Kompendium Internistische Onkologie
Autoren
Imke Strohscheer und Reiner C. Hartenstein

Schmerztherapie

Schmerzen gehören zu den häufigsten Symptomen von Patienten mit Tumorerkrankungen und treten in 20–50 % der Fälle auf, in unheilbaren und fortgeschrittenen Situationen in bis zu 80 % der Fälle. Für eine suffiziente Schmerztherapie ist die Feststellung einer Schmerzdiagnose notwendig. Basis der Schmerztherapie stellt das WHO-Stufenschema dar, das individuell durch den Einsatz verschiedener Opioide umgesetzt werden kann sowie anhand der Schmerzdiagnose durch entsprechende Koanalgetika ergänzt wird. Eine kontinuierliche Schmerzmessung, z. B. durch visuelle Analogskalen, erlaubt eine rasche Anpassung der Schmerztherapie, die in der Onkologie regelhaft erforderlich ist. Eine Schmerztherapie sollte möglichst einfach sein, ein fixes Zeitschema beinhalten und eine Bedarfsmedikation für Durchbruchschmerzen bereitstellen. Invasive Schmerztherapien sind heutzutage nur noch in Ausnahmefällen erforderlich. Neben der der medikamentösen Schmerztherapie ist die Prophylaxe von therapiebedingten Nebenwirkungen, Ergänzung durch den Einsatz von Physio- und Psychotherapeuten sowie die Beziehung zu den Patienten die Grundlage einer gelungenen Tumorschmerztherapie.

Inzidenz

Schmerzen gehören zu den häufigsten Symptomen von Patienten mit Tumorerkrankungen und treten in 20–50 % der Fälle auf, in unheilbaren und fortgeschrittenen Situationen in bis zu 80 % der Fälle (Bruera und Kim 2003). Unzureichend behandelte Schmerzen haben hinsichtlich der Lebensqualität der Patienten gravierende Einschränkungen zur Folge und können zur Verschlechterung von anderen Symptomen führen. Heutzutage ist davon auszugehen, dass Tumorschmerzsyndrome in nahezu allen Fällen befriedigend behandelt werden können. Trotz suffizienter Behandlungsmöglichkeiten ist dennoch ein relevanter Teil von Patienten unzureichend therapiert, ein Grund liegt unter anderem in mangelnden Kenntnissen der behandelnden Ärzte (Breuer et al. 2015). Insofern zählen gute Kenntnisse einer kompetenten Schmerztherapie mit zu den entscheidenden Aspekten einer erfolgreichen onkologischen Betreuung

Entstehung und Ursachen

Pathophysiologie

Die Schmerzwahrnehmung ist komplex und hat sensorische, affektive, kognitive und vegetative Ebenen. Die Pathophysiologie ist außerordentlich vielschichtig, hier sollen nur einige – für die Therapie relevante – Aspekte aufgezeigt werden.
Schmerzen entstehen durch Reizung peripherer Schmerzrezeptoren (Nozizeptoren), die sich in Nervenendigungen von Haut, Muskulatur, Sehnen, Peri- und Endost, Hohlorganen, Organkapseln und Hirnhäuten befinden. Nozizeptorschmerzen werden häufig als somatische Schmerzen beschrieben und sind manchmal von vegetativen Symptomen begleitet.
Der viszerale Schmerz hingegen ist ein Schmerz, der aus den abdominellen inneren Organen stammt und einen kolikartigen Charakter haben kann.
Aber auch durch Schädigung von Nervenfasern peripherer und zentraler neuronaler Strukturen können Schmerzen auftreten (neuropathische Schmerzen). Diese können in Form von Polyneuropathien (Tab. 1) oder direktem Befall anatomischer Strukturen, z. B. Plexusinfiltrationen bei Pancoasttumoren, auftreten.
Tab. 1
Polyneuropathien bei Tumorerkrankungen
Art der Polyneuropathie
Auslösende Agentien
Platinderivate, Vincaalkaloide, Taxane, Bortezomib, Checkpoint-Inhibitoren
Paraneoplastische Polyneuropathie
IgM-, IgG-Gammopathien, POEMS-Syndrom
Die Schmerzrezeptoren reagieren auf eine Vielzahl von chemischen, thermischen und mechanischen Reizen, wobei zahlreiche Mediatoren, wie z. B. ATP, Bradykinin, Prostaglandine, Zytokine (TNF α, IL-1β), Cyclooxygenase-2 (COX-2), Nerve Growth Factor (NGF) oder Leukotriene, ausgeschüttet werden. Über Aktivierung von marklosen C-Fasern und markhaltigen Aδ-Fasern erfolgt die Weiterleitung über das Hinterhorn des Rückenmarks in das Zentralnervensystem (ZNS), zum Zielgebiet der sensorischen Felder im Bereich der Großhirnrinde. Die Schmerzwahrnehmung beruht dann auf dem komplexen Zusammenwirken verschiedener Hirnsysteme (Stammhirn, Mittelhirn, Kortex) (Abb.1).

Schmerzursachen

Die meisten Schmerzen stehen unmittelbar im Zusammenhang mit dem Tumorgeschehen:
  • Direkt tumorbedingt
    • Infiltration von Gewebe, Knochen und Nerven
    • Tumornekrosen, maligne Wunden (Infektionen)
    • Kapselspannungsschmerzen (z. B. Leber)
    • Spasmen des Gastrointestinaltrakts (z. B. Peritonealkarzinose), Blasenspasmen (Tumoreinbruch)
    • Spinale Kompression, Meningeosis carcinomatosa
  • Tumorassoziiert
Ungefähr 20 % aller Schmerzsyndrome sind auch therapieassoziiert:
  • Chirurgische Eingriffe: Postthorakotomiesyndrom, Narbenschmerzen, Nervverletzungen, Postmastektomiesyndrom
  • Chemotherapien: Polyneuropathien, Vasospasmen unter Chemotherapie, Paravasate, lokale Schmerzen im Tumorbereich während der Medikamentenapplikation (z. B. Vinorelbin)
  • Bestrahlungen: Schleimhautläsionen, Narbenstrikturen, Verbrennungen
  • Diagnostische Eingriffe
  • Antihormonelle Therapien, Chemotherapien: Gelenkschmerzen, Myalgien
  • Mukositis nach myeloablativen Therapien, EGFR-Inhibitoren, Tyrosinkinaseinhibitoren
  • Osteoporose nach langdauernder Steroidtherapie oder nach Aromataseinhibitoren
  • Hand-Fuß-Syndrome unter Capecitabine, liposomalem Doxorubicin, Paclitaxel, Sunitinib, Sorafinib
Weiterhin können sich vorbestehende chronische Schmerzen als Konsequenz der Tumorerkrankung verstärken, beispielsweise Exazerbation chronischer Rückenschmerzen bedingt durch Verlust von Muskulatur. Vorbestehende Gelenkschmerzen mit und ohne Arthrosen können infolge von Therapien zunehmen.
Es wird geschätzt, dass bis zu 40 % der Patienten, die eine maligne Erkrankung überleben („cancer survivor“), unter chronischen Schmerzen leiden. Neben Gelenkschmerzen und postoperativen Komplikationen spielen die Chemotherapie-induzierten Polyneuropathien (CIPN) eine große Rolle.

Schmerztherapie

Schmerzen bei Tumorpatienten haben eine besonders belastende Bedeutung, da sie unmittelbar mit der malignen Erkrankung in Verbindung gebracht werden und ausgeprägte (Progress-)Ängste auslösen oder verstärken können. Insofern liegt der Schlüssel für eine gute Schmerztherapie als erstes in der Würdigung und Erfassung der Bedeutung dieses Symptoms. Danach gilt es, mit dem Patienten ein therapeutisches Ziel festzulegen. Die meisten Patienten wissen, dass eine völlige Schmerzfreiheit nicht immer möglich sein wird. Für die Patienten geht es darum, die Kontrolle wieder zu gewinnen, und Behandler sollten sie zu kompetenten Partnern machen. Neben der Kausalität von Schmerzen sind diese in ihrem Kontext der psychischen, sozialen, spirituellen und existenziellen Dimensionen der Patienten zu erfassen und zu begreifen. Cicely Saunders – die Pionierin der modernen Palliativmedizin – beschrieb dieses bereits in den 1960er-Jahren mit der Begrifflichkeit des „total pain“. So können ungelöste soziale Sorgen (z. B. finanzieller Natur) oder schwierige zwischenmenschliche Beziehungen, ungelöste Trauer oder erlebte Sinnlosigkeit sehr wohl die Schmerzwahrnehmung verstärken.
Bei Einleitung einer medikamentösen Schmerztherapie sind Komorbiditäten, eingeschränkte Organfunktionen sowie bestehender oder vergangener Substanzabusus (z. B. Alkohol) bezüglich der Auswahl der Schmerzmedikation grundsätzlich zu beachten (Hui und Bruera 2014).

Schmerzdiagnose

Für eine suffiziente Schmerztherapie ist es notwendig, eine genaue Schmerzdiagnose zu stellen. Neben der Feststellung der genauen Schmerzätiologie müssen Parameter wie Schmerzstärke und -qualität, auslösende bzw. verstärkende Faktoren und Erhebung des Zeitrahmens (z. B. aktuell, in den letzten 24 Stunden, in der letzten Woche) identifiziert werden. Für qualitative Erhebungen hat sich der ‚Brief Pain Inventory‘ (deutsche Version von Loick, Radbruch, Kienke, Sabatowski; www.dnqp.de) als Schmerzerhebungsbogen im klinischen Alltag als praktikabel erwiesen. In vielen Einrichtungen wird er auch als individuell modifizierte Form genutzt.
Neuropathische Schmerzen können typischerweise einen einschießenden, ziehenden, ausstrahlenden, brennenden oder als elektrisierend empfunden Charakter haben. Medikamentös induzierte neuropathische Schmerzen (z. B. nach Vincristin, Taxanen oder platinhaltigen Substanzen) sind oftmals durch Berührungen auslösbar.
Nozizeptive Schmerzen sind in der Regel gut lokalisierbar und haben ein anatomisches Korrelat (z. B. Tumorinfiltration).
Knochenschmerzen durch Metastasen liegen typischerweise nur bei Belastung vor, die Patienten sind in Ruhe oftmals schmerzfrei.
Für die quantitative Schmerzerhebung eigenen sich Erhebungsskalen:
  • NRS (numerische Rating-Skala) von 0–10: 0 = keine Schmerzen, 10 = schlimmste vorstellbare Schmerzen
  • Kategorische Skala: keine, schwache, mittlere, starke Schmerzen
  • VAS (visuelle Analogskala): https://media.springernature.com/b30/springer-static/image/chp%3A10.1007%2F978-3-662-46764-0_89-1/MediaObjects/336841_0_De_89-1_Figa_HTML.gif?as=jpg&s=1 = kein Schmerz; https://media.springernature.com/b30/springer-static/image/chp%3A10.1007%2F978-3-662-46764-0_89-1/MediaObjects/336841_0_De_89-1_Figb_HTML.gif?as=jpg&s=1 = maximaler Schmerz
Diese Erhebungsskalen dienen der Selbsteinschätzung und eigenen sich hervorragend für regelmäßige Reevaluationen und Therapiekontrollen. Durchbruchschmerzen (siehe unter 4.5) sollten gesondert dokumentiert werden. Für die Fremdeinschätzung (z. B. bei dementen oder bewusstlosen Patienten) bieten sich eine genaue Verhaltensbeobachtung (Unruhe, Schwitzen, Unmutsäußerungen, Schreie) sowie spezifische Assessment-Instrumente (z. B. BISAD = Beobachtungsinstrument für die Schmerzerfassung bei Demenz) an.

Systemische Pharmakotherapie des Schmerzes

Im Zusammenhang mit der Durchführung einer Tumorschmerztherapie sollte grundsätzlich überprüft werden, ob kausale Behandlungsmöglichkeiten, im Sinne einer Tumorverkleinerung durch onkologische Therapien, chirurgische Eingriffe, strahlentherapeutische Maßnahmen oder interventionelle Methoden (z. B. Stenteinlagen zur Entlastung) möglich und indiziert sein können. Dies sollte unabhängig davon überprüft werden, ob eine kurative oder palliative Therapiesituation vorliegt; in der letzteren Situation muss dies auch vom Allgemeinzustand des Patienten abhängig gemacht werden. In jedem Fall ist die Zeit bis zur Wirksamkeit dieser Therapie durch eine suffiziente symptomatische Schmerztherapie zu überbrücken, ebenso bedarf sie dann ggf. einer Anpassung (meist Dosisreduktion).
Das WHO-Stufenschema hat sich seit seiner Definition 2018 als einfaches Instrument in der klinischen Tätigkeit bewährt und ist Basis der Leitlinien, die in Deutschland zur Anwendung kommen. 80–90 % aller Patienten mit tumorbedingten Schmerzen sind analog diesem Stufenschema (Abb. 2) gut behandelbar. Die verbliebenen 10–20 % leiden oftmals unter komplexen Schmerzsyndromen, die einer differenzierten Behandlung bedürfen (Mercandante 2014). Spezialisierte Palliativmediziner oder Schmerztherapeuten sollten dann in die Behandlung mit eingebunden werden.

Nicht-Opioid-Analgetika

Die Basis der Schmerztherapie stellt bei gering bis mäßig ausgeprägten Schmerzen der Einsatz von Nicht-Opioiden (Tab. 2) dar. In Deutschland hat sich der Einsatz von Metamizol (Novaminsulfon) durchgesetzt, das zugleich spasmolytisch und antipyretisch wirkt. Die Gefahr der Agranulozytose (<0,01 %) ist unter oraler Gabe gering. Allerdings können allergische Reaktionen lebensbedrohlich oder tödlich sein. Metamizol ist nur in Deutschland und Österreich zugelassen und steht oral (Tropfen, Tabletten), rektal sowie parenteral zur Verfügung.
Tab. 2
Nicht-Opioide
Medikament
Applikation
Dosierung
Wirkdauer (Stunden)
Metamizol
Oral, i.v., s.c., rektal
500–1000 mg (max. 5 g/Tag)
4–6
Oral
400–800 mg (max. 2400 mg/Tag)
4–6
Oral, rektal, i.v.
500–1000 mg (max. 4 g/Tag)
4–6
Cox-2- Hemmer: z. B. Etoricoxib
ral
60–90 mg
24
Zur Behandlung von Entzündungs- oder Knochenschmerzen werden NSAR (nicht-steroidale Antirheumatika), z. B. Ibuprofen oder COX-2-Hemmer empfohlen. Hier ist bei den NSAR das gastrointestinale Nebenwirkungsprofil (in Kombination mit einem SSRI [selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer] oder Steroiden kontraindiziert) und die Nephrotoxizität zu beachten. Der Einsatz von COX-2-Hemmern wird lediglich aufgrund von fehlender Datenlage in den Leitlinien nicht empfohlen, ist aber als gute Alternative eine klinische Erfahrungsempfehlung. Paracetamol hat eine vergleichsweise geringere analgetische Wirkung, kann aber im Einzelfall indiziert sein.

Schwach wirksame Opioide

Inwieweit die Substanzen der Stufe 2 in der Tumorschmerztherapie noch eine Rolle spielen, wird seit Jahren diskutiert. Sie haben keinen Vorteil gegenüber der Stufe 3, vielmehr besteht die Gefahr, dass zu lange auf dieser Stufe verblieben wird und die Schmerztherapie unter Umständen insuffizient ist. Eine neuere Studie zeigt, dass es unter Dosisanpassung vertretbar ist, auf die Stufe 2 zu verzichten und gleich nach Stufe 1 die Stufe 3 einzusetzen (Bandieri et al. 2016). Tramadol scheint zudem in Kombination mit SSRI (Serotinin-Wiederaufnahmehemmer) für das Auftreten von Serotoninsyndromen verantwortlich zu sein.

Stark wirksame Opioide

Aktuell sind zahlreiche Opioide der Stufe 3 (Tab. 3) auf dem Markt, die sich in ihrer Wirksamkeit nur unwesentlich unterscheiden (Caraceni et al. 2012; Portenoy und Ahmed 2014). Den Goldstandard stellt – auch international – nach wie vor Morphin dar, das in unterschiedlichsten Verabreichungsformen zur Verfügung steht. Es gibt eine individuelle Morphinverträglichkeit und -responsivität, die unter anderem auch genetisch verankert ist. Insofern ist die Dosierung den individuellen Gegebenheiten anzupassen (Dosistitration), und es kann bei Wirkungslosigkeit sinnvoll sein, einen Opioidwechsel (siehe unter 5.1) durchzuführen. Ein langsam steigender Dosisbedarf ist meist Folge der progredienten Tumorerkrankung und weniger die Folge einer angenommen Opioidtoleranzentwicklung. Die Stufe 3 wird in aller Regel mit einem Nicht-Opioid der Stufe 1 kombiniert. Dies hat zur Konsequenz, dass die erforderliche Dosis des Opioids oftmals geringer ist.
Tab. 3
Opioide in der Tumorschmerztherapie
Medikament
Applikationsformen
Wirkdauer
Morphin
Oral, i.v., s.c., rektal
Retardiert 8–12 Stunden, unretardiert bis 4 Stunden
Oral, i.v.
8–12 Stunden
Oral, i.v.
Retardiert 8–12 Stunden, unretardiert bis 4 Stunden
Levomethadon
Oral
Bis 300 Stunden
Fentanyl
Transdermal, bukkal, nasal, sublingual
Transdermal bis 72 Stunden, transmukosal bis 1 Stunde
Transdermal, sublingual
Transdermal bis 96 Stunden, transmukosal bis 1 Stunde
Die notwendige Opioiddosis ist höchst individuell und kann zwischen 2–2000 mg Morphinäquivalent pro Tag liegen!
Bei Einschränkungen der Nierenfunktion sind Hydromorphon oder Oxycodon eher indiziert, da sie nicht den ZNS-toxischen Metaboliten Morphin-3-Glucuronid bilden (Portenoy und Ahmed 2014). Da die diesbezügliche Datenlage begrenzt ist und die Empfehlung in erster Linie auf klinischer Erfahrung beruht, ist darauf hinzuweisen, dass Leitlinien bei Niereninsuffizienz die transdermale Verabreichung von Fentanyl oder Buprenophin empfehlen (S3-Leitlinie Palliativmedizin 2015).
Der Einsatz von transdermal applizierten Opioiden als Membran- oder Matrixpflaster (Fentanyl, Buprenorphin) hat hinsichtlich der Wirksamkeit grundsätzlich keinen Vorteil (Caraceni et al. 2012). Diese transdermalen Systeme können aber insbesondere bei Patienten in einem stabilen Schmerz- und Allgemeinzustand zur Steigerung der Lebensqualität beitragen, da eine regelmäßige orale Einnahme nicht notwendig ist. Außerdem können die Pflastersysteme eine klinische Bedeutung z. B. bei Schluckbeschwerden oder anderweitigen Problemen der gastrointestinalen Aufnahme (z. B. maligne gastrointestinale Obstruktion) haben (Portenoy und Ahmed 2014). Bei Anwendung transdermaler Trägersysteme ist die längere Anflutungszeit (und Abklingen) bezüglich der Steuerung der Schmerztherapie zu beachten. Eine raschere Resorption des Wirkstoffs kann bei Schwitzen und bei überwärmter Haut (Fieber) eintreten. Bei feuchter Haut kann es zu einem Ablösen des Pflasters mit Ausbleiben der Wirkstoffresorption kommen. Bei sehr kachektischen Patienten ist die Resorption unzuverlässig. In der instabilen, fortgeschrittenen Tumorsituation haben transdermale Systeme meist nur noch einen bedingten Stellenwert. Die klinische Erfahrung zeigt auch, dass die meisten Opioidüberdosierungen durch transdermale Systeme auftreten.
Da es inzwischen bekannt ist, dass auch Gewebe Opioidrezeptoren exprimieren (besonders bei Entzündungen), wird Morphin z. B. bei der Behandlung maligner Wunden oder Mukositiden auch lokal angewandt. Hier können die parenteralen Zubereitungen ohne weiteres zum Einsatz kommen. Für Hyperästhesien der Haut können 0,1 %ige Morphingele eingesetzt werden, die von Apotheken, die Palliativstationen versorgen, hergestellt werden können.
Methadon hat durchaus einen Stellenwert in der Therapie tumorbedingter Schmerzen, soll aber aufgrund der unterschiedlich langen Halbwertszeit (35–325 Stunden) nur durch erfahrene Ärzte angewendet werden (Ostgathe et al. 2011; S3-Leitlinie Palliativmedizin 2015).
Der Stellenwert von Tapentadol, einer Kombination aus einem μ-Agonisten und selektivem Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, der seit einigen Jahren zur Verfügung steht, ist aufgrund von fehlenden Studiendaten noch unklar.

Koanalgetika

Koanalgetika haben zur Unterstützung und in Ergänzung zur Schmerztherapie einen therapeutischen Stellenwert in Abhängigkeit von der jeweiligen Schmerzart, besonders bei neuropathischen Schmerzen. Supportiv analgetische Wirkungen haben Kortikosteroide (wie Dexamethason), Antidepressiva (wie Duloxetin oder Amitriptylin) sowie Antikonvulsiva (Pregabalin Gabapentin).
Der Gebrauch von Koanalgetika ergibt sich aus der klinischen Situation (Tab. 4), teilweise können sie einen relevanten Anteil an der Schmerztherapie darstellen, z. B. bei der Behandlung von Spasmen, bei denen Opioide nur eine sehr untergeordnete Rolle spielen. Bisphosphonaten kommt bei Knochenmetastasen auch eine analgetische Wirkung zu.
Tab. 4
Koanalgetika bei tumorassoziierten Schmerzen
Schmerzart
Medikament
Knochenschmerzen
Bisphosphonate (bei osteoblastischen Metastasen: Zolendronsäure), Denusomab
Lymphödeme, Hirndruck, Leberkapselschmerzen
Steroide (z. B. 2–8 mg Dexamethason)
Duloxetin (30–60 mg/Tag), Amitriptylin (10–25 mg abends; max. 75 mg/Tag)
Infiltration neuronaler Strukturen
Gabapentin (300 mg/Tag, max. 1800–3600 mg/Tag), Pregabalin (75–150 mg/Tag), Ketamin (1 mg/Stunde)
Abdominelle Spasmen
N-Butylscopolamin, Octreotid (50 μg s.c., 150–300 μg/Tag)
Blasenspasmen
Oxybutynin (Dridase®, Kentera-Pflaster®)
Angst
Lorazepam (0,25–1 mg)
Der Einsatz von Pregabalin, einem Antikonvulsivum, ist zur Behandlung neuropathischer Schmerzen am besten belegt und dafür auch zugelassen. Für die Behandlung von Chemotherapie-induzierten Polyneuropathien (CIPN), die nach platinhaltiger Therapien in zwei Drittel der Patienten und immerhin noch bei einem Drittel nach 6 Monaten auftreten können, liegt für die Gabe von Duloxetin, einem Serotonin- und Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer, die meiste Evidenz vor. Auf den Einsatz von Amitryptilin wird heutzutage, insbesondere aufgrund des Nebenwirkungsprofils, meist verzichtet.
Ein schmerztherapeutischer Effekt von Bisphosphonaten bei Knochenmetastasen ist nach ca. 6 Wochen zu erwarten. Das am häufigsten eingesetzte Bisphosphonat, nicht zuletzt auch wegen seines günstigen Nebenwirkungsprofils, ist Zolendronsäure. Kieferosteonekrosen sind eine relativ seltene als 2-stündige Infusion, aber auch eine schwerwiegende Nebenwirkung. Sie sind in der Regel durch Prophylaxen (vorheriger zahnärztlicher Fokusausschluss) zu vermeiden. Offensichtlich ist, wie bislang empfohlen, die 4-wöchentliche Gabe nicht mehr erforderlich. Neuere Daten zeigen, dass die Intervalle auf 3 Monate verlängert werden können und somit auch die Nebenwirkungen abnehmen. Denosumab, als RANKL-Antikörper ist eine Alternative zu Bisphosphonaten. Allerdings scheint er keinen relevanten Einfluss auf Knochenschmerzen zu haben. Insofern konnten zur Schmerztherapie keine Empfehlungen ausgesprochen werden (WHO 2018).
Für den Einsatz von Steroiden in der Schmerztherapie liegen, abgesehen von der Behandlung von Hirnödemen, keine evidenzbasierten Daten vor. Dennoch werden sie häufig erfolgreich eingesetzt. Angesichts der potenziellen Nebenwirkungen und der Unmöglichkeit, sie mit NSAR oder SSRI zu kombinieren, sollte ihr Einsatz kritisch überprüft werden. Ein Therapieversuch z. B. bei Plexusinfiltrationen ist in jedem Falle gerechtfertigt. Der Einsatz in höheren Dosen (bis zu 100 mg Dexamethason) bei der spinalen Kompression kann unter Umständen das Outcome bezüglich der neurologischen Remission verbessern.
Wenn hartnäckige Schmerzsyndrome vorliegen, die nicht unbedingt erklärlich ist, ist der niedrig dosierte Einsatz von Lorazepam manchmal sehr hilfreich, da refraktäre Schmerzsyndrome auch Ausdruck von Angst sein können.
Für den Einsatz von niedrigdosiertem Ketamin, einem NMDA-Antagonisten, existieren keine überzeugenden Studien. In dieser Therapie erfahrene Ärzte sehen jedoch in spezifischen Situationen eine Indikation (z. B. refraktäre neuropathische Schmerzen, Opioidunverträglichkeiten, Opioid-induzierte Hyperalgesie oder zur Reduktion von Opioiddosen). Der Einsatz sollte mit der Substanz erfahrenen Ärzten vorbehalten sein.
Im Gegensatz zur öffentlichen Wahrnehmung existieren für den Einsatz von Cannabinoiden in der Tumorschmerztherapie keine ausreichenden Daten.

Supportive Maßnahmen

Eine gute Schmerztherapie im Sinne des „total pain“ kann in aller Regel nur in einem multidisziplinären Team erfolgen. Psychotherapeuten und Psychoonkologen können unterstützend durch das Vermitteln von Entspannungs- und Copingstrategien wirken sowie Hilfestellungen bei der Krankheitsverarbeitung und im Umgang mit Angst und Trauer geben.
Eine entscheidende Rolle in der Behandlung von Tumorschmerzsyndromen spielt aber auch eine physiotherapeutische Betreuung, wie die Durchführung von regelmäßigen Lymphdrainagen, (Fußreflexzonen-)Massagen, manuellen Therapien zur Behandlung von Operationsfolgen und gezieltem Muskelaufbau durch Trainingstherapie. körpertherapeutische Verfahren Therapien, wie z. B. Osteopathie, kraniosakrale Therapie oder Feldenkrais-Methode, haben einen guten unterstützenden Effekt, besonders angesichts des durch die Krankheit häufig gestörten Körperbilds. Ergotherapeutische Verfahren können die Beweglichkeit verbessern. Ein hoher Stellenwert kommt ihnen bei der Behandlung von Polyneuropathien zu.

Invasive Schmerztherapie

Invasive Methoden in der Behandlung von Tumorschmerzsyndromen kommen heutzutage aufgrund der Verfügbarkeit guter und differenzierter medikamentöser Behandlungsmethoden nur noch bei spezifischen klinischen Situationen zum Einsatz.

Pumpenapplikation

Mangelnde orale Resorptionen oder sehr hohe Dosen von Opioiden können es erforderlich machen, Schmerzmittel über spezielle PCA-(„patient-controlled analgesia“-)Pumpen parenteral und kontinuierlich mit der Möglichkeit einer kontrollierten Bolusgabe zu applizieren. In der ambulanten Versorgung ist eine kompetente diesbezügliche Vorhaltung erforderlich. In der Terminalphase kann eine solche Pumpe bei Nichtvorhandensein eines Portsystems über Subkutannadeln mit einer Verweildauer bis zu 1 Woche eingesetzt werden.
Epidurale oder intrathekale (rückenmarknahe) Verabreichungen sind äußerst selten notwendig und sowohl mit erhöhten Komplikationsraten als auch einem speziellen Versorgungsbedarf belastet.

Nervenblockade

Coeliacusblockaden können in seltenen Fällen bei therapierefraktären Schmerzen im Oberbauch, z. B. bei Pankreaskarzinomen, indiziert sein. Dieses Verfahren sollte nur durch erfahrene Kollegen durchgeführt werden. Weiterhin ist die begrenzte Dauer (1–3 Monate) der Wirksamkeit zu beachten.

Strahlentherapie lokal/systemisch

Eine palliativ indizierte Strahlentherapie sollte bei schmerzhaften ossären Metastasen, auch jenseits von Frakturgefahr, erwogen werden. Berücksichtigen sollte man das Flare-Phänomen, die kurzzeitig Schmerzverstärkung, das sich mit initialer Steroidtherapie (z. B. 8 mg Dexamethason) gut kontrollieren lässt. Der Wirksamkeitseintritt ist nach 3 Wochen zu erwarten, das Wirkplateau nach 4–6 Wochen. Heutzutage wird bei Patienten mit einer absehbaren Lebenserwartung häufig eine Einzeldosis mit 8 Gy verabreicht, bei Patienten in gutem Allgemeinzustand und mit höherer Lebenserwartung werden hypofraktioniert 24 Gy in 6 Dosen oder 30 Gy in 10 Fraktionen appliziert. Eine Linderung der Schmerzen ist in ca. 60 % der Patienten zu erwarten, eine vollständige Schmerzkontrolle bei etwa einem Drittel der Patienten.
Bei Tumorinfiltrationen sensibler lokalisierter Strukturen, schmerzhaften malignen Hautläsionen oder Leberkapselschmerzen kann eine Strahlentherapie ebenso erwogen werden.
Eine Radionuklidtherapie (Strontium 89 oder Samarium 153) sollte bei diffusen und schmerzhaften osteoblastischen Knochenmetastasen (in der Regel bei Prostatakarzinomen) in Betracht gezogen werden. Vorteile sind der schnelle Wirkungseintritt (innerhalb der ersten Woche) und die lange Wirkdauer (bis zu 18 Monaten). Die häufigste Nebenwirkung ist eine Panzytopenie mit einem Nadir 4 Wochen nach Applikation. Für diese Therapie sind nur Patienten in gutem Allgemeinzustand und einer Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten qualifiziert.

Chirurgischer Eingriff

Bei schmerzhaften ossären Metastasen im Bereich der Wirbelsäule können Vertebro- oder Kyphoplastie erwogen werden, ein minimalinvasives Verfahren, bei dem unter radiologischer Kontrolle Knochenzement in den Wirbelkörper appliziert wird und somit wieder Stabilität hergestellt werden kann.

Praktische Hinweise

Bei der Durchführung einer Schmerztherapie sollten neben dem Einsatz des WHO-Stufenschemas 5 Regeln (Einfachheit, Aufklärung, Zeitplan, Nebenwirkungen, Durchbruchschmerzen) beachtet werden.

Einfachheit der Schmerztherapie

Die Schmerztherapie sollte so einfach wie möglich sein. Irrationale Medikamentenzusammenstellungen müssen vermieden werden, Kombinationen unterschiedlicher Opioide verbieten sich.
Bei der Dosisfindung wird je nach klinischer Situation empfohlen, eine orale Therapie mit retardierten Opioiden (z. B. alle 12 Stunden) zu beginnen und bei Bedarf kurz wirksame Opioide (ca. 1/6 bzw. 10–15 % der Tagesgesamtdosis) zu geben. Für die Titration eignen sich – je nach klinischer Situation – sowohl kurz wirksame als auch retardierte Formen (S3-Leitlinie Palliativmedizin 2015).
Bei schweren Schmerzzuständen kann eine parenterale Gabe indiziert sein, um einen schnellen Effekt zu erzielen. Zur Dosisanpassung wird empfohlen, die Dosis anschließend um jeweils 30 % zu steigern. Dosisanpassungen bei retardierten Formen sollten alle 2–3 Tage erfolgen. Am Lebensende wird oftmals die subkutane oder im Bedarfsfall die intravenöse Applikationsform von Morphin erforderlich.

Aufklärung und Einbindung von Patienten und Angehörigen

Die Aufklärung der Patienten stellt eine zentrale Rolle für den Erfolg einer Schmerztherapie dar. Bezüglich der Einnahme von Morphin oder ähnlichen Substanzen existieren auch heute noch Mythen, die in Aufklärungsgesprächen, auch mit den Angehörigen, ausgeräumt werden müssen. So sollte darüber aufgeklärt werden, dass die Einnahme von Opioiden zu einer körperlichen Abhängigkeit führt (nicht abrupt absetzen), aber in der Tumorschmerzschmerztherapie keine psychischen Abhängigkeitssyndrome bei nicht suchtkranken Menschen auftreten. Patienten bleiben auch unter dosisangepasster Schmerztherapie geschäftsfähig und dürfen nach einer Einstellungsphase z. B. auch Auto fahren. Strukturierte Programme, die die Informationen und Selbstbestimmung von Patienten fördern, erhöhen nachweislich die Compliance und Effizienz der Schmerztherapie.

Fixer Zeitplan

Die Gabe sollte nach einem festen Zeitplan erfolgen, wobei die unterschiedlichen Halbwertszeiten der Opioide (8–12 Stunden der retardierten Formen) und z. B. Metamizol (4 Stunden) berücksichtigt werden müssen. Die Einnahmezeiten sollten individuell mit dem Patienten abgestimmt werden (z. B. 6, 14, 22 Uhr). Erfahrungsgemäß ist bei Tumorpatienten aufgrund von veränderten Resorptionsverhältnissen häufig die 8-stündliche Gabe notwendig.
Zumeist ist es erforderlich, die Schmerztherapie dem progredienten Verlauf der Erkrankung und dem Allgemeinzustand des Patienten anzupassen, was sowohl die Dosierung, die Applikationsform und die Wahl der Koanalgetika betrifft. Teilweise kann es nötig sein, die Dosis dem Bedarf tageszeitlich anzugleichen, z. B. die abendliche Dosis zu erhöhen.

Nebenwirkungsmanagement

Bei ca. 40–65 % der Patienten tritt bei Einleitung einer Opioidtherapie Übelkeit auf. Um prinzipiell einer negativen Konditionierung vorzubeugen, wird empfohlen, eine antiemetische Prophylaxe für 7–10 Tagen durchzuführen. Hierfür eignen sich Metoclopramid p. o. (10 mg alle 4–6 Stunden) oder Haloperidol p. o.(0,5–2 mg alle 8–12 Stunden). Opioid-induzierte Übelkeit sollte nach dieser Zeit nicht mehr auftreten.
Die häufigste Nebenwirkung von Opioiden ist die Obstipation, die auch bei längerer Einnahme bestehen bleibt und bei 40–95 % aller Patienten auftritt. Als vorbeugende Maßnahmen sind die Aufnahme von Ballaststoffen, ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Bewegung erforderlich. Zumeist sind diese Vorbeugungsmaßnahmen nicht ausreichend, somit ist die Einnahme von Laxantien (Macrogol, Bisacodyl und Natriumpicosulfat) erforderlich. Die Gabe von Macrogol hat sich in der Tumorschmerztherapie etabliert.
μ-Opioid-Rezeptorantagonisten (Naloxegol 25 mg/Tag, Methylnaltrexon 12 mg alle 2 Tage s.c) haben nur in Ausnahmefällen eine klinische Relevanz. Naloxon ist nur in Kombination mit Oxycodon (Targin®) verfügbar. Der Stellenwert von Naloxon in der Therapie tumorbedingter Schmerzen ist unklar. Höhere Dosen von Oxycodon können dadurch nicht appliziert werden (Andresen und Wedel 2016), und in aller Regel kann auf eine Laxantientherapie trotzdem auch nicht verzichtet werden.
Die immer noch gefürchtete Atemdepression ist bei adäquatem Einsatz von Opioiden nicht relevant. Der bei niedrigen Dosen auftretende, leicht dämpfende Effekt auf das Atemzentrum kann zur symptomatischen Behandlung von Luftnot sogar genutzt werden.
Die zu Beginn der Therapie mit Opioiden auftretende Einschränkung der Vigilanz sollte nach der Einstellungsphase nicht mehr vorhanden sein. In der Einstellungsphase kann die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigt sein, Patienten sind diesbezüglich aufzuklären. In der stabilen Therapiephase sind Patienten wieder fahrtüchtig. Behandelnde Ärzte sollten sich prinzipiell von der Fahrtüchtigkeit ihrer Patienten überzeugen und dies auch entsprechend dokumentieren (Höffken et al. 2017).
Seltene Nebenwirkungen sind Juckreiz, der nur durch einen Medikamentenwechsel zu behandeln ist, sowie ein Harnverhalt.
Verwirrtheitszustände sind, nach Ausschluss anderer Ursachen, Zeichen einer Überdosierung. Da bei Opioidüberdosierung und damit nicht dem Schmerzlevel angepasster Medikation eine lebensbedrohliche Atemdepression eintreten kann, sollte Naloxon als Antagonist zur Verfügung stehen.
Bei unsachgemäßem Einsatz von Opioiden kann es zum Phänomen des Opioid-induzierten Schmerzes kommen, der typischerweise durch einen nicht lokalisierbaren, stärksten Ganzkörperschmerz (Hyperalgesie) gekennzeichnet ist. Eine weitere Steigerung des Opioids ist kontraindiziert, vielmehr sollte hier ein spezialisierter Palliativmediziner zu Rate gezogen werden. Das Syndrom ist gut behandelbar, entscheidend ist eine schnelle Diagnose.
Die klinische Bedeutung der immunologischen Veränderungen unter Therapie mit Opioiden ist weiterhin unklar.

Behandlung von Durchbruchschmerzen

Durchbruchschmerzen sind vorübergehende Schmerzexazerbationen, die spontan oder im Zusammenhang mit einem voraussehbaren oder unerwarteten Trigger trotz einer stabilen und suffizienten Basisschmerztherapie mit retardierten Substanzen auftreten können und äußerst belastend für die Patienten sind. Insofern beinhaltet eine Tumorschmerztherapie immer eine Bedarfsmedikation für derartige Situationen. Neben kurz wirksamem Morphin, Oxycodon und Hydromorphon (1/6 der Tagesgesamtdosis) steht Fentanyl als schnellwirksames Opioid (derzeit als bukkale sowie sublinguale Tablette bzw. Film oder intranasaler Spray) zur Behandlung zur Verfügung.
Der Vorteil der Fentanylpräparate besteht in dem deutlich schnelleren Wirkungseintritts (5–10 Minuten) im Vergleich zu anderen kurz wirksamen Präparaten (ca. 30 Minuten). Bei Fentanyl wird zur Dosisfindung nicht die tägliche Opioiddosis zugrunde gelegt. Es wird empfohlen, mit einer Dosis von 100–200 μg zu beginnen und eine Titration durchzuführen (Zeppetella und Davies 2013; Kleeberg et al. 2011). Aufgrund des Abhängigkeitsrisikos sind schnell wirksame Fentanylzubereitungen nur für die Behandlung von Tumorschmerzsyndromen zugelassen, und sie bedürfen auch einer sorgfältigen Indikationsprüfung.

Spezifische Situationen

Opioidrotatation

In der Tumorschmerztherapie kann aufgrund von refraktären Nebenwirkungen oder fehlender Wirksamkeit ein Wechsel von einem Opioid („first line“) auf ein anderes („second line“) erforderlich sein. Die Häufigkeit der Notwendigkeit liegt bei 20–40 %. Bei einer Opioidrotation ist es notwendig, die Äquivalenzdosen zu berechnen, (Tab. 5). Bei allen Rotationen sollte eine ca. 25 % Dosisreduktion berücksichtigt werden, außer bei Fentanyl, welches equianalgetisch eingesetzt werden kann (Schuster et al. 2018; Portenoy und Ahmed 2014). Studien und klinische Erfahrungen zeigen jedoch, dass beim Wechsel häufig höhere Dosen erforderlich sind. Die Umstellung auf Methadon unterliegt speziellen Vorgaben (Ostgathe et al. 2011) und bleibt nur erfahrenen Ärzten vorbehalten.
Tab. 5
Äquivalenzdosen für Opioide
Wirksubstanzen
Equianalgetische Verhältnisse
Morphin : Oxycodon
1,5 : 1
Oxycodon : Hydromorphon
4 : 1
Morphin : Hydromorphon
7,5 : 1
Morphin : Buprenorphin
75 : 1 (∼60 mg : 35 μg/Stunde)
Morphin : Fentanyl
100 : 1 (∼60 mg : 25 μg/Stunde)
Klinische Veränderungen können es erforderlich machen, dass die Applikationsform geändert werden muss. Bei Umstellung der Verabreichung beträgt die Umrechnungsformel von oral zu parenteral 3 : 1, von oral zu subkutan 2–3 : 1.

Schmerztherapie bei geriatrischen Patienten

Obwohl mehr als die Hälfte aller Tumorerkrankungen bei älteren Patienten diagnostiziert werden, gibt es kaum Empfehlungen und Daten für die Behandlung von Tumorschmerzen in dieser Patientengruppe. Die klinische Erfahrung zeigt, dass die retardierten Formen der Opioide bei älteren Menschen sehr viel länger wirken können als bei jüngeren. Insofern ist es empfehlenswert, insbesondere in der Titrationsphase mit kurz wirksamen Substanzen zu beginnen.
Weiterhin ist zu bedenken, dass diese Patientengruppe häufig eine eingeschränkte Nierenfunktion hat, die zur Kumulation von toxischen Metaboliten führen kann. Unter Umständen können Hydromorphon und Oxycodon die bessere Alternative zum Goldstandard Morphin sein. Angesichts von wechselnden Hydratationszuständen und veränderter Hautbeschaffenheit ist der Einsatz von transdermalen Systemen gut zu überdenken. In dieser Patientengruppe ist eine Schmerztherapie bei eventuell vorliegender Multimorbidität und Polypharmazie besonders sorgfältig durch zuführen.
Literatur
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Zeppetella G, Davies AN (2013) Opioids for the management of breakthrough pain in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev (10):CD004311
Weiterführende Literatur
Cancer Pain (PDQ®) – PDQ Cancer Information Summaries – NCBI Bookshelf (30.08.2017)
Leitlinienprogramm Onkologie – S3 – Leitlinie Palliativmedizin-Tumorschmerz; Mai 2015
Hartenstein RC (2020) Erweiterte S3-Leitlinie Palliativmedizin für Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung; Langversion 2.1 – Januar 2020; AWMF-Registernummer: 128/001-OL Bayrische Krebsgesellschaft, München
World Health Organization (2018) WHO guidelines for the pharmacological and radiotherapeutic management of cancer pain in adults and adolescents. WHO, Geneva