betriebliche Gesundheitsförderung. Weitere 0,45 € (bzw. insgesamt 31,5 Mio. €) sollen zur Entwicklung, Implementierung und Evaluierung kassenübergreifender Maßnahmen an die Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung (BZgA) gehen. Selbsthilfemaßnahmen sollen mit 1,05 € pro Patient (ca. 73,5 Mio. €) gefördert werden, die Pflegekassen sollen 0,30 € pro Patient für präventive Leistungen ausgeben (21 Mio. €) (Meierjürgen et al. 2016). Nach Angaben der GKV wurden 2016 tatsächlich 6,64 € pro Kopf ausgegeben (Medizinischer Dienst des Spitzenverbandes Bund der Krankenkassen e. V. (MDS) 2017). Die Gesamtausgaben der GKV lagen 2016 bei 207 Milliarden € (Statistisches Bundesamt 2017).

Erste Einschätzung des PrävG

Während die Etablierung eines deutschlandweiten Rahmens für die Prävention mit dem PrävG begrüßt worden ist, gab es an der Ausgestaltung Kritik, z. B. hinsichtlich der zentralen Rolle der GKV, mangelnder nationaler Koordination oder der finanziellen Ausstattung (Beerheide 2017; Meierjürgen et al. 2016; Werner 2017). Es bleibt daher abzuwarten (bzw. zu evaluieren), inwieweit das PrävG dabei hilft, Präventionsmöglichkeiten zu verbessern und zukünftig effektive Maßnahmen zur Eindämmung der oben genannten Krebsrisikofaktoren zu ermöglichen.

Modifizierbare Risikofaktoren: Gewichtung durch populations-attributable Fraktionen

Bis zu 50 % aller Krebserkrankungen werden als vermeidbar eingeschätzt. Der insgesamt wichtigste modifizierbare Risikofaktor ist das Rauchen, gefolgt von Ernährung, Adipositas, Bewegungsmangel und Infektionen.
Etwa 30–50 % aller Krebserkrankungen gehen nach derzeitigem Kenntnisstand auf modifizierbare Risikofaktoren zurück (World Health Organization 2018b). Solchen Schätzungen liegen Angaben zur Stärke von Beziehungen zwischen Risikofaktoren und Krebserkrankungen sowie die Prävalenz von Risikofaktoren zugrunde, die zu bevölkerungsbezogenen attributablen Fraktionen („Population-attributable fraction“, PAF) verrechnet werden. Die PAF spiegelt wider, welcher Anteil an Krebsfällen bei einer Verschiebung von der tatsächlichen Prävalenz (z. B. „Nie-Raucher“-Anteil von 30,8 % unter Männern in Deutschland) eines Risikofaktors zur idealen Prävalenz eines Risikofaktors (z. B. „Nie-Raucher“-Anteil von 100 % unter Männern) vermeidbar wären. Dabei ist zu berücksichtigen, dass sich PAF-Schätzungen für einzelne Risikofaktoren theoretisch auf über 100 % summieren können, da viele Risikofaktoren nicht unabhängig voneinander sind. Andererseits kann die Bedeutung von Risikofaktoren unterschätzt werden, wenn diese schwer präzise messbar sind (z. B. Ernährung oder körperliche Aktivität). Trotzdem ermöglichen PAF eine grobe Gewichtung von Risikofaktoren nach deren Bedeutung für einzelne Krebserkrankungen und für Krebs insgesamt. Damit können sie in der Risikokommunikation und bezüglich der Reichweite von Primärpräventionsmaßnahmen informativ sein (Whiteman und Wilson 2016).

Gewichtung von Krebsrisikofaktoren

Für Deutschland wurden 2018 von Mons et al. erstmals PAF auf der Basis repräsentativer Daten geschätzt (Mons et al. 2018). Insgesamt gehen danach 37,4 % der neuaufgetretenen Krebserkrankungen in Deutschland auf modifizierbare Risikofaktoren zurück. Der bei weitem wichtigste einzelne Risikofaktor ist das Rauchen (19 % aller Krebserkrankungen), gefolgt von Ernährungsfaktoren (8 %), erhöhtem Körpergewicht (7 %), Bewegungsmangel (6 %), Infektionen (4 %) und Alkoholverzehr (2 %) (siehe Abb. 2). Daneben erklären Radonexposition, Feinstaubexposition, Solariennutzung und Passivrauchen zusammen etwa 1 % der Krebserkrankungen in Deutschland (Behrens et al. 2018; Gredner et al. 2018; Mons et al. 2018). Diese Schätzungen entsprechen weitestgehend solchen aus Großbritannien und den USA, auch wenn für diese Länder mit 42,7 % bzw. 42,0 % etwas höhere Gesamt-PAF projiziert wurden. Hintergrund der höheren Gesamt-Schätzungen für Großbritannien und die USA ist die stärkere Gewichtung der Exposition zu karzinogenen Substanzen am Arbeitsplatz (in der britischen Erhebung mit einer geschätzten PAF von 5 %), der Gesamt-UV-Exposition (in beiden Studien 4–5 %) und der Einnahme von Hormonpräparaten (ca. 1 % in der britischen Studie) (Brown et al. 2018; Islami et al. 2018). Wenn weiterhin berücksichtigt wird, dass synergistische Effekte von Risikofaktoren (z. B. von Rauchen und Alkohol in Bezug auf Kopf-Hals-Tumore) aus methodologischen Gründen nicht die Studie von Mons et al. eingehen konnten, dass sich Zusammenhänge zwischen zusätzlichen Faktoren und Krebsrisiko bei verbesserter Datenlage als kausal erweisen könnten (z. B. zwischen Alkoholverzehr und Magenkrebs) und dass bestimmte Risikofaktoren in ihrer Bedeutung auf Grund von Messfehlern unterschätzt werden könnten (z. B. per Fragebogen erfasste Angaben zu Rauchen oder Ernährung), erscheint ein vermeidbarer Anteil von 37,4 % aller Krebsfälle in Deutschland als konservativ geschätzt.
Die PAF für die oben genannten Risikofaktoren geben Anhaltspunkte für die Prioritätensetzung in der Primärprävention. Allerdings gilt es zu beachten, dass sich Rangfolgen und Bedeutungen einzelner Risikofaktoren je nach Krebsentität erheblich unterscheiden können. Während beispielsweise Infektionen insgesamt „nur“ 4 % aller Krebserkrankungen erklären könnten, sind sie Ursache von ca. 86 % der Magenkarzinome (ohne Kardia), ca. 88 % der Analkarzinome und 100 % der Zervixkarzinome (Gredner et al. 2018). Ein weiteres Beispiel ist Übergewicht, auf das insgesamt ca. 7 % der Krebserkrankungen in Deutschland zurückgeführt werden, für das bezüglich des Endometrialkarzinoms jedoch von einer PAF von 35 % ausgegangen wird (Behrens et al. 2018).

Bedeutung von Umweltgiften

Die Schätzung der Einflüsse einzelner Umweltgifte auf das Aufkommen von Krebserkrankungen ist aus methodologischen Gründen (u. a. der mangelnden Verfügbarkeit repräsentativer Daten zur Exposition) schwierig und tatsächlich stehen für eine Vielzahl der von der Internationalen Agentur für Krebsforschung (International Agency for Research on Cancer, IARC) definierten Karzinogene keine PAF zur Verfügung (Madia et al. 2019; Cogliano et al. 2011).
Einige Experten halten den Einfluss chemischer Karzinogene jedoch für tendenziell unterschätzt und rechtliche Bestimmungen zu deren Eindämmung sind integraler Bestandteil der Primärprävention (Zentrum für Krebsregisterdaten im Robert Koch-Institut 2016; Madia et al. 2019). Neben übergreifenden gesetzgeberischen Maßnahmen zur Eindämmung von Karzinogenen, die bevölkerungsweit über Nahrung, Hautkontakt oder Atemluft in den Körper gelangen können (z. B. endokrine Disruptoren, Nanopartikel oder Feinstaub), sind in diesem Kontext Setting-bezogene Maßnahmen, insbesondere im Bereich des Arbeitsschutzes, von großer Bedeutung (Madia et al. 2019). Genauere Erläuterungen zu Karzinogenen am Arbeitsplatz finden sich im Kap. „Beruflich verursachte Tumoren“.

Medizinische Krebsprävention durch vorbeugende Behandlung

Die medizinische Prävention von Krebs hat sich vor allem im Bereich von Impfungen als Erfolgsgeschichte erwiesen. Während in anderen Ländern Maßnahmen der Chemoprävention zugelassen sind, haben diese in Deutschland bislang keinen Eingang in S3-Leitlinien gefunden.
Als Ergänzung zur Vermeidung von primären Risikofaktoren wie Rauchen, Alkoholkonsum oder übermäßigem Körpergewicht oder einer ungesunden Ernährung wurden mehrere Arten von medizinischer Behandlung identifiziert, die eine signifikante krebsvorbeugende Wirkung haben können. Bedeutende Beispiele für solche Behandlungen sind
  • Impfungen gegen Krebs verursachende Virusinfektionen,
  • die regelmäßige Anwendung von Aspirin,
  • oder Medikamente, die bei Frauen den Stoffwechsel oder die Wirkung endogener Östrogene (selektive Östrogenrezeptormodulatoren [SERM], Aromatasehemmer, orale Kontrazeptiva) modulieren.
Einige dieser Behandlungen können jedoch auch nachteilige Auswirkungen haben, und daher erfordert ihre Verwendung im Rahmen der Krebsprävention eine sorgfältige Bewertung der Bilanz zwischen Nutzen (verringerte Risiken für bestimmte Krebsformen) und potenziellen Risiken. Während einige vorbeugende Behandlungen (z. B. Impfungen gegen Krebsviren) ohne Einschränkungen allgemein als nützlich angesehen werden können, sollten andere Therapien wie Aspirin oder Antiöstrogen-Medikamente auf ausgewählte Bevölkerungsgruppen ausgerichtet werden, die unter Behandlung ein vorteilhaftes Nutzen-Risiko-Verhältnis erwarten dürfen. Die Entwicklung und Validierung besserer Algorithmen zur Identifizierung von Risikogruppen und eine verbesserte Erreichung dieser Gruppen, beispielsweise während eines Screening-Besuchs, sind Schlüsselvoraussetzungen für die Umsetzung effizienter Strategien der medizinischen Prävention.

Impfungen gegen krebserregende Viren

Einige Krebsarten werden hauptsächlich durch Viren verursacht und können mit antiviralen Impfstoffen weitgehend verhindert werden, vorausgesetzt dass die Impfung erfolgt, bevor eine Person dem Virus ausgesetzt war. Zwei entscheidende krebserregende Virustypen, gegen die Impfstoffe entwickelt wurden, und bei denen sich inzwischen die Evidenz für eine krebsvorbeugende Wirkung der Impfung angehäuft hat, sind das humane Papillomvirus (HPV) und das Hepatitis-B-Virus (HBV).
Humane Papillomviren (HPV)
HPV-Infektion ist eine anerkannte notwendige Ursache für Gebärmutterhalskrebs und trägt auch zum Entstehen von Krebserkrankungen des Oropharynx, der Vulva, der Vagina, des Penis und des Anus bei. Während sich die meisten HPV-Infektionen spontan auflösen, bleibt die Infektion bei einigen Menschen bestehen und kann dann präkanzeröse Läsionen verursachen (Schiffman et al. 2016), die für die Krebsentstehung anfällig machen. Von den über 120 bekannten humanen Papillomviren sind etwa ein Dutzend als speziell mit Krebs verknüpfte Hoch-Risiko-Typen klassifiziert (Munoz et al. 2003; Schiffman et al. 2016), einschließlich der Untertypen 16, 18, 31, 45, 52 und 58. Die meisten Gebärmutterhalskrebse werden durch HPV16 und HPV18 verursacht (etwa 70 % der Fälle).
Nach der Einstufung von HPV-Viren als kausale Krebserreger wurden Impfstoffe entwickelt, um Infektionen durch ausgewählte Hochrisiko-Subtypen zu verhindern. Wichtige Impfstoffe, die seit 2007 verwendet werden, sind „Cervarix“, ein bivalenter Impfstoff, der den HPV-Typen 16 und 18 virusähnliche Partikel (VLPs) enthält, und „Gardasil“, ein quadrivalenter Impfstoff, der zusätzlich VLPs für die HPV-Typen 6 und 11 enthält, welche Genitalwarzen verursachen (Roden und Stern 2018). In klinischen Studien erwiesen sich diese Impfstoffe, wenn sie vor der Infektion verabreicht wurden (üblicherweise im Alter von 9 bis 13 Jahren), als wirksam gegen eine Infektion durch die ausgewählten HPV-Untertypen die vom Vakzin abgedeckt wurden und gegen die Entwicklung von prämalignen Läsionen in Gebärmutterhals, Vulva und Vagina im Zusammenhang mit HPV16/18 (Roden und Stern 2018). Der quadrivalente Impfstoff verhinderte zusätzlich Genitalwarzen (Kondylome) und anale Dysplasien, die mit HPV-6 und 11 in Verbindung stehen (Palefsky et al. 2011; Giuliano et al. 2011; Garland et al. 2007).
Auf der Basis von Daten zur Verbreitung der verschiedenen HPV-Subtypen wird insgesamt geschätzt, dass diese Impfstoffe 70 % des Gebärmutterhalskrebses, 80 % des analen Krebses, 60 % des vaginalen Krebses, 40 % der Vulvakarzinome und möglicherweise einige Mundkrebse verhindern können (Roden und Stern 2018). Im Jahr 2015 wurden Ergebnisse für „Gardasil-9“, einen 9-valenten HPV-Impfstoff, präsentiert, der – zusätzlich zu den im quadrivalenten Impfstoff enthaltenen VLPs gegen die Typen 6, 11, 16, 18 – VLPs gegen die Typen 31, 33, 45, 52 und 58 enthält. Dieser neueste Impfstoff erwies sich als wirksam gegen Infektionen durch alle neun HPV-Typen, und soll Schutz vor Gebärmutterhals-, Vaginal- und Vulvakrebs bei Frauen, Peniskrebs bei Männern und Genitalwarzen sowie Krebserkrankungen von Mund, Hals und Anus bei Frauen und Männern bieten (Joura et al. 2015). Während bisher gezeigt wurde, dass die Impfung vor der Infektion durch die im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen eine persistente Infektion und Vorläuferläsionen fast eliminiert, wird es noch Jahre dauern, bis die bevölkerungsweiten Auswirkungen der aktuellen HPV-Impfung bezüglich der Inzidenz von HPV-induzierten Tumoren epidemiologisch dokumentiert sind.
In Deutschland sind derzeit (2018) die HPV-Impfstoffe Cervarix und Gardasil-9 verfügbar, und die Ständige Impfkommission (STIKO) empfiehlt die universelle Impfung von Mädchen und seit 2018 auch von Jungen zwischen 9 und 14 Jahren. Die Impfungen werden von den Krankenkassen bis zum Alter von 18 Jahren für Mädchen und bis zum Alter von 17 Jahren für Jungen erstattet.
Hepatitis-Viren
Das Hepatitis B Virus (HBV) ist eine anerkannte Hauptursache für hepatozelluläre Karzinome, und in Ländern, in denen die Prävalenz von Virushepatitis (Hepatitis B) hoch ist, wird eine Säuglingsimpfung als Mittel zur Verhinderung von Leberkrebs empfohlen. In Taiwan hat die Impfung gegen Hepatitis B bei Säuglingen zu einer mehr als 60-prozentigen Verringerung dieses Krebses bei Personen im Alter von unter 20 Jahren geführt (Chang et al. 2016). In mehreren afrikanischen Ländern wurde der Impfstoff im Jahr 2000 durch die Unterstützung der weltweiten Allianz für Impfungen und Immunisierung (GAVI) als Teil ihrer nationalen Immunisierungsprogramme für Säuglinge eingeführt (Kane 2012), wodurch der Impfstoff in Entwicklungsländern erschwinglicher wurde. Der Impfschutz für Säuglinge gegen Hepatitis B wird diese voraussichtlich über mehrere Dekaden vor Leberkrebs schützen. Hauptgründe, warum Impfungen gegen HBV trotz belegter Wirkung der Impfstoffe versagen kann, sind eine aktive Ansteckung über die Mutter während der Schwangerschaft, wegen hoher Mutter-Kind-Übertragungsraten, und eine unvollständige Abdeckung von Bevölkerungsgruppen in Regionen mit sehr hoher endemischen Prävalenz von HBV. Weitere Nachbeobachtungs-Studien sind noch notwendig, um zu herauszufinden, ob der durch den Impfstoff verliehene Schutz bis ins Erwachsenenalter reicht, und um die zukünftigen Auswirkungen der HBV-Impfung auf das Auftreten von Leberzellkarzinomen in der Bevölkerung zu dokumentieren.
Neben Hepatitis B, ist auch Infizierung mit Hepatitis C Viren (HCV) ein etablierter, kausaler Risikofaktor für hepatozelluläre Karzinome (IARC 2012). Im Gegensatz zu Hepatitis B, gibt es derweil aber noch keine effektiven Impfstoffe gegen HCV, die für Immunisierungsprogramme in der Allgemeinbevölkerung eingesetzt werden könnten (Pierce et al. 2016).

Chemoprävention

Aspirin
Obwohl Aspirin (Acetylsalicylsäure) anfänglich als ein Arzneimittel mit analgetischen, antipyretischen und entzündungshemmenden Eigenschaften eingeführt wurde, welche seit Langem etabliert sind, sind in jüngerer Vergangenheit mehrere weitere medizinische Wirkungen von Aspirin offensichtlich geworden. Dazu gehören dessen Verwendung als Antithrombotikum in der Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Desborough und Keeling 2017) und als mögliches Mittel zur Krebsprävention (Cuzick et al. 2009; Thorat und Cuzick 2013).
Epidemiologische Studien, die sowohl prospektiv als auch in einem Fall-Kontroll-Design durchgeführt wurden, zeigten für regelmäßige Aspirin-Nutzer eine Reduktion des Krebsrisikos, insbesondere bei Krebserkrankungen des Magen-Darm-Trakts. Bei kolorektalen Karzinomen weisen Studien auf eine Verringerung von Inzidenz und Mortalität bei Langzeit-Aspirin-Konsumenten um etwa ein Drittel hin (Rothwell et al. 2010, 2011), und ähnlich positive Effekte wurden für Krebserkrankungen der Speiseröhre und des Magens beobachtet. Für die Inzidenz anderer Krebsarten, z. B. der Lunge, der Brust, der Prostata (Cuzick et al. 2015; Algra und Rothwell 2012; Bosetti et al. 2012) und der Ovarien (Barnard et al. 2018; Trabert et al. 2018), wurde eine geringere (5–15 %) Risikoreduktion beobachtet. Zusätzlich zu Beobachtungsstudien zeigten Langzeitbeobachtungen von randomisierten Studien, dass sich bei täglicher Aspirin-Einnahme sowohl die Inzidenz als auch die Mortalität von Darmkrebs nach einer Verzögerung von acht bis zehn Jahren verringerte und es nach einer Verzögerung von fünf bis fünfzehn Jahren darüber hinaus zu einer Verringerung der der Anzahl der Todesfälle auf Grund mehrerer anderer häufigen Krebsarten kam (Rothwell et al. 2010, 2011). Die Auswirkungen von Aspirin auf die Krebssterblichkeit scheinen größer zu sein als die Auswirkung auf die Inzidenz (Mills et al. 2012; Rothwell et al. 2010), wobei die Gesamtkrebsinzidenz bei Männern um etwa 10 % und bei Frauen um 7 % reduziert wurde, während Langzeitanwendung von Aspirin über einen Zeitraum von etwa zehn Jahren die Gesamtkrebssterblichkeit um 13 % bzw. 9 % reduzierte (Cuzick et al. 2015).
Die Mechanismen, mit denen Aspirin die Krebsinzidenz und -mortalität verhindert, sind nicht völlig etabliert, könnten aber teilweise über die Hemmung der Enzyme Cyclooxygenase-1 und -2 (COX-2, COX-1) und der Thrombozytaggregation vermittelt werden (Ornelas et al. 2017; Drew et al. 2016). Außer bei Krebs zeigt die niedrig dosierte Anwendung von Aspirin als Thrombozytenaggregationshemmer auch Wirkung in der Sekundärprävention von atherothrombotischen Komplikationen bei Patienten mit akutem Koronarsyndromen sowie bei anderen Hochrisikopatienten (Parekh et al. 2013; Roffi et al. 2016).
Schwere unerwünschte Wirkungen, die aus der Langzeitanwendung von Aspirin resultieren können, sind erhöhte Risiken für
  • gastrointestinale Blutungen
  • und hämorrhagische Schlaganfälle.
Insgesamt wird jedoch geschätzt, dass das erwartete Nutzen-Risiko-Verhältnis von langzeitprophylaktischem Aspirin in der Allgemeinbevölkerung im Altersbereich zwischen 50 und 65 Jahren positiv ist, bei einem Ratio von etwa 5:1 für schwerwiegende Ereignisse und mindestens 7:1 für Todesfälle (Cuzick et al. 2015; Cuzick 2017).
Trotzdem sollte die prophylaktische Anwendung von Aspirin idealerweise nur auf die Personen abzielen, die am wahrscheinlichsten davon profitieren dürften (z. B. wegen erhöhtem Krebsrisiko), andererseits aber ein ausreichend geringes Risiko haben, schwerwiegende Nebenwirkungen zu erleiden.
Basierend auf einer umfassenden Auswertung wissenschaftlicher Studien (Chubak et al. 2016), empfiehlt die US-amerikanische Task Force for Preventive Services (USPSTF) seit 2015 die Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zur Primärprävention von kardiovaskulären Erkrankungen und Kolorektal-Karzinomen bei Erwachsenen im Alter von 50 bis 59 Jahren (Bibbins-Domingo 2016). Diese Empfehlung richtet sich an Personen,
  • die ein mindestens um zehn Prozent erhöhtes 10-Jahres-Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung aufweisen,
  • jedoch kein erhöhtes Blutungsrisiko zeigen,
  • eine Lebenserwartung von noch wenigstens zehn Jahren haben
  • und bereit sind, täglich für mindestens zehn Jahre niedrig dosiertes Aspirin einzunehmen.
Dagegen wird in Deutschland von der präventiven Einnahme von Aspirin abgeraten, da die Datenlage zum Nutzen-Risiko-Verhältnis bzw. zu in randomisierten Studien nachgewiesenen Effekten als noch unzureichend eingestuft wird (S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom, Langversion 2.0 2017).
Eine eher kritische Betrachtung der Nutzung von Aspirin in der Krebsprävention wird durch Daten der randomisierten ASPREE – Studie unter fast 20.000 über 65-jährigen Australiern und US-Amerikanern befeuert, die nach knapp fünf Jahren eine signifikant höhere Krebs- bzw. Darmkrebsspezifische Mortalität unter Nutzern von 100 mg Aspirin pro Tag im Vergleich zur Placebogruppe zeigte (McNeil et al. 2018). Während die Ursachen und Implikationen dieses auch für die Autoren der Studie überraschenden Befundes diskutiert werden (Chan und McNeil 2019; Schrör und Nitschmann 2019), erscheint ein flächendeckender Einsatz von Aspirin zur Primärprävention von Krebserkrankungen in Deutschland derzeit unwahrscheinlich.
Medikamente, die in den endogenen Sexualhormonstoffwechsel eingreifen
Selektive Östrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERMS) und Aromatase-Hemmer gehören zu den Arzneimitteln, die in die Rezeptor-vermittelten Wirkungen und die Synthese von endogenen Östrogenen eingreifen, welche bei der Entwicklung von Brust- und Endometriumkarzinomen eine wichtige Rolle spielen. Während sie wurden ursprünglich zur Rezidivprophylaxe bei Brustkrebspatienten entwickelt wurden, zeigten nachgelagerte Studien zuverlässige Befunde zu einer präventiven Wirkung dieser Medikamente geliefert, sowohl in Bezug auf Neubildungen in der kontralateralen Brust, als auch in Bezug auf Primärtumoren. Weiterhin wurden in epidemiologische Studien auch für orale Kontrazeptiva die langfristigen Wirkungen in Hinblick auf Risiken für Krebs sowie sonstige chronische Krankheiten ausführlich untersucht. Diese deuteten teilweise auf potenziell risikosenkende, aber auch auf risikoerhöhende Wirkungen für verschiedene Krebsarten und Herz-Kreislauf-Erkrankungen unter Frauen hin.
Selektive Östrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERMs)
Selektive Östrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERMs) sind Arzneimittel, die – abhängig vom Gewebetyp – variable Wirkungen auf Östrogenrezeptoren haben, was eine selektive Hemmung oder Stimulierung Östrogen-ähnlicher Wirkungen in verschiedenen Geweben erlaubt (Komm und Mirkin 2014). SERMs werden präventiv zur Behandlung verschiedener Östrogen-vermittelter Erkrankungen wie Brustkrebs verwendet. Zwei wichtige SERMs, die überaus gründlich für die Behandlung und Prävention von Brustkrebs getestet wurden, sind Tamoxifen und Raloxifen.
Tamoxifen zeigt anti-östrogene Wirkungen auf das Brustgewebe, aber östrogene Wirkungen auf das Endometrium. Eine Meta-Analyse aus 20 randomisierten klinischen Studien über eine 5-Jahresbehandlung mit Tamoxifen als adjuvanter Therapie bei 15.000 Frauen dokumentierte eine Reduktion der Inzidenz von etwa einem Drittel bei kontralateralen Brusttumoren (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group 2005). Vier Präventionsstudien (Powles et al. 2007; Fisher et al. 2005; Veronesi et al. 2007) haben diesen Befund anschließend bei Frauen unter hohem Risiko (jedoch ohne Brustkrebsvorgeschichte) bestätigt.
Insgesamt zeigen diese Studien eine Verringerung der Brustkrebsinzidenz um 38 %, resultierend aus einer 50-prozentigen Reduktion von Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs, bei ausbleibender Wirkung auf Östrogenrezeptor-negative Tumore (Cuzick et al. 2013). Der Schutz durch Tamoxifen bleibt bis zu zehn Jahre nach dem Absetzen der Medikation bestehen. Auffällige Nebenwirkungen von Tamoxifen sind ein ungefähr 2,5-facher und lang anhaltender Anstieg des Risikos für Endometriumkarzinom und ein eher kurzzeitiges, etwa zweifach erhöhtes Risiko, während der aktiven Behandlungsperiode eine venöse Thromboembolie zu entwickeln (Ellis et al. 2015).
Raloxifen ist ein SERM der zweiten Generation, das ursprünglich entwickelt wurde, um Osteoporose bei postmenopausalen Frauen vorzubeugen (Martino et al. 2004; Ettinger et al. 1999). Es zeigt östrogene Effekte auf den Knochen- und Fettstoffwechsel, aber antiöstrogene Effekte auf das Endometrium und das Brustgewebe. Verschiedene Studien (Martino et al. 2004; Barrett-Connor et al. 2006; Vogel et al. 2006) zeigten daneben die Wirksamkeit von Raloxifen als präventives Medikament für Brustkrebs bei zunächst krebsfreien, postmenopausalen Frauen. Wie bei Tamoxifen wurde auch hier die Verringerung der Brustkrebsinzidenz ausschließlich bei ER-positiven Tumoren beobachtet. In einer Studie, in der Raloxifen mit Tamoxifen (Vogel et al. 2006) direkt verglichen wurde, zeigte Raloxifen eine um 25 % geringere Reduktion des Brustkrebsrisikos als Tamoxifen, aber auch geringere Anstiege der Risiken für Thromboembolien und Endometriumkarzinom.
In den Vereinigten Staaten wurden sowohl Tamoxifen als auch Raloxifen zur Brustkrebsprävention bei postmenopausalen Frauen mit hohem Risiko zugelassen. Angesichts der geringeren Risiken für unerwünschte Nebenwirkungen könnte Raloxifen das bessere Prophylaktikum sein. Im Allgemeinen ist die Gabe von Tamoxifen und Raloxifen zur primären Brustkrebsprävention weltweit jedoch immer noch selten. In Deutschland wird der chemopräventive Einsatz von SERMs diskutiert und z. B. von der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) unter der Voraussetzung umfassender individueller Risikobewertung und Beratung als Möglichkeit für jüngere (Tamoxifen) und postmenopausale Frauen (Raloxifen) gesehen (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e. V. (AGO) 2018). Allerdings hat die Chemoprävention per SERM noch keinen Eingang in die S3-Leitlinie zum Mammakarzinom gefunden und es gibt keine Zulassung für Medikamente zur Chemoprävention von Brustkrebs (Krebsinformationsdienst 2017; S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Mammakrzinoms, Version 4.1 2018). Für ein Präventionskonzept zur gezielten Behandlung von Frauen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko wäre zunächst eine Verbesserung geeigneter Versorgungsstrukturen nötig. Denkbar wären je nach organisatorischer Ausgestaltung beispielsweise Hausarzt-basierte Ansätze oder Verknüpfungen mit bestehenden Programmen wie dem Mammografie-Screening.
Aromatase-Inhibitoren
Aromatase-Hemmer (AI) sind eine Klasse von Arzneimitteln, die die Östrogensynthese hemmen und die Blut- und Gewebekonzentrationen von Östrogenen bei postmenopausalen Frauen senken. Anastrozol, Letrozol und Exemestan, Aromatase-Hemmer der dritten Generation, sind routinemäßig für die Behandlung von Brustkrebs indiziert und haben gezeigt, dass sie invasive Tumorrezidive reduzieren. Zwei große randomisierte Studien haben gezeigt, dass AI auch bei zunächst krebsfreien postmenopausalen Frauen positive Wirkung zeigen.
In der randomisierten MAP.3-Studie (Goss et al. 2011) (4560 Teilnehmer) reduzierte die Anwendung von Exemestan über 5 Jahre die Häufigkeit von invasivem, Östrogen-Rezeptor-positivem Brustkrebs im Vergleich zu einer Kontrollgruppe um 83 %.
Auch in der IBIS-II-Studie (Cuzick et al. 2014) reduzierte Anastrozol nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren die Inzidenz von rezeptorpositivem Brustkrebs um 58 %.
AI-Behandlungen zeigten keine Auswirkungen auf die Inzidenz von Östrogenrezeptor-negativem Brustkrebs. Keine der beiden Behandlungen wiesen schwerwiegende Nebenwirkungen auf, obwohl eine endgültige Bewertung der Nebenwirkungen wegen der relativ kurzen Nachbeobachtungszeiten noch aussteht. In der IBIS-II-Studie war die Anastrozol-Behandlung mit einer leichten, statistisch nicht signifikanten Erhöhung des Risikos für Knochenbrüche (eine mögliche Folge von Osteoporose) verbunden. Insgesamt waren die berichteten Reduktionen der Brustkrebsinzidenz sowohl unter Exemestan- als auch Anastrozol-Behandlung größer als unter Tamoxifen oder Raloxifen, was zeigt, dass diese beiden Medikamente eine interessante Option für die Brustkrebsvorsorge bei postmenopausalen Frauen mit einem erhöhten Krankheitsrisiko darstellen könnten. Dementsprechend haben medizinische Fachgesellschaften und Expertengremien des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Richtlinien zur Anwendung von Anastrozol bei postmenopausalen Frauen in Großbritannien herausgegeben (NICE 2016). Für prämenopausale Frauen ist dagegen Tamoxifen die einzige Behandlungsoption. In Deutschland gibt es Einschätzungen seitens der AGO, dass AI ggf. zur Chemoprävention unter postmenopausalen Frauen zum Einsatz kommen könnte. Ähnlich wie die SERM sind AI jedoch noch nicht für die Prävention von Brustkrebs zugelassen (Krebsinformationsdienst 2017) und nicht Teil der S3-Leitlinie zum Mammakarzinom (S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, Version 4.1 2018).
Orale Kontrazeptiva
Epidemiologische Studien haben eine deutliche Verringerung des Risikos für Eierstockkrebs – eine Hauptursache für die Krebsmortalität bei Frauen – unter Langzeitnutzerinnen oraler Kontrazeptiva (OK) dokumentiert, wobei das Risiko für Frauen, die diese zehn Jahre oder länger eingenommen hatten, bis zu 50 % reduziert war (Havrilesky et al. 2013). Darüber hinaus haben Studien eine nahezu gleichwertige Verringerung der Inzidenz von Endometriumkarzinomen und eine schwächere (etwa 15 %) Verringerung der Inzidenz von Darmkrebs gezeigt. Im Gegensatz dazu steht die Verwendung von OK in Zusammenhang mit einer leichten, aber statistisch signifikanten Erhöhung der Brustkrebsinzidenz um acht Prozent und mit einem erhöhten Risiko für thrombotische vaskuläre Erkrankungen (venöse Thromboembolie und ischämische Schlaganfälle) (Peragallo Urrutia et al. 2013). Simulationsmodelle legen nahe, dass die Zunahme des Risikos von Brust- und Gebärmutterhalskrebs und vaskulären Ereignissen wahrscheinlich gleich oder größer als das verringerte Risiko für Eierstockkrebs ist. Gleichwohl ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis beim Schutz gegen Endometrium- und Kolorektalkrebs wesentlich günstiger. Die prophylaktische Anwendung von OK könnte zu einem höheren Nutzen-Risiko-Verhältnis führen, wenn sie gezielt auf Frauen mit erhöhtem Risiko für Eierstock- und/oder Endometriumkarzinom (z. B. bei Lynch-Syndrom (Lu et al. 2013)) ausgerichtet ist, bei gleichzeitig niedrigen oder durchschnittlichen Risiken für Brustkrebs oder thrombotische Vorfälle. In Deutschland sind OK jedoch derzeit noch nicht für die Chemoprävention empfohlen.
Fazit
In Deutschland sind nach aktuellen Schätzungen bis knapp 40 % der Krebserkrankungen vermeidbar. Während dieser Anteil ggf. noch unterschätzt ist, muss beachtet werden, dass er auf der kompletten Eliminierung aller Risikofaktoren basiert, was nicht immer realistisch erscheint. Trotzdem verdeutlicht er das große Potenzial von Präventionsmaßnahmen.
Die Bedeutung einzelner modifizierbarer Risikofaktoren als mögliche Ziele von Interventionen unterscheidet sich je nach Krebstyp, wobei das Rauchen nach wie vor der insgesamt wichtigste Risikofaktor ist. Es folgen ungünstige Ernährung, Adipositas und Bewegungsmangel sowie Alkoholkonsum. Daneben spielen bei bestimmten Krebserkrankungen Infektionen und Umweltexpositionen (z. B. UVB-Strahlung oder Radon) eine entscheidende Rolle. Außer Präventionskonzepten, die auf die Veränderung des Lebensstils und struktureller Rahmenbedingungen ausgerichtet sind, könnte – neben für die Prävention einiger Krebstypen bereits etablierten Impfkampagnen – die Chemoprävention zukünftig an Bedeutung gewinnen, unter der Prämisse einer verbesserten Identifikation von Hochrisiko-Gruppen. Derzeit sind chemopräventive Behandlungen zur Krebsvorbeugung in Deutschland jedoch noch nicht zugelassen.
Mit dem Präventionsgesetz besteht seit Kurzem erstmals ein verbindlicher rechtlicher Rahmen, um bis dato fragmentierte Einzelinitiativen besser zu bündeln. Während es eine kontroverse Diskussion zu Verantwortlichkeiten, Finanzierung und Ausgestaltung gibt, wird das Präventionsgesetz mehrheitlich als wichtiger erster Schritt zur Verbesserung der Möglichkeiten für die Primärprävention in Deutschland gesehen. Dies betrifft zum einen die medizinische Prävention, zum anderen die Verhältnisprävention auf der Ebene von Lebenswelten wie Schule, Arbeitsplatz oder Gemeinde. Hinsichtlich der Veränderbarkeit von Lebensstilfaktoren, auf die ein großer Teil der Krebslast in Deutschland zurückgeht, sollten zukünftige Anstrengungen allerdings auch auf der Makroebene, also im Bereich fiskalischer und legislativer Maßnahmen, forciert werden. Verhältnispräventive Interventionen wie die Tabaksteuererhöhungen erscheinen in Bezug auf Reichweite und Wirksamkeit zusätzlich zu direkt auf einzelne Patienten bzw. Personen abzielende Maßnahmen besonders angezeigt. Über Maßnahmen, die auf modifizierbare Lebensstilfaktoren abzielen, hinaus sind in diesem Kontext regulatorische Bestimmungen zur Eindämmung von Umweltgiften auf Bevölkerungsebene und in speziellen Settings wie dem Arbeitsplatz von großer Bedeutung.
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