Kompendium Internistische Onkologie
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Verfasst von:
Bert Hildebrandt und Bernhard Gebauer
Publiziert am: 28.04.2022

Regionale Chemotherapie/Chemoembolisation von Lebermetastasen

Regionale Therapieverfahren werden zur gezielten Behandlung eines tumor- oder metastasentragenden Organs oder Organsystems eingesetzt. Sie werden einerseits von den lokalen (z. B. chirurgischen oder ablativen) Techniken, andererseits der medikamentösen Systemtherapie abgegrenzt. Im Bereich der internistischen und chirurgischen Onkologie besitzen vor allem die regionalen intravasalen (z. B. über die Arteria hepatica) und intrakavitären Applikationen antineoplastischer Medikamente einen Stellenwert. Im vorliegenden Kapitel werden die regionalen Chemotherapieverfahren der Leber sowie die transarterielle Chemoembolisation besprochen.

Pharmakologische Grundlagen der regionalen Chemotherapie der Leber

Bei der regionalen Chemotherapie der Leber (engl.: „hepatic arterial infusion“, HAI) erfolgt die Applikation von Zytostatika typischerweise über die A. hepatica. Der Zugang zur Leberarterie kann entweder interventionell mittels Einmalkatherisierung über chirurgisch implantierte Portsysteme oder über radiologisch-interventionell eingesetzte Portsysteme realisiert werden (de Baere et al. 2017; Kelly und Kemeny 2017).
Das Verfahren basiert auf der Rationalen, dass die Blutversorgung von primären und sekundären Lebertumoren hauptsächlich über das arterielle System erfolgt, wohingegen das gesunde Lebergewebe weitgehend über die Pfortader versorgt wird. Durch intraarterielle Zytostatikainfusion kann so eine Dosisintensivierung ohne Steigerung der systemischen Toxizität erreicht werden, vor allem, wenn Medikamente mit hoher hepatischer Extraktionsrate zum Einsatz kommen (Cohen und Kemeny 2003; Breedis und Young 1954). Ideale Chemotherapeutika für die HAI sollten eine hohe hepatische Extraktionsrate (First-Pass-Effekt) und eine hohe Dosis-Wirkungs-Beziehung bezüglich des zu behandelnden Tumors aufweisen, um eine maximale antitumorale Wirkung bei geringen systemischen Nebenwirkungen zu erlauben.
Typische für die HAI eingesetzte Chemotherapeutika sind
  • die Fluoropyrimidine 5-Fluorouracil (5-FU) und Floxuridin (FUDR) sowie
  • Doxo-/Epirubicin,
  • Cis-/Oxaliplatin,
  • Mitomycin C und
  • Irinotecan.
Das prototypische Medikament für die regionale Chemotherapie der Leber ist das in zahlreichen nordamerikanischen Studien zur Therapie isolierter Lebermetastasen kolorektaler Karzinome eingesetzte Floxuridin (FUDR). Dies wird zu nahezu 100 % hepatisch eliminiert und führt – verglichen mit der intravenösen Gabe – zu deutlich höheren intrahepatischen Wirkstoffkonzentrationen und korrespondierenden Ansprechraten (Ensminger 2002; Schalhorn und Kuhl 1995).
Aufgrund seiner nahezu vollständigen hepatischen Extraktion hat leberarteriell appliziertes FUDR kaum einen Einfluss auf den systemischen Erkrankungsverlauf, so dass es unter der Behandlung häufig zu einer prognostisch limitierenden extrahepatischen Erkrankungsprogression kommt. Weiterhin wird das Medikament typischerweise biliär extrahiert, was zu einer relevanten Rate von Cholangitiden und anderer hepatobiliärer Toxizitäten führt. Diese erfordern ein spezielles Nebenwirkungsmanagement und können therapielimitierend sein. Aus diesen Gründen konnte in vielen randomisierten Studien der ersten Generation kein eindeutiger Vorteil des Verfahrens gegenüber einer 5-FU-basierten Systemtherapie nachgewiesen werden. Die in späteren Untersuchungen geprüften Kombinationen von FUDR-basierter HAI und 5-FU-basierter Systemtherapie zeigten neben einer hohen hepatischen Wirksamkeit auch verbesserte systemische Erkrankungskontrollraten (Harmantas et al. 1996; Meta-Analysis Group in Cancer et al. 1996; Mocellin et al. 2007).
Im Bereich der EMEA ist FUDR nicht als Arzneimittel zugelassen und somit nicht ohne weiteres verfügbar. Die in Europa durchgeführten Studien zur regionalen Chemotherapie beziehen sich daher meist auf die intraarterielle Applikation von 5-FU. 5-FU-basierte HAI führt im Vergleich zu dessen systemischer Gabe ebenfalls zu erhöhten intrahepatischen Ansprechraten. 40–60 % der leberarteriell applizierten Dosis treten in den systemischen Kreislauf über, so dass – anders als bei FUDR – auch eine systemische Wirkkomponente resultiert. Aufgrund der bei vorliegenden Lebermetastasen variablen hepatischen Extraktionsrate des Medikaments erfordert die individuelle Dosistitration aber viel Erfahrung. Zur HAI mittels 5-FU – meist in Kombination mit intraarteriell oder intravenös verabreichter Folinsäure – wurden bislang deutlich weniger kontrollierte Studien durchgeführt als zu FUDR (Lorenz und Muller 2000; Weh et al. 1994).
Um die gute regionale Wirksamkeit der Fluoropyrimidine mit einer effektiven Systemtherapie zu kombinieren, wurden im Laufe der Jahre Kombinationen von intraarteriellem FUDR mit intravenösem 5-FU/Leukovorin oder die Kombination der intraarteriellen Gabe eines der beiden Fluoropyrimidine mit weiteren intraarteriellen (z. B. Cis-/Oxaliplatin, Doxorubicin) oder intravenösen Chemotherapeutika und Antikörpern (Cetuximab, Bevacizumab) untersucht (Kelly und Kemeny 2017).

Technische Aspekte und intraarterielle Applikationssysteme

Die regionale Chemotherapie der Leber wird in der Regel zyklisch verabreicht und ist daher in der Routine nicht durch eine repetitive Katheterisierung der A. hepatica (über die Leiste oder einen anderen arteriellen Zugangsweg) realisierbar. Im Laufe der Zeit wurden zunächst verschiedene Applikationssysteme entwickelt, deren Implantation einen chirurgischen Eingriff erfordert. Bei der chirurgischen Katheterimplantation wird die A. gastroduodenalis durchtrennt, über den hepatischen Stumpf der A. gastroduodenalis der Katheter in die A. hepatica propria eingeführt und mittels einer zirkulären Naht in der A. gastroduodenalis fixiert (analog zur Venae-sectio-Methode bei der chirurgischen zentralvenösen Portkatheterimplantation über die V. cephalica) (Abb. 1). Die zu Magen und Duodenum führenden kleineren Arterienäste sowie die distale A. gastroduodenalis und die rechte Magenarterie werden ligiert (Heinrich et al. 2003; Kemeny 2001).
Die leberarterielle Zytostatikainfusion kann entweder über eine implantierte Medikamentenpumpe oder durch einen an einen Portkatheter angeschlossenen externen Applikator verabreicht werden. Die Pumpen verfügen über ein von extern zu befüllendes Medikamentenreservoir, das über einen längeren Zeitraum mit niedriger Flussrate entleert wird. Hierfür eignet sich das auch in hoch konzentrierter Form nicht präzipitierende FUDR, das beispielsweise über 14 konsekutive Tage eines 21-tägigen Zyklus verabreicht werden kann. Entsprechend der dortigen Verfügbarkeit von FUDR werden die Pumpen vorzugsweise in den USA eingesetzt (Allen et al. 2005).
In Europa werden typischerweise Portsysteme implantiert und mit dem A.-hepatica-Katheter konnektiert. Die Kapsel von chirurgisch eingesetzten Ports wird kaudal des Rippenbogens positioniert und vergleichbar zu einem venösen Port gehandhabt. Allerdings sind die Applikationsdrucke deutlich höher als bei den venösen Systemen, und über den A.-hepatica-Port soll nach der Punktion keine Aspiration erfolgen. Die Überprüfung und die Dokumentation der regelrechten Katheterlage müssen daher bildgebend erfolgen, d. h. durch Angiografie, Kontrastmittelultraschall (CEUS) oder 99-Technetium-Szintigrafie. Neben den häufiger erforderlichen Punktionen der A.-hepatica-Portkatheter führen auch die im Vergleich mit den implantierbaren Pumpen höheren Infusionsraten (z. B. 50 ml über 30–120 min) tendenziell zu höheren Komplikationsraten der Ports (Heinrich et al. 2003).
Katheterdysfunktionen können primär oder sekundär auftreten und sind entweder vaskulär (z. B. Dislokation der Katheterspitze, Thrombose, Embolie, arterielle Stenose/Dissektion), seltener nichtvaskulär bedingt (z. B. Extravasat, Portkammerrotation, Infektion). In der Literatur wird die Rate der Frühkomplikationen, die die Therapieeinleitung verhindern, bei chirurgisch in die A. gastroduodenalis eingelegtem Kathetern auch an erfahrenen Zentren mit bis zu 10 % angegeben. Die meisten publizierte Studien beziehen sich dabei auf die Komplikationsraten bei Pumpensystemen. Nach eigenen Erfahrungen liegt die primäre Dysfunktionsrate für chirurgisch implantierte A.-hepatica-Portsysteme in einem Kollektiv von Patienten mit isolierten Lebermetastasen kolorektaler Karzinome bei 8 %. In der Praxis stellen vor allem die lokal bzw. interventionell nicht lysierbaren Portkatheterverschlüsse ein Problem dar, denn sie können nur durch einen erneuten chirurgischen Eingriff revidiert werden und führen daher zumeist zum Therapieabbruch (Heinrich et al. 2003; Hildebrandt et al. 2007).
Seit Mitte der 2000er-Jahre werden A.-hepatica-Portsysteme zunehmend interventionell implantiert. Dabei erfolgt entweder nach Katheterisierung der Leberarterie über einen arteriellen Zugang (typischerweise A. femoralis oder subclavia) die Konnektierung des Katheters mit einem entsprechenden Applikationssystem und einer subkutanen Fixierung, z. B. als Portkatheter distal des Leistenbandes bei transfemoralem Zugang. An erfahrenen Zentren sind die Implantation von „interventionally implanted port catheter systems“ (IIPCS) sowie die konsekutive Verabreichung einer regionalen Chemotherapie mit vertretbarem Aufwand und niedriger Komplikationsrate machbar.
Bislang vorliegende Daten zeigen, dass die Performance der radiologisch-interventionellen Katheter den chirurgischen Geräten in Bezug auf die Gesamtkomplikationsrate zwar nicht immer gleichwertig ist. Die Revisionsmöglichkeiten sind aufgrund der fehlenden Nahtfixierung der Katheterspitze bei den IIPCS aber besser als bei den chirurgischen Ports (vor allem in Bezug auf die häufig therapielimitierenden Katherspitzendyslokationen und -thrombosen) und resultieren an erfahrenen Zentren in guten primären und sekundären Offenheitsraten sowie in einer geringen Frequenz von Therapieabbrüchen aufgrund von Katheterkomplikationen.
In den USA werden die interventionellen Techniken nach wie vor noch sehr kritisch diskutiert, wohingegen in Japan und Korea radiologisch-interventionelle Portsysteme in hohem Umfang zur HAI eingesetzt werden. Weitere Untersuchungen über die technischen Aspekte der verschiedenen Kathetersysteme sind erforderlich (Kelly und Kemeny 2017; Hildebrandt et al. 2007; Ricke et al. 2004).
Fazit:
Die mittlerweile jahrzehntelangen Erfahrungen bezüglich der Implantation der Applikationssysteme und der Durchführung der leberarteriellen Chemotherapie kann diese in erfahrener Hand als sicher und effektiv angesehen werden. Die Anwendung des Verfahrens ist aufgrund der erforderlichen Gerätetechnik und Expertise aber weitgehend auf spezialisierte Zentren beschränkt.

Klinische Anwendung

Isolierte Lebermetastasen kolorektaler Karzinome (ILKRK) stellen die zahlenmäßig bedeutsamste und evidenzmäßig am besten abgesicherte Indikation für die regionale Chemotherapie der Leber dar. Hier liegen sowohl für die irresektable als auch die postoperative Situation nach Resektion von Lebermetastasen oder Primarius randomisierte Studien vor, meist im Vergleich mit einem intravenösen Vergleichsarm. Eine weitere Indikation ist die prophylaktische HAI nach Resektion eines Kolon- oder Rektumkarzinoms im nicht metastasierten Stadium 2 oder 3. Daneben gibt es auf Phase-2- bzw. Fall-Kontroll-Studienniveau eine Reihe von Berichten zur HAI bei Patienten mit primären Leberzelltumoren und Metastasen anderer Primärtumoren.
Die regionalen Chemotherapieverfahren der Leber wurden in Nordamerika seit den 1980er-Jahren systematisch praktiziert und beforscht. Als Referenzzentrum gilt das New Yorker Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), wo die leberspezifischen regionalen Therapieverfahren in spezialisierten interdisziplinären Teams vorgehalten und praktiziert werden. Einige der am MSKCC durchgeführten mono- bzw. oligozentrischen Studien zur Behandlung von Patienten mit ILKRK zeigten einen deutlichen Vorteil der HAI bzw. ihrer Kombinationen mit Systemtherapie im Vergleich mit alleinigen intravenösen Fluoropyrimidinen. In jüngerer Zeit wurden die regionalen Verfahren dort erfolgreich in moderne multimodale Konzepte implementiert und nach wie vor häufig und erfolgreich praktiziert und weiterentwickelt (Kelly und Kemeny 2017; De Groote und Prenen 2015).

Isolierte Lebermetastasen kolorektaler Karzinome

Für die regionale Chemotherapie von Lebermetastasen kolorektaler Karzinome gibt es 3 Behandlungsindikationen:
1.
Palliative und Konversionstherapie irresektabler Metastasen
 
2.
Postoperative („sekundär adjuvante“) Applikation nach Lebermetastasenresektion
 
3.
Prophylaktische Behandlung nach Primärtumorresektion.
 

Palliative und Konversionstherapie irresektabler kolorektaler Lebermetastasen

In der 5-FU-Ära – d. h. vor Einführung der „neuen“ Zytostatika Irinotecan und Oxaliplatin sowie der Anti-VEGF- und -EGFR-Antiköper – bestand die Attraktivität der HAI zur Behandlung von Patienten mit ILKRK in den verglichen mit systemischer Chemotherapie deutlich höheren intrahepatischen Ansprechraten. In der Tat belegen die randomisierten Studien der 1980er- und 1990er-Jahre eindrucksvoll, dass die HAI (zumeist FUDR) zu einer drastischen Verbesserung der regionalen Erkrankungskontrolle führen kann, die Gesamtprognose der Erkrankung aber nicht zwingend beeinflusst. Die kontroverse Studienlage wurde in mehreren Metaanalysen detailliert diskutiert und interpretiert und sowohl mit methodischen Aspekten (kleine Fallzahl, Crossover-Design, extrahepatische Erkrankungsmanifestationen kein obligates Ausschlusskriterium in einigen Studien) als auch mit der fehlenden systemischen Wirkung von FUDR begründet. Zum andern wurde die Durchführung der HAI in einigen Studien – zu denen u. a. auch die 2003 publizierte multizentrische EORTC-Studie zählt – durch hohe technische Komplikationsraten konterkariert (Mocellin et al. 2007; Kerr et al. 2003).
Im Gefolge der MAGC-Metaanalyse (Meta-Analysis Group in Cancer et al. 1996) rekrutierte die CALGB (Cancer and Leukemia Group B) von 1996 bis 2000 insgesamt 135 Patienten in eine oligozentrische Studie, in der eine regionale Therapie mit FUDR mit intravenös applizierter Folinsäure/5-FU verglichen wurde. Die Studie war positiv bezüglich ihres primären („overall survival“) und der meisten sekundären Studienendpunkte, während die durchschnittliche Zeit bis zum Auftreten einer extrahepatischen Erkrankungsprogression im Falle eines Therapieversagens in der HAI-Gruppe kürzer war als in der i.v.-Gruppe. Problematisch bei der Interpretation der Studienergebnisse bleibt die Tatsache, dass der Vergleichsarm (5-FU-Bolusschema) zum Publikationszeitpunkt 2006 nicht mehr als Standard galt. Trotzdem waren die medianen Überlebensdauern mit 24,4 vs. 20 Monaten aber durchaus vergleichbar denen anderer Studien der 2000er-Jahre, die in ras-unselektionierten Kollektiven durchgeführt wurden.
Das Studienergebnis bestätigt die These, dass eine durch HAI erzielte Verbesserung der hepatischen Erkrankungskontrolle in der Erstlinientherapie kolorektaler Lebermetastasen mit einem verbesserten Überleben vergesellschaftet ist (Kemeny et al. 2006).
In den folgenden Jahren wurde die HAI in moderne, multimodale Konzepte zur Behandlung von Patienten mit ILKRK implementiert. Dazu gehörte zum einen die Applikation einer regionalen Therapie als Konversionstherapie bei primär irresektablen Lebermetastasen. Zum anderen wurde die klassische intraarterielle FUDR-Therapie mit (meist intravenöser) Gabe der neueren Substanzen wie Oxaliplatin und Irinotecan kombiniert, später auch mit Anti-EGFR- und -VEGF-Antagonisten.
Insbesondere die aus dem MSKCC publizierten Daten zeigten beeindruckende Konversionsraten. So konnten in einer Phase-2-Studie mit 49 primär irresektablen Patienten Ansprechraten von 92 % erzielt werden. Diese übersetzten sich in eine Konversionsrate von 47 % der Patienten, bei denen anschließend eine Lebermetastasenresektion durchgeführt werden konnte. Etwa drei Viertel der Patienten zeigten einen sehr ausgedehnten Befall der Leber mit mehr als 5 Läsionen, 98 % von ihnen mit bilobärem Befall und 86 % mit Befall von mehr als 6 Segmenten. Bei den nicht chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten resultierte eine Gesamtüberlebensrate von mehr als 4 Jahren (Median 50,8 Monate). In einer europäischen Phase-2-Studie konnten in einem prognostisch noch ungünstigeren Kollektiv ebenfalls vielversprechende Ergebnisse erzielt werden.
Diese aktuellen Studien zeigen, dass die regionale Chemotherapie der Leber in Kombination mit moderner Systemtherapie die durch moderne Chemotherapeutika erzielbaren Ergebnisse noch verbessern können (Kemeny et al. 2009; Levi et al. 2016).
Aufgrund ihrer technischen Komplexität ist die regionale Chemotherapie der Leber weltweit nach wie vor begrenzt verfügbar. Die aktuellen Ergebnisse des Verfahrens rechtfertigen jedoch die weitergehende Evaluation der HAI in der nicht resektablen „liver-limited“ oder oligometastasierten Situation. Laufende Studien beziehen sich auf die Kombinationen von konventioneller, FUDR/Dex-basierter regionaler Chemotherapie im Vergleich mit zusätzlichem FOLFOX oder FOLFIRI, Panitumumab bzw. auf die intraarterielle Gabe von Raltitrexed und Oxaliplatin verglichen mit einer Standardchemotherapie (Kelly und Kemeny 2017).

Postoperative („sekundär adjuvante“) regionale Chemotherapie nach kolorektaler Lebermetastasenresektion

Unabhängig von der Anwendung der HAI liegen bis heute nur vergleichsweise wenig belastbare Daten zum Stellenwert der peri- bzw. postoperativen Chemotherapie nach Lebermetastasenresektion bei ILKRK vor. Gemäß der Formulierung der zur Drucklegung dieses Buches geltenden deutschen S3-Leitlinie „Kolorektales Karzinom“ von 2019 handelt es sich bei beiden Behandlungsformen um „keine Standardtherapie“, da ihre Wirksamkeit trotz häufig kontrovers geführter Diskussion als nicht ausreichend durch randomisierte Studien belegt gilt (http://www.leitlinienprogramm.onkologie.de/leitlinien/kolorektales-karzinom). In den ESMO-Leitlinien von 2016 ist das Verfahren allerdings als eine Methode in der sogenannten Toolbox erwähnt (Van Cutsem et al. 2016).
Als bislang wichtigste planmäßig komplettierte prospektiv randomisierte Studie zur postoperativen Chemotherapie nach Lebermetastasenresektion konnte eine bereits 1999 im New England Journal publizierte Arbeit aus dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center einen deutlichen Vorteil der experimentellen Therapie mit FUDR-HAI in Kombination mit intravenöser Chemotherapie gegenüber alleiniger intravenöser Gabe von Folinsäure und 5-FU zeigen. Die experimentelle Therapie bewirkte eine deutliche Verbesserung der leberspezifischen und Gesamtprogressionsrate sowie des Gesamtüberlebens (Kemeny et al. 1999; Kemeny und Gonen 2005). Da es sich hier um eine monozentrische Studie mit einem in Europa nicht verfügbaren Therapieansatz ist, konnten die Ergebnisse hierzulande nicht auf die routinemäßige Anwendung übertragen werden.
Der mögliche Stellenwert einer leberarteriellen adjuvanten Therapie nach kolorektaler Lebermetastasenresektion wird durch weitere monozentrische Erfahrungen und kleinere Studien suggeriert, bei denen teilweise auch eine Kombination mit modernen Systemtherapien erfolgte. Entsprechend kommt eine aktuelle Metaanalyse im Gegensatz zu älteren systematischen Reviews zu der Schlussfolgerung, dass adjuvante regionale leberarterielle Therapie zu einer signifikanten Verbesserung von „disease-free survival“ und 5-Jahres-Gesamtüberleben führt (Liu et al. 2015b).
Aktuell laufende Studien beziehen sich auf die Kombination von intraarteriellem FUDR bzw. Oxaliplatin mit intravenösem 5-FU, FOLFOX/CAPOX, FOLFIRI oder Panitumumab.

„Prophylaktische“ regionale Chemotherapie der Leber nach Resektion von kolorektalen Karzinomen in den Stadien II und III

Die „prophylaktische“ regionale Chemotherapie der Leber nach Primärtumorresektion eines kolorektalen Karzinoms besitzt eine einzigartige klinische Rationale, da sie eine Dosisintensivierung der adjuvanten Therapie am Prädilektionsort für die Metastasierung darstellt. Bereits 1998 war unter Federführung der EORTC eine große Phase-3-Studie zur portalvenösen Chemotherapie nach Tumorresektion bei kolorektalem Karzinom publiziert worden. Diese zeigte allerdings keinen signifikanten Vorteil gegenüber der alleinigen Operation bzw. portalvenösem Heparin ohne 5-FU (Nitti et al. 1997). Bis heute liegen insgesamt 3 Phase-3-Studien aus dem asiatischen Raum vor, die eine Verbesserung aller Endpunkte inklusive des Gesamtüberlebens durch Hinzunahme einer FUDR-basierten intraarteriellen Therapie zu 5-FU/Oxapliplatin nach Tumorresektion zeigen (Übersicht in Kelly und Kemeny 2017). Da die intraarterielle Therapie in dieser Indikation in Europa und Nordamerika keine nennenswerte Rolle spielt, wird sie an dieser Stelle nicht im Detail besprochen.

Isolierte „non-kolorektale“ Lebermetastasen (INKRL) und lebereigene Tumoren (LET)

Während sich der weit überwiegende Teil der Daten zur leberarteriellen Chemotherapie auf isolierte Lebermetastasen kolorektaler Karzinome bezieht, gibt es zu anderen Entitäten nur wenig systematische Untersuchungen. Kleinere Serien zu hepatisch metastasierten Mamma-, Magen- und Pankreaskarzinomen, neuroendokrinen Tumoren und mesenchymalen Tumoren zeigen die prinzipielle Machbarkeit des Verfahrens und teilweise auch vielversprechende Ergebnisse (Gordon et al. 2017). Einen Eingang in die klinische Routineversorgung hat das Verfahren jedoch bei keiner dieser Entitäten erlangt.
Einzige Ausnahme bildet hier die randomisierte EORTC-Studie 18021, in der die Gabe von systemischer mit regionaler Gabe von Fotemustin bei isolierten Lebermetastasen von Aderhautmelanomen verglichen wurde. Zwar konnte kein Überlebensvorteil für die intraarterielle Gabe nachgewiesen werden, die Rate schwerer (Hämato-)Toxizität war aber niedriger und das progressionsfreie Überleben länger als im systemischen Vergleichsarm. Dies hat bei dieser seltenen Erkrankung dazu geführt, dass die ohnehin an spezialisierten Zentren durchgeführte Behandlung bei selektionierten Patienten auch die regionale Fotemustin-Gabe umfasst (Leyvraz et al. 2014).
Bezüglich der lebereigenen Tumoren spielt die regionale Chemotherapie ohne zusätzliche Embolisation keine nennenswerte Rolle in der Routineversorgung. Für die fortgeschrittenen, aber auf die Leber begrenzten Karzinome der Leber und der Gallenwege liegen limitierte Erfahrungen auf Phase-2-Niveau vor (Sinn et al. 2013). Für das hepatozelluläre Karzinom (HCC) zeigt eine aktuell publizierte, randomisierte Studie keinen Vorteil für eine zusätzlich zum Standard Sorafenib verabreichte leberarterielle Therapie mit 5-FU und Cisplatin (Kudo et al. 2018). Insgesamt bleibt die Behandlung des regional fortgeschrittenen, nicht resektablen hepatozellulären Karzinoms (HCC) damit bis auf weiteres Domäne der transarteriellen Chemoembolisation (TACE) und wird in einem gesonderten Kapitel besprochen.

Chemosaturation mit perkutaner isolierter hepatischer Perfusion

Bei der Chemosaturation handelt es sich um ein neuartiges, seit 2004 erprobtes und seit 2016 im Bereich der EMEA (European Medicines Agency) als Chemosat „R“ zugelassenes, aufwändiges Verfahren zur hoch dosierten isolierten Chemoperfusion der Leber mit Melphalan. Dabei wird die Leber und die Lebertumoren über einen Katheter in der Leberarterie hoch dosiert mit dem Zytostatikum behandelt. Um systemische Effekte des Medikaments zu minimieren, wird das lebervenöse Blut durch einen Katheter in der V. cava inferior und 2 Wedge-Ballons abgesaugt und mittels eines Aktivkohlefilters vor der systemischen Rückführung vom Chemotherapeutikum gereinigt. Die Methode ist relativ aufwändig und erfordert eine Vollnarkose und komplexen Support durch einen Kardiotechniker.
Bislang liegen nur limitierte Erfahrungen an einigen hundert Patienten in Europa vor, wobei die bisher publizierten Ergebnisse die Machbarkeit des Verfahrens und eine Wirksamkeit insbesondere bei hepatisch metastasierten Aderhautmelanomen suggerieren (Hughes et al. 2016). Ein größeres Studienprogramm zur weiteren Evaluation des Verfahrens wurde aufgelegt (Vogel et al. 2017; Glazer und Zager 2017).

Chemoembolisation (TACE) und Embolisation (TAE) von Lebermetastasen

Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) ist primär für die regelhaft hypervaskularisierten hepatozellulären Karzinome entwickelt worden. Sie wird dort in allen internationalen und nationalen Leitlinien als Standardtherapie des auf die Leber beschränkten HCCs in seinen verschiedenen Stadien angesehen (Vogel et al. 2018; European Association for the Study of the Liver et al. 2018).
Grundsätzlich gibt es verschiedene Arten der TACE. In Abhängigkeit von der Mikrokatheterspitzenlokalisation wird eine TACE, die den ganzen Leberlappen betriff (lobäre TACE) von einer TACE, die direkt in die Tumor-versorgende Arterie appliziert wird (selektive TACE) unterschieden.
Die klassische TACE, auch oder cTACE bezeichnet, beinhaltet eine Mischung eines wasserlöslichen Chemotherapeutikums mit einem ölhaltigen Kontrastmittel (i. d. R. Lipiodol) zu einer Emulsion, die über den Mikrokatheter transarteriell in den Tumor verabreicht wird. Am Ende erfolgt eine Embolisation mittels Partikeln oder Gelaspon-Slurry, um die Kontaktzeit zu verlängern.
In den letzten Jahren wurden Partikel entwickelt, die an der Oberfläche spezielle Chemotherapeutika binden und dann langsam im Tumor abgeben können. Diese Art der TACE wird „Drug-eluting beads“-(DEB-)TACE bezeichnet. Für das HCC konnte gezeigt werden, dass das Gesamtüberleben durch die DEB-TACE im Vergleich zur cTACE zwar nicht verlängert wurde, die Rate systemischer Nebenwirkungen des neuen Verfahrens aber geringer sind (Golfieri et al. 2014; Kloeckner et al. 2015; Facciorusso et al. 2016; Brown et al. 2016).
Ein weiterer Ansatz ist die temporäre Embolisation nach Chemoembolisation mit Stärkemikrosphären. Dies soll die ischämiebedingte VEGF-Ausschüttung nach der TACE verringern. VEGF stellt einen Wachstumsreiz für Tumorzellen dar.
Es ist unklar, ob die antitumoralen Effekte der TACE vor allem durch die Ischämie oder das Chemotherapeutikums ausgelöst werden. Deshalb spielt auch die alleinige Embolisation ohne Zusatz eines Chemotherapeutikums (transarterielle Embolisation, TAE) in der Behandlung eine Rolle, insbesondere bei den hepatisch metastasierten neuroendokrinen Tumoren (NET).
Im Gegensatz zum hypervaskularisierten HCC sind andere primäre Lebertumoren sowie Lebermetasen meist hypovaskularisiert und können daher nicht so sicher in der konventionellen Katheterangiografie identifiziert werden. Deshalb spielt bei der TACE von Lebermetastasen die intraangiografische Computertomografie („cone-beam CT“, CBCT) eine bedeutenden Rolle, um superselektiv die Embolisation durchzuführen und möglichst viel gesundes Lebergewebe zu schonen (Jonczyk et al. 2019).
Komplikationen durch die Chemoembolisation (TACE) bei Lebermetastasen sind bei korrekter Durchführung der Therapie und in größeren Zentren gering (Marcacuzco Quinto et al. 2018). Am häufigsten sind das postembolische Syndrom (PES) mit Schmerzen im rechten Oberbauch, Übelkeit, Erbrechten und Fieber. Dieses PES kann bis zu 30–80 % nach TACE in den ersten 2–3 Tagen postinterventionell eintreten. Einen Anstieg der Transaminasen und Leberenzyme haben fast alle Patienten nach TACE. Seltene Komplikationen nach TACE sind Leberabszesse, Leberversagen, Pankreatitis, Nierenversagen und Fehlembolisation.

Lebermetastasen kolorektaler Karzinome

Für die intraarterielle Chemoembolisation beim hepatisch metastasierten kolorektalen Karzinom (mKRK) wurden verschiedene Mischungen von Embolisaten und Chemotherapeutika benutzt.
Im Gegensatz zum HCC, bei dem vor allem Doxorubicin, Cisplatin und Mitomycin C als Chemotherapeutika gebräuchlich sind, werden beim mKRK Cisplatin, Doxorubicin, Mitomycin C, 5-FU, Interferon, Melphalan, Oxaliplatin, Gemcitabine und Irinotecan eingesetzt (Tab. 1). Insbesondere Irinotecan – mit dem sich auch Medikamenten-beladbare Partikel (DEB-TACE, DEBIRI) beladen lassen – wurde intensiv untersucht. Allerdings ist – ähnlich wie bei der Chemoembolisation anderer Tumoren – der Einfluss des Chemotherapeutikums auf das Ansprechen und Überleben nicht belegt (Salman et al. 2002).
Tab. 1
Ergebnisse der TACE und DEB-TACE beim hepatisch metastasierten Colonkarzinom
  
Patienten
TACE-Prozeduren
Chemotherapeutikum
Embolisat
mOS
cTACE
Tellez et al. 1998
30
63
C/D/M
Kollagen
9
Leichman et al. 1999
31
64
C/D/M
Kollagen
14
Salman et al. 2002
24
24
FU/INF
PVA
11
Muller et al. 2003
66
299
FU/Mel
IO/GF
8
Hong et al. 2009
21
37
C/D/M
PVA
8
Vogl et al. 2009
463
2441
M/Gem/I
IO/DSM
14
Albert et al. 2011
121
245
C/D/M
IO/PVA
9
DEB-TACE
Poggi et al. 2008
15
27
OEM-TACE (Oxaliplatin)
39
Martin et al. 2009
55
99
I
11
Aliberti et al. 2011
82
185
I
25
Eichler et al. 2012
11
40
I
 
Fiorentini et al. 2012
35
70
I
22
Huppert et al. 2014
29
71
I
8
Narayanan et al. 2013
28
47
I
13
 
Bhutiani et al. 2016
296
666
I
 
 
Scevola et al. 2017
62
191
I
 
C, Cisplatin; D, Doxorubicin; FU, 5-Fluorouracil; Gem, Gemcitabine; I, Irinotecan; INF, Interferon; M, Mitomycin C; Mel, Melphalan; mOS, medianes Überleben; OEM-TACE, TACE mit Oxaliplatin-freisetzenden Partikeln
Irinotecan wird in der Leber durch die Enzyme Carboxylesterase 1 und 2 (CES-1, CES-2) in die aktive Form (SN-38) umgewandelt. SN-38 inhibiert Topoisomerase 1 (TOP1) und führt zur Inhibierung der DNA-Replikation und zum Zelltod (Liu et al. 2015a).
Fiorentini et al. konnten in einer kleinen randomisierten Studie bei Patienten mit Lebermetastasen eines kolorektalen Karzinoms im Vergleich TACE mit „drug-eluting beads“ beladen mit Irinotecan (DEBIRI) gegenüber einer systemischen Chemotherapie mit FOLFIRI zeigen, dass sowohl das Gesamtüberleben (22 vs. 15 Monate) als auch das progressionsfreie Überleben (7 vs. 5 Monate) mit DEBIRI signifikant besser waren (Fiorentini et al. 2012).
In einem systematischen Review von 13 teils sehr heterogenen Studien mit 850 mKRK-Patienten und isolierten Lebermetastasen wurde in 56,2 % der Patienten ein Ansprechen auf die DEBIRI nach RECIST festgestellt. Das progressionsfreie Überleben lag bei 8,1 Monaten, das Gesamtüberleben bei 16,8 Monaten (Akinwande et al. 2017).
In einer einarmigen Studie wurden bei 40 Patienten vor geplanter Resektion (neoadjuvante Therapie) von kolorektalen Lebermetastasen eine TACE mit Irinitecan-beladenen Partikeln (DEBIRI) durchgeführt (Jones et al. 2016). Die mittlere Dosis applizierten Irinotecans lag bei 103 mg und die Morbidität war mit 2,5 % CTCAE-Grad 2 gering. 38 Patienten und 66 Metastasen konnten erfolgreich reseziert werden. Die postoperative Histologie zeigte eine komplette oder weitgehend komplette Tumornekrose in 77,3 % der Fälle.
In der ESMO-Leitlinie von 2016 ist die transarterielle Embolisation Teil der Toolbox und kann bei alleiniger Lebermetastasierung ohne weitere Optionen einer systemischen Chemotherapie erwogen werden (Empfehlungsgrad IV, B) (Van Cutsem et al. 2016). Die Deutschen S3-Leitlinien nehmen zur Therapie von Lebermetastasen mittels TACE keine Stellung (http://www.leitlinienprogramm.onkologie.de/leitlinien/kolorektales-karzinom).

Lebermetastasen neuroendokriner Karzinome (NET)

Bei irresektablen Lebermetastasen neuroendokriner Karzinome sind die transarterielle Embolisation (TAE) und die TACE anerkannte Methoden zur lokoregionären Therapie (Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie et al. 2018). Analog zum HCC ist auch hier nicht entschieden, ob der Zusatz eines Chemotherapeutikums die Effektivität oder das Überleben verbessern, sodass die Entscheidung, ob TAE oder TACE und welche Medikamente zur Anwendung kommen, vor allem von lokalen Erfahrungen abhängig sind (Fiore et al. 2014; Pitt et al. 2008).
Neben der lokalen Tumorkontrolle ist auch die Symptomkontrolle bei endokrin aktiven Lebermetastasen eines neuroendokrinen Tumors/Karzinoms ein wichtiges Therapieziel. Bei vielen neuroendokrin aktiven Tumoren des Gastrointestinaltrakts werden mögliche Hormonausschüttungen in der Leber inaktiviert. Kommt es aber zu Lebermetastasen, so gelangen diese Hormone ungefiltert in den systemischen Kreislauf und können somit Symptome hervorrufen. Ein Ziel der TAE/TACE in solchen Fällen ist die bessere Symptomkontrolle (Pavel et al. 2012). Bei Patienten mit erhöhter Serotonin-Ausschüttung oder Karzinoidsyndrom sollte zur Prophylaxe einer Karzinoidkrise eine periinterventionelle Therapie mit intravenösen Somatostatin-Analoga (SSA) (z. B. per Perfusor) erfolgen (Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie et al. 2018).
Eine besondere Form der TACE ist angezeigt bei hepatischen Metastasen eines neuroendokrin aktiven Insulinoms. Hier wird zur Kontrolle der Hypogykämien Streptozotozin als Chemotherapeutikum empfohlen (Dhir et al. 2017; Dominguez et al. 2000; Dong und Carr 2011; Pelage et al. 2017; Starke et al. 2005).
Bei Patienten mit biliodigestiver Anastomose und somit potenzieller Besiedlung des Gallengangsystems mit Darmkeimen ist die TAE oder die TACE mit einem hohen Risiko für die Ausbildung von Leberabszessen vergesellschaftet (Gates et al. 1999; Hama und Kusano 2005). Einige Autoren sehen eine biliodigestive Anastomose, wie sie häufig nach Resektion von pankreatischen NET vorkommt, als Kontraindikation für eine TAE/TACE an. Bei Patienten mit biliodigestiver Anastomose wird in der aktuellen S2-Leitlinie der Radioembolisation gegenüber der TACE der Vorzug gegeben (Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie et al. 2018) (Abb. 2).

Lebermetastasen gastrointestinaler Stromatumoren (GIST)

Bei Lebermetastasen eines gastrointestinalen Stromatumors kann eine Chemoembolisation (TACE) nach Versagen der Imatinib-und/oder Sunitinib-Therapie erwogen werden (Cao et al. 2014). Da viele Lebermetastasen eines GIST hypervaskularisiert sind, gelangen die applizierten Substanzen über die leberarterielle Versorgung nach intratumoral. In einem Vergleich cTACE mit Doxorubicin gegen blande Embolisation mit unbeladenen Partikeln konnten Cao et al. zeigen, dass das Überleben bei der blanden Partikelembolisation mit 74 Wochen gegenüber der cTACE mit 61,7 Wochen verlängert ist (Cao et al. 2014).

Lebermetastasen bei Aderhautmelanomen

Das Aderhautmelanom ist ein sehr seltener Tumor, der nur etwa 3–5  % aller Melanome ausmacht (Carvajal et al. 2017). 50 % der Patienten entwickeln Metastasen, wobei häufig isolierte Lebermetastasen im Vordergrund stehen und die Prognose sehr schlecht ist. Die transarterielle Chemoembolisation von Lebermetastasen eines Aderhautmelanoms wurde erstmals 1986 beschrieben (Carrasco et al. 1986). Beim hepatisch metastasierten Aderhautmelanom sind die systemischen Optionen einer Chemotherapie limitiert und die Lebermetastasen leberarteriell verstärkt perfundiert, sodass über die Leberarterie applizierte Substanzen die Tumoren gut erreichen können.
Die meisten Studien verwenden Cisplatin als Chemotherapeutikum, gefolgt von einigen Studien mit Irinotecan oder Doxorubicin (Fiorentini et al. 2009; Sato 2010; Rostas et al. 2017; Agarwala et al. 2004).
Für die Verfahren der isolierten hoch dosierten Chemotherapie (chirurgisch oder als Chemosaturation) mit Melphalan bestehen beim hepatisch metastasierten Aderhautmelanom einige größere Studien (Carvajal et al. 2017).
Als Standardtherapie der auf die Leber begrenzten Metastasen von Aderhautmelanomen gilt allerdings die regionale Chemotherapie mit Fotemustin, die bereits weiter oben in diesem Kapitel dargestellt wurde (Leyvraz et al. 2014).

Lebermetastasen eines Nierenzellkarzinoms (NCC)

Aufgrund der sehr kräftigen Vaskularisation von Lebermetastasen eines Nierenzellkarzinoms sind Chemoembolisationen bei dieser Subgruppe von Patienten in Fallbeschreibungen und erweiterten Fallserien mit verschiedenen Zusammensetzungen des Chemoembolisats publiziert worden (Karalli et al. 2017; Fleckenstein et al. 2016; Nabil et al. 2008). Randomisiert kontrollierte Studien existieren jedoch nicht. Aufgrund der mittlerweile zahlreichen verfügbaren Behandlungsoptionen bei der Erkrankung dürfte es sich bei der Entscheidung zur TACE um seltene Einzelfallentscheidungen handeln.

SIRT

Eine weitere Option lokoregionärer transarterieller Therapie bei Lebermetastasen ist die Radioembolisation (RE), auch selektive intraarterielle Radiotherapie (SIRT) oder transarterielle Radioembolisation (TARE) genannt, die über intraarteriell applizierte Yttrium-90-, Iod-131- oder Holmium-166-beladene Partikel zu einer internen Bestrahlung der Lebertumoren funktioniert. Diese Radioembolisation wird im Kap. „Lokoregionäre Radionuklidtherapie“ behandelt.
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