Kompendium Internistische Onkologie
Autoren
Winfried Alsdorf, Carsten Bokemeyer und Hans-Peter Lipp

Renale Toxizität antineoplastischer Substanzen

Nephrotoxizität ist eine klinisch relevante und häufige Nebenwirkung von Cisplatin und hoch dosiertem Methotrexat. Die Beachtung von Kontraindikationen, Risikofaktoren sowie eine suffiziente Supportivtherapie kann das Risiko für renale Toxizitäten durch diese Substanzen deutlich reduzieren. Neben einer Verschlechterung der glomerulären Filtrationsrate kann Cisplatin auch zu einem renalen Elektrolytverlust führen, weshalb diese im Rahmen der Supportivtherapie substituiert werden müssen. Selten können auch andere antineoplastische Substanzen wie beispielsweise Ifosfamid, Gemcitabin, Anti-VEGF-Inhibitoren sowie Immuncheckpoint-Inhibitoren zu Nephrotoxizität führen. Bei vorbestehender Nierenfunktionseinschränkung oder Dialysepflichtigkeit können die meisten Zytostatika unter Beachtung von Empfehlungen zur Dosisreduktion sicher verabreicht werden.

Einleitung

Die Anwendung verschiedener antineoplastischer Medikamente kann zu Niereninsuffizienz und renalen Funktionsstörungen führen (Tab. 1). Das Spektrum der Schädigungen reicht hierbei von renalen Elektrolytverlusten und Proteinurie bis hin zu irreversiblem Nierenversagen und zu Dialysepflichtigkeit.
Tab. 1
Potenziell nephrotoxisch wirksame Zytostatika – eine Übersicht
Wirkstoffklasse
Vertreter
Art der Nephrotoxizität
Pathomechanismus
Anmerkung bzw. Supportivtherapie
Alkylanzien
Ifosfamid
Fanconi-Syndrom, renale tubuläre Azidose
Direkt toxische Effekte auf das Tubulussystem
Angemessene Hydrierung, Monitoring der Elektrolyte, Mesna nur als Uroprotektor wirksam
 
Nitrosoharnstoffe (z. B. Lomustin)
Akylierung tubulärer Proteine
 
Mitomycin C (MMC)
Thrombotische Mikroangiopathie
Direkt endotheliale Toxizität
Stopp der MMC-Therapie
Antimetaboliten
Dosisabhängige Präzipitation bei pH <7
Angemessene Hydrierung, Alkalisierung (Natriumhydrogenkarbonat, Acetazolamid); Antidot: Carboxypeptidase G2
 
Clofarabin
Unklar
Unklar
 
Gemcitabin
Thrombotische Mikroangiopathie
Direkte endotheliale und immunassoziierte Toxizität
Stopp der Gemcitabin-Therapie
 
Pemetrexed
Akutes Nierenversagen, akute tubuläre Nekrose
Tubulusschädigung, -atrophie
Platin-Verbindungen
Cisplatin
Renale tubuläre Azidose, Hypomagnesiämie, Elektrolytverluste, Abnahme der GFR
Tubulusschädigung (S3-Segment des proximalen Tubulus)
Intensive Hydrierung, forcierte Diurese bei Bedarf, Elektrolytsubstitution; cave: nephrotoxische Komedikation
Vinca-Alkaloide
Vinorelbin etc.
Natrium-Substitution (begrenzt wirksam), evtl. Tolvaptan (Demeclocyclin)
Antiangiogenetisch wirksame Arzneimittel
Bevacizumab, VEGF-Tyrosinkinaseinhibitor etc.
Proteinurie, Hypertonie, nephrotisches Syndrom, chronische interstitielle Nephritis
VEGF-Inhibition führt zur Beeinträchtigung der natürlichen GFR (dosisabhängig)
Anti-EGFR1-Therapeutika
Cetuximab, Erlotinib etc.
Hypomagnesiämie
Tubuläre Schädigungen
Magnesium-Substitution
mTOR-Inhibitoren
Everolimus, Temsirolimus
Proteinurie, Hypertonie, Hypophosphatämie
  
Checkpoint-Inhibitoren
CTLA4-Inhibitoren (z. B. Ipilimumab)
Immunassoziierte Toxizität (CTLA4 >PD1, PDL1)
Unterbrechen der Therapie, Intervention mit Prednisolon 1–2 mg/kg KG i.v. bis zum Erreichen von Grad 1
Bisphosphonate
Zoledronsäure
Nephrotisches Syndrom, GFR-Abnahme
Akkumulation in der Tubuluszelle
Hydrierung, Verlängerung der Infusionsdauer, Dosisanpassung an die GFR, Umstellung auf Denosumab, evtl. Ibandronsäure
Neben der direkten nephrotoxischen Wirkung einiger Substanzen sind auch indirekte toxische Effekte beispielsweise durch ein Tumorlysesyndrom zu bedenken. Bei potenziell nephrotoxischen Therapien sind daher eine adäquate Supportivtherapie und Kontrolle der Nierenfunktion sowie ggf. Dosisanpassung bei bereits vorbestehender Nierenfunktionseinschränkung notwendig. Durch eine optimale Supportivtherapie (z. B. Urinalkalisierung bei hoch dosiertem Methotrexat, Volumengabe bei Cisplatin) sowie eine Vermeidung sonstiger nephrotoxischer Pharmaka kann das nephrotoxische Risiko minimiert werden.
Im Folgenden werden die verschiedenen nephrotoxischen Effekte onkologischer Wirkstoffe näher erläutert.

Nephrotoxizität antineoplastischer Medikamente

Nierenversagen

Cisplatin
Cisplatin ist das Zytostatikum mit dem höchsten nephrotoxischen Risiko. Im Gegensatz zu den anderen Platinderivaten (Carboplatin, Oxaliplatin) wird Cisplatin durch Transportproteine in die Zellen der proximalen Nierentubuli aufgenommen und kann dort zytotoxisch wirken mit der Folge einer akuten Tubulusnekrose und Nierenfunktionsstörung.
Häufig ist diese Toxizität reversibel, und es kommt zu einer vollständigen Erholung der Nierenfunktion, jedoch ist auch die Entwicklung einer chronischen Niereninsuffizienz durch Cisplatin möglich. Durch eine angemessene Supportivtherapie mit entsprechender Hydratation kann die Nephrotoxizität durch Cisplatin erheblich reduziert werden.
Risikofaktoren für ein akutes Nierenversagen unter Cisplatin sind
  • höheres Alter,
  • Hypoalbuminämie,
  • eine vorbestehende arterielle Hypertonie sowie
  • hohe Cisplatin-Einzeldosen (Motwani et al. 2018).
Daher sollte bei Patienten mit grenzwertiger Nierenfunktion oder den entsprechenden Risikofaktoren die Cisplatin-Dosis reduziert oder auf mehrere, jeweils niedriger dosierte Gaben aufgeteilt werden. Hierdurch kann bei gleichbleibender Kumulativdosis das Risiko für Nephrotoxizität reduziert werden.
Bei einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von weniger als 60 ml/min sollte Cisplatin nicht angewendet werden
Neben der Reduktion der renalen Exkretionsfunktion kann durch die toxische Wirkung von Cisplatin auf die Nierentubuli auch eine Anämie durch verminderte Synthese von Erythropoetin auftreten (Wood und Hrushesky 1995).
Ifosfamid
Ifosfamid kann ebenfalls nephrotoxisch durch eine Schädigung der Nierentubuli wirken. Das genaue Risiko für eine schwere, chronisch irreversible Nephrotoxiztät durch Ifosfamid ist nicht genau bekannt, jedoch ist die Inzidenz dieser Toxizität insgesamt selten. In Verlaufsbeobachtungen nach abgeschlossener Ifosfamid-haltiger Chemotherapie wurde über eine progrediente Niereninsuffizienz bzw. persistierende Einschränkung der Nierenfunktion auch längere Zeit nach Ende der Therapie berichtet (Farry et al. 2012; Akilesh et al. 2014). Das Risiko für akute Nephrotoxizität ist bei Kombination mit anderen nephrotoxischen Substanzen, insbesondere bei einer Kombinationstherapie mit Cisplatin, erhöht. Unter derartigen Therapien sollte eine engmaschige Kontrolle der Nierenfunktion erfolgen.
Methotrexat (MTX)
MTX wird renal eliminiert und ist insbesondere in hohen Dosierungen potenziell nephrotoxisch. Die Löslichkeit ist bei einem Urin-pH-Wert von weniger als 7 deutlich eingeschränkt, sodass in saurem Milieu mit einer Auskristallisierung von MTX in den Nierentubuli mit konsekutivem Nierenversagen gerechnet werden muss. Bei hoch dosiertem MTX ist daher eine umfangreiche Supportivtherapie mit strikter Harnalkalisierung und Hyperhydratation notwendig (siehe Kap. „Begleittherapie bei Methotrexat“). Unter Einhaltung dieser Maßnahmen besteht nur ein geringes Risiko für eine Nephrotoxizität. Kommt es zu einem akuten Nierenversagen und einer akut kritischen Wirkstoffakkumulation steht mit Carboxypeptidase G2 ein wirksames Antidot zur Verfügung.
Streptozotocin
Diese Substanz aus der Gruppe der Nitrosoharnstoffe verursacht häufig eine Proteinurie. Nach längerer Anwendung wurde zudem eine progrediente Niereninsuffizienz infolge einer tubulointerstitiellen Nephritis beschrieben. Regelmäßige Kontrollen der Nierenfunktion sind unter dieser Substanz daher obligat.
Pemetrexed
In seltenen Fällen wurde unter dem Folatantagonisten Pemetrexed eine Nierenfunktionsstörung bis hin zur Dialysepflichtigkeit beschrieben (Rombola et al. 2015). Aufgrund der renalen Elimination der Substanz sollte die Therapie nur ab einer GFR von 45 ml/min erfolgen.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)

In seltenen Fällen kann unter Chemotherapien bzw. Anti-VEGF-Therapien eine thrombotische Mikroangiopathie mit akutem Nierenversagen ausgelöst werden. Als typische auslösende Substanzen sind Gemcitabin, Mitomycin C und verschiedene Anti-VEGF/VEGFR-Therapeutika (Eremina et al. 2008) bekannt.
Bereits der Verdacht auf eine therapieinduzierte TMA sollte zum sofortigen Absetzen des Medikaments führen. In einigen Fällen kann hierdurch eine Erholung der Nierenfunktion erreicht werden.
Für die TMA durch Gemcitabin wurde in Fallberichten über Therapieerfolge mit dem Komplementinhibitor Eculizumab berichtet.

Nephrotisches Syndrom/hypertensive Nephropathie

Unter länger andauernder Therapie mit VEGF-Antikörpern bzw. VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitor wurde das Auftreten von progredienten Proteinurien sowie nephrotischen Syndromen beschrieben (Wu et al. 2010). Diese Toxizität kann bei Vorliegen einer signifikanten Proteinurie ein Absetzen der Therapie notwendig machen.
Arterielle Hypertonie ist eine häufige Nebenwirkung von antiangiogenen Therapien. Bei fehlender Blutdruckeinstellung kann dies längerfristig zu einer Niereninsuffizienz führen.

Elektrolytverluste

Cisplatin und Ifosfamid können erhebliche renale Elektrolytverluste durch Funktionsstörungen der Nierentubuli verursachen. Hierbei kommt es unter Cisplatin häufig zu einer Hypomagnesiämie. Daher ist die Magnesiumsubstitution obligater Bestandteil der Supportivtherapie unter Cisplatin (siehe Kap. „Begleittherapie bei Cisplatin“). Selten können zudem eine Hyponatriämie sowie eine renal-tubuläre Azidose entstehen.
Durch Ifosfamid entsteht bei ca. 5 % der Patienten ein renales Fanconi-Syndrom. Hierdurch tritt eine Fehlfunktion der proximalen Nierentubuli mit konsekutiver Hypokaliämie, Hypophosphatämie sowie Azidose auf.
Nach einer Behandlung mit EGFR-Antikörpern (Cetuximab, Panitumumab) kommt es in bis zu 25 % der behandelten Patienten zu substitutionspflichtiger Hypomagnesiämie (Schrag et al. 2005). Hierfür ursächlich ist eine Hemmung der Magnesiumresorption im distalen Nierentubulus.

Immuntherapien mit Checkpoint-Inhibitoren

Bei bis zu ca. 2 % der mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (Anti-CTLA-4- und/oder Anti-PD-1-Antikörper) behandelten Patienten wurde das Auftreten von Nephrotoxizität beobachtet (Cortazar et al. 2016). Die höchste Inzidenz (ca. 5 %) wurde bei der Kombination aus CTLA-4- und PD-1-Blockade beschrieben.
Als Ursache der Nierenfunktionsstörung wurde eine immunvermittelte Nephritis nachgewiesen (Izzedine et al. 2014). Aufgrund der autoimmunen Genese kann diese Form der Nephrotoxizität mittels Immunsuppression durch Kortikosteroide behandelt werden und ist dadurch häufig reversibel.
Eine vorbestehende autoimmune Nephropathie (z. B. Glomerulonephritis) stellt eine Kontraindikation gegen eine Therapie mit Checkpointinhibitoren dar.

Dosierungsempfehlungen bei Niereninsuffizienz sowie Hämodialyse

Bei potenziell nephrotoxischen sowie renal eliminierten antineoplastischen Substanzen ist im Falle einer vorbestehenden Nierenfunktionseinschränkung die Notwendigkeit einer Dosisanpassung zu prüfen (Tab. 2).
Tab. 2
Empfohlene Dosismodifikationen bei Zytostatika, die vornehmlich in aktiver Form renal eliminiert werden, gemäß SIOG und im Rahmen intermittierender Hämodialysen (HD). (Mod. nach Lichtman et al. 2007; Janus et al. 2010)
Zytostatikum
Dosismodifikation bei renaler Dysfunktion
Anmerkungen unter Berücksichtigung einer Hämodialyse (HD)
Bleomycin
CrCl >60 ml/min: 100 %
CrCl 15–60 ml/min: 75 %
CrCl <15 ml/min: 50 %
Übliche Standarddosis: 10–20 mg/m2 i.v.; Bleomycin ist nicht dialysierbar
Cave: Anwendung bei reduzierter Nierenfunktion nur unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung, es besteht ein erhöhtes Risiko für schwere pulmonale Toxizität (Lungenfibrose, Pneumonitis)!
Capecitabin
CrCl >60 ml/min: 1,25 g/m2
CrCl 30–60 ml/min: 0,95 g/m2
CrCl <30 ml/min: kontraindiziert
Dosierungsangaben beziehen sich auf Einzeldosen; Anwendung sollte bei HD-Patienten vermieden werden
Carboplatin
Dosis (mg) = AUC × (GFR + 25)
GFR bis 20 ml/min; im Falle einer HD: Dosis (mg) = Ziel-AUC × 25; HD-Start: 24 h nach Carboplatin-Gabe
Cisplatin
Konventionelle Dosen (50–120 mg/m2 alle 3–6 Wochen) sollten nur bis zu einer CrCl 60 ml/min verabreicht werden
Bei einer CrCl 30–60 ml/min bzw. HD nur 50 % der Dosis, allerdings bei GFR <60 ml/min sehr sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung, langsame Infusionsgeschwindigkeit, durchgehende Hydrierung: 3–4 l/24 h; HD: 30 min nach Cisplatin-Gabe
Cyclophosphamid
CrCl ≤10 ml/min (ohne HD): Dosisreduktion um 20–30 %
Hämodialysierbar (ca. 20–50 % der Dosis); HD-Start: 12 h nach Cyclophosphamid-Gabe
Cytarabin
CrCl >60 ml/min: 2–3 g/m2 alle 12 h
CrCl 30–60 ml/min: 1–2 g/m2 alle 12 h (50 %)
CrCl 15–30 ml/min: 1 g/m2 alle 12–24 h (≤50 %)
CrCl <15 ml/min: 1 g/m2 alle 24 h
Keine Dosismodifikation bei konventionellen Dosen (z. B. 200 mg/m2/Tag) erforderlich; angegebene Dosismodifikationen beziehen sich auf Hochdosistherapien (z. B. 2–3 g/m2 alle 12 h)
Etoposid
CrCl >60 ml/min: 100 %
CrCl 15–60 ml/min: 75 %
CrCl <15 ml/min: 50 %
Dosismodifikationen umfassen konventionelle (50–150 mg/m2/Tag) und intensivierte (40–50 mg/kg) Dosen; im Falle einer HD: Dosisreduktion um 50 %, Wirkstoff ist nicht hämodialysierbar
Fludarabin
CrCl >60 ml/min: 25 mg/m2
CrCl 30–60 ml/min: 80 %
CrCl <30 ml/min: 60 %
Dosismodifikationen sollen ausgeprägtere Neutropenien vermeiden
Ifosfamid
Bei Dosierungen von
1,5–3 g/m2/Tag bzw.
5–10 g/m2/Zyklus:
75 % der Dosis bei CrCl <15 ml/min
Potenzielle Nephrotoxizität des Ifosfamid erfordert sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung; Ifosfamid ist dialysierbar; HD-Start: (10–)24 h nach Ifosfamid-Gabe
Melphalan
Sowohl konventionelle (z. B. 0,2 mg/kg KG/Tag) als auch hohe Dosen (100–200 mg/m2) sollten bei einer CrCl 15–60 ml/min um 25 % und bei einer CrCl <15–60 ml/min um 50 % reduziert werden
Dosismodifikationen erfolgen zur Vermeidung ausgeprägter Toxizitäten
CrCl >60 ml/min: 100 %
CrCl 30–60 ml/min: 80 %
CrCl 15–30 ml/min: 50 %
CrCl <15 ml: kontraindiziert
Empfehlungen sind nur für konventionelle Dosen (z. B. 30–50 mg/m2 IV) anwendbar; potenzielle Nephrotoxizität; HD-Patienten: Reduktion der Dosis um 75 %
Pemetrexed
CrCl 45–60 ml/min: 100 % (500 mg/m2)
CrCl <45 ml/min: kontraindiziert
 
Topotecan
CrCl >40 ml/min: 100 %
CrCl 20–40 ml/min: 50 %
Normdosis: 1,5 mg/m2/Tag i.v.
Erfahrungen bei CrCl <20 ml/min und Hämodialyse sind sehr begrenzt; wahrscheinlich dialysierbar; HD-Start: 2 h nach Topotecan-Gabe
AUC, area under the curve; CrCl, Kreatinin-Clearance; HD, Hämodialyse
Besondere Sorgfalt ist aufgrund der stark veränderten Pharmakokinetik im Falle einer terminalen bzw. dialysepflichtigen Niereninsuffizienz erforderlich. Bei fehlender Dosisreduktion können schwere Toxizitäten die Folge sein. Für diese Situation existieren in der Literatur Empfehlungen zur Applikation und Dosisanpassung, die in Tab. 2 zusammengefasst sind.
Literatur
Akilesh S, Juaire N, Duffield JS, Smith KD (2014) Chronic Ifosfamide toxicity: kidney pathology and pathophysiology. Am J Kidney Dis 63:843–850CrossRef
Cortazar FE, Marrone KA, Troxell ML et al (2016) Clinicopathological features of acute kidney injury associated with immune checkpoint inhibitors. Kidney Int 90:638–647CrossRef
Eremina V, Jefferson JA, Kowalewska J et al (2008) VEGF inhibition and renal thrombotic microangiopathy. N Engl J Med 358:1129–1136CrossRef
Farry JK, Flombau CD, Latcha S (2012) Long term renal toxicity of ifosfamide in adult patients-5 year data. Eur J Cancer 48:1326–1331CrossRef
Izzedine H, Gueutin V, Gharbi C et al (2014) Kidney injuries related to ipilimumab. Investig New Drugs 32:769–773CrossRef
Janus N, Thariat J, Boulanger H et al (2010) Proposal for dosage adjustment and timing of chemotherapy in hemodialyzed patients. Ann Oncol 21:1395–1403CrossRef
Liamis G, Fillipatos TD, Elisaf MS (2016) Electrolyte disorders associated with the use of anticancer drugs. Eur J Pharmacol 777:78–87CrossRef
Lichtman SM, Wildiers H, Launay-Vacher V et al (2007) SIOG recommandations for the adjustment of dosing in elderly cancer patients with renal insufficiency. Eur J Cancer 43:14–13CrossRef
Malyszko J, Kozlowska K, Kozlowski et al (2017) Nephrotoxicity of anticancer treatment. Nephrol Dial Transplant 32:924–936PubMed
Motwani SS, McMahon GM, Humphreys BD (2018). Development and validation of a risk prediction model for acute kidney injury after the first course of cisplatin. J Clin Oncol 36(7):682–688
Nussbaum EZ, Perazella MA (2018) Update on the nephrotoxicity of novel anticancer agents. Clin Nephrol 89:149–155
Perazella MA, Izzedine H (2015) New drug toxicities in the onco-nephrology world. Kidney Int 87:909–917CrossRef
Rombola G, Vaira F, Trezzi M et al (2015) Pemetrexed induced acute kidney injury in patients with non-small cell lung cancer:reversible and chronic renal damage. J Nephrol 28(2):187–191CrossRef
Schrag D, Chung KY, Flombaum C et al (2005) Cetuximab therapy and symptomatic hypomagnesemia. J Natl Cancer Inst 97:1221–1224CrossRef
Wood PA, Hrushesky WJ (1995) Cisplatin-associated Anemia: an erythropoetin deficiency syndrome. J Clin Invest 95:1650–1659CrossRef
Wu S, Kim C, Baer L et al (2010) Bevacizumab increases risk for severe proteinuria in cancer patients. J Am Soc Nephrol 21(8):1381–1389CrossRef