Kompendium Internistische Onkologie
Autoren
Peter Mallmann, Christian Maurer und Regina Rasenack

Schwangerschaft und Krebs

Krebserkrankungen während der Schwangerschaft sind selten. Geschätzt ist 1 von 1000 schwangeren Frauen betroffen. Die Betreuung von Krebserkrankungen in der Schwangerschaft muss interdisziplinär in einem Team bestehend aus Onkologen, Geburtshelfern, Pädiatern und Psychologen bestehen. Die geburtshilfliche Überwachung muss gemeinsam mit einem perinatologischen Zentrum mit der Möglichkeit einer Pränataldiagnostik entsprechend DEGUM II erfolgen. Die Therapie von Krebserkrankungen in der Schwangerschaft kann grundsätzlich analog zur Therapie außerhalb einer Schwangerschaft erfolgen, wobei Hormontherapien und zielgerichtete Therapien nicht möglich sind. Die bildgebende Diagnostik wird in Form von Ultraschalluntersuchungen, Mammografien, Röntgenuntersuchungen des Thorax und Kernspintomografien durchgeführt. Operationen können im Verlauf der Schwangerschaft grundsätzlich ohne Bedenken durchgeführt werden. Die Durchführung einer zytostatischen Chemotherapie ist bis zur 14. Schwangerschaftswoche (SSW) aufgrund des hohen Fehlbildungsrisikos nicht möglich. Ab der ca. 20. SSW sind bei Durchführung einer Chemotherapie keine fetalen Fehlbildungen zu erwarten. Die am häufigsten diagnostizierten Krebserkrankungen während der Schwangerschaft umfassen das Zervixkarzinom, das Mammakarzinom, das maligne Melanom gefolgt von Lymphomen und Leukämien.

Einleitung

Krebserkrankungen während der Schwangerschaft sind selten. Geschätzt ist 1 von 1000 schwangeren Frauen betroffen (Pentheroudakis und Pavlidis 2006). In den letzten Jahrzehnten stieg jedoch die Zahl der Krebserkrankungen in der Schwangerschaft kontinuierlich an. Die zunehmende Inzidenz von Krebserkrankungen in der Schwangerschaft ist wahrscheinlich darin begründet, dass die Schwangeren immer älter werden. Ist im Jahr 1981 jede 16. Mutter über 35 Jahre gewesen, war im Jahr 2011 bereits jede vierte Mutter über 35 Jahre alt. In der früheren DDR war die Entwicklung noch dramatischer, hier war 1981 jede 50. Mutter über 35 Jahre, im Jahr 2011 bereits jede fünfte Mutter (1).
Das grundlegende Problem bei Auftreten einer Krebserkrankung in der Schwangerschaft ist, dass die Interessen zweier Patienten gemeinsam berücksichtigt werden müssen, die der Mutter und die des ungeborenen Kindes.
Bei Auftreten einer Krebserkrankung in der Schwangerschaft müssen die folgenden grundlegenden Fragen beantwortet werden:
1.
Ist es aufgrund der Erkrankung sinnvoll oder notwendig, im Interesse der Mutter die Schwangerschaft abzubrechen?
 
2.
Muss mit der Therapie sofort begonnen oder kann bis zur Beendigung der Schwangerschaft gewartet werden?
 
3.
Ist die Durchführung einer onkologischen Standardtherapie möglich, oder muss diese mit Rücksicht auf das Kind modifiziert werden?
 
4.
Welche grundlegenden Risiken bestehen durch die onkologische Therapie für das Kind, und wie kann dieses optimal überwacht werden?
 
5.
Kann der physiologische Verlauf der Schwangerschaft abgewartet werden, oder besteht eine Indikation zum vorzeitigen Abbruch (wenn ja, Festlegung des optimalen Zeitpunktes der Entbindung)?
 
Die Betreuung einer schwangeren Krebspatientin muss deshalb unbedingt interdisziplinär mit einem Team bestehend aus Onkologen, Geburtshelfern, Pädiatern, Psychologen und anderen Disziplinen erfolgen. Die geburtshilfliche Überwachung der Schwangerschaft sollte gemeinsam mit einem perinatologischen Zentrum mit der Möglichkeit einer Pränataldiagnostik entsprechend der DEGUM-Qualifikationsstufe II erfolgen.

Diagnostik

Die Therapie von Krebserkrankungen in der Schwangerschaft erfolgt grundsätzlich analog zur Therapie außerhalb einer Schwangerschaft, wobei mit Rücksicht auf die Schwangerschaft auf bestimmte therapeutische Maßnahmen, wie Hormontherapie und zielgerichtete Therapien, verzichtet werden muss:
  • Die im Rahmen der Therapie von Krebserkrankungen in der Schwangerschaft unverzichtbare bildgebende Diagnostik wird bevorzugt in Form von Ultraschalluntersuchungen durchgeführt.
  • Mammografien und Röntgenuntersuchungen des Thorax können mit entsprechender Abschirmung der Schwangerschaft ohne Sicherheitsbedenken durchgeführt werden.
  • Auch die Kernspintomografie wird, selbst bei Durchführung im ersten Trimenon, als sicher eingestuft (Ray et al. 2016). Allerdings muss darauf hingewiesen werden, dass die meisten vorliegenden Studien an 1,5-Tesla-MRT-Geräten durchgeführt wurden. Bei höherem Magnetfeld besteht ein potenziell erhöhtes Risiko einer Gewebeerwärmung.
  • Grundsätzlich sollte auf die Anwendung von Gadolinium und die Durchführung von CT- und PET-Untersuchung im Verlauf der gesamten Schwangerschaft verzichtet werden (Peccatori et al. 2013).
  • Operationen können im Verlauf der Schwangerschaft grundsätzlich ohne Bedenken durchgeführt werden, in der Frühschwangerschaft muss allerdings auf das erhöhte Abortrisiko hingewiesen werden (Peccatori et al. 2013).

Therapie

Die Durchführung einer zytostatischen Chemotherapie ist bis zur 14. Schwangerschaftswoche (SSW) aufgrund des hohen Fehlbildungsrisikos des Feten (ca. 10 % bei Monotherapie, bis 25 % bei Kombinationschemotherapien) nicht möglich. Bei absoluter Therapieindikation im ersten und zweiten Trimenon müssen bei kurativem Therapieansatz die Eltern über die Option des Schwangerschaftsabbruchs aufgeklärt werden.
Ab der ca. 20. SSW sind bei Durchführung einer Chemotherapie keine fetalen Fehlbildungen zu erwarten. Die Risiken einer Chemotherapie in graviditate sind neben der Organtoxizität die intrauterine Wachstumsretardierung und die Myelosuppression des Feten. Deshalb muss die Überwachung der Schwangerschaft engmaschig gemeinsam mit einem perinatologischen Zentrum erfolgen, damit interdisziplinär über eine eventuelle vorzeitige Beendigung der Schwangerschaft entschieden werden kann.

Krebs und Stillen

Da differenzierte Daten zum Übertritt von Chemotherapeutika in die Muttermilch fehlen, wird in der Regel bei Durchführung einer Chemotherapie vom Stillen abgeraten. Falls der dringende Wunsch des Stillens besteht, kann 4 Wochen nach Ende einer Chemotherapie ein erneuter Stillversuch, ggf. mit medikamentöser Unterstützung durch Metoclopramid, unternommen werden.

Einzelne Indikationen und Tumoren

Zervixkarzinom

Diagnostik

Das Zervixkarzinom ist das häufigste Malignom in der Schwangerschaft. Noch häufiger sind die präinvasiven Läsionen, die endemisch auftreten. 2–5 % aller Schwangeren weisen im Verlauf einer Schwangerschaft einen auffälligen zytologischen Abstrich auf. In den Schwangerschaftsvorsorgerichtlinien ist die Durchführung eines zytologischen Abstrichs im Rahmen der Erstvorstellung vorgesehen. Bei einem auffälligen Abstrich, d. h. einen Abstrich der Klassifikation PAP IIID-1, IIID-2 und IVa, sollte eine differenzierte Kolposkopie und gegebenenfalls eine kolposkopisch gesteuerte Biopsie erfolgen. Eine weitergehende invasive Diagnostik oder der Versuch einer lokalen Sanierung in Form einer Konisation oder Loop-Exzision sind bei PAP IIID-1 oder IIID-2 oder bei histologisch gesicherter CIN (cervikale intraepitheliale Neoplasie) Grad 2 und 3 in der Schwangerschaft absolut kontraindiziert.
Bei klinischem Verdacht auf das Vorliegen eines invasiven Zervixkarzinoms soll als erste Maßnahme eine histologische Sicherung im Rahmen einer Probeexzision erfolgen. Bei der anschließenden histopathologischen Aufarbeitung müssen die folgenden Parameter vom Pathologen definiert und begutachtet werden: Grading, Lymph- oder Gefäßeinbrüche (L-/V-Status) und Infiltration der Neuralscheide. Anhand dieser Parameter kann definiert werden, ob es sich um ein „einfaches“ Zervixkarzinom handelt oder ob eine besondere Risikosituation vorliegt. Bei Vorliegen von mindestens 3 Risikofaktoren (L, V, PN+, Grading G3) besteht ein Hochrisikokarzinom.
Nach histologischer Sicherung und differenzierter pathologischer Aufarbeitung sollte bei einem Zervixkarzinom in graviditate ein Staging erfolgen. Dies erfolgte in der Regel durch eine vaginale Ultraschalluntersuchung oder, falls der Tumor sonografisch nicht exakt darstellbar ist, durch eine Kernspintomografie des Beckens.
Anhand der Befunde aus Pathologie und Staging wird festgelegt, ob es sich um ein frühes oder ein fortgeschrittenes Zervixkarzinom handelt, weiterhin, ob ein Hochrisikokarzinom vorliegt.
Nach der vorliegenden Literatur ist durch eine Fortführung der Schwangerschaft keine Verschlechterung der Prognose zu erwarten. Auch durch einen verzögerten Therapiebeginn ab dem dritten Trimester wird die Überlebenswahrscheinlichkeit nicht verschlechtert.

Therapie des Zervixkarzinoms in graviditate

Bei dem Auftreten eines Zervixkarzinoms vor der 18.–22. SSW ist die Entscheidung über eine eventuelle Fortführung der Schwangerschaft davon abhängig, ob ein „einfaches“ oder ein Hochrisikokarzinom vorliegt. Bei einem Hochrisikokarzinom, d. h. einer bildgebend dokumentierten Tumorgröße von über 4 cm, einer Lymph- oder Hämangiosis, einem Grading G3 oder einer Hochrisikohistologie, wie z. B. einem Adenokarzinom oder einem neuroendokrinen Karzinom, sollte die Schwangere über die prognostische Einschätzung der Erkrankung und über die mögliche Alternative eines eventuellen Abbruchs der Schwangerschaft beraten werden. Ab vermutetem Stadium IB1 ist weiterhin eine Ausbreitungsdiagnostik in Form einer Röntgenuntersuchung des Thorax nach entsprechender Bleiabschirmung des Abdomens und eine Kernspintomografie des Beckens indiziert.

Abbruch der Schwangerschaft

Falls die Schwangere nach entsprechend umfangreicher Aufklärung und entsprechender Zeit einen Abbruch der Schwangerschaft wünscht, erfolgt die Festlegung der weiteren Therapie entsprechend der derzeit gültigen S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Zervixkarzinoms“. Bei einem „einfachen“ Zervixkarzinom, d. h. fehlendem Nachweis der oben angegebenen pathologisch definierten Risikofaktoren, sollte bis zur 12. SSW eine radikale Hysterektomie mit dem Fetus in utero durchgeführt werden, ab der 12. SSW die Uterotomie oder Sectio parva mit Entwicklung des Kindes und anschließender radikaler Hysterektomie in gleicher Sitzung. Bei Vorliegen eines Hochrisikokarzinoms ist eine operative Therapie kontraindiziert. Es muss in diesem Fall eine primäre Radiochemotherapie erfolgen.
Vor Beginn der Radiochemotherapie sollte die Schwangerschaft beendet werden, da spätestens ein Monat nach Beginn der Bestrahlung im Regelfall mit einem Spontanabort des Feten zu rechnen ist. Dies wäre mit den erheblichen onkologischen Risiken einer Spontangeburt bei vorliegendem Zervixkarzinom verbunden, insbesondere mit einer eventuellen Ausbreitung des Karzinoms im Bereich der Scheide und des Damms. Ein weiterer Nachteil ist, dass damit eine Neuberechnung des Bestrahlungsfelds erforderlich ist.
Der Schwangerschaftsabbruch bei Vorliegen eines Zervixkarzinoms in graviditate kann bis zur 12. SSW und einem klinischen Stadium <IB1 vaginal nach entsprechender Vorbereitung der Zervix mittels Misoprostol erfolgen. Ab der 12. SSW oder einem Tumorstadium ≥IB1 sollte eine Laparotomie mit Uterotomie oder Sectio parva mit Entwicklung des Kindes erfolgen, um eine Zervixdilatation und eine Ausbreitung des Karzinoms über die Scheide und Damm zu vermeiden. Es sollte grundsätzlich bei Vorliegen eines Zervixkarzinoms in graviditate jenseits der 12. SSW eine Spontangeburt vermieden werden, da durch eine Spontangeburt das Risiko einer lymphovaskulären Ausbreitung erhöht wird und das Risiko der Tumorzellaussaat im Bereich von eventuellen Geburtsverletzungen von Scheide und Damm besteht. Weiterhin ist bekanntermaßen bei Vorliegen eines Zervixkarzinoms das Blutungsrisiko deutlich erhöht.

Fortsetzung der Schwangerschaft

Falls eine Austragung der Schwangerschaft gewünscht wird, ist zunächst die Durchführung einer laparoskopischen pelvinen Lymphonodektomie erforderlich. Diese kann bis zur 22. SSW laparoskopisch erfolgen. Nach den vorliegenden Daten hat dies keinen negativen Einfluss auf den weiteren Verlauf der Schwangerschaft.
Ab der 22. SSW sollte aufgrund des erhöhten operativen Risikos keine Lymphonodektomie mehr durchgeführt werden. Falls nach klinischem Eindruck oder bildgebender Diagnostik ein kleines Zervixkarzinom vorliegt, das organerhaltend komplett entfernt werden kann, sollte eine Konisation in graviditate erfolgen. Der optimale Operationszeitpunkt ist die 12.–20. SSW, ab der 20. SSW sollte von jeder operativen Intervention am Uterus Abstand genommen werden. Nach präoperativer klinischer und bildgebender Stadieneinteilung erfolgt dann die Festlegung der onkologischen Therapie.
Bei Wunsch nach Austragen der Schwangerschaft erfolgt die stadienadaptierte onkologische Therapie entsprechend der aktuell gültigen S3-Leitlinien (4) wie folgt:
  • Stadium IA1 und Stadium IA2, L0, V0
    Bis zur 14. SSW Durchführung einer Konisation, sofern klinisch und kolposkopisch eine Komplettresektion möglich erscheint. Ab der 14. SSW bei histologisch gesichertem Zervixkarzinom kolposkopische Kontrollen alle 4–8 Wochen. Beginn der onkologischen Therapie 6 Wochen postpartal. Bei durch Konisation gesichertem Stadium IA1 und IA2 ohne weitere Risikofaktoren besteht keine medizinische Indikation zum Schwangerschaftsabbruch. Die Durchführung einer Konisation in graviditate ist mit einem erhöhten Blutungsrisiko von 5 % und einem Abortrisiko von bis 25 % verbunden. Die Frühgeburtlichkeit steigt durch diese Maßnahme auf bis zu 12 % an. Eine radikale Trachelektomie ist aufgrund des hohen Komplikationsrisikos und einer Fehlgeburtsrate von bis zu 32 % in der Schwangerschaft kontraindiziert (5).
  • Stadium IA mit Risikofaktoren und Stadium IB1 <2 cm
    In diesen Fällen sollte als erster Schritt zur Definition des Risikos bis zur 22. SSW eine laparoskopische Staging-Lymphonodektomie erfolgen. Falls keine Lymphknoten befallen sind, besteht die Möglichkeit einer einfachen Trachelektomie oder Konisation, da auf die Resektion der Parametrien verzichtet werden sollte. Nach der 22. SSW ist ein abwartendes Verhalten mit engmaschiger klinischer und bildgebender Kontrolle oder die Durchführung einer neoadjuvanten Chemotherapie sinnvoll. Nach Induktion der Lungenreife sollte dann aber in der 28.–32. SSW., spätestens in der 34. SSW die Entbindung per Sectio mit gleichzeitiger radikaler Hysterektomie Piver II-III und pelviner Lymphonodektomie erfolgen.
  • Stadium IB >2 cm, II, III und IV
    • Ab der ca. 32.–34. SSW sollte nach Induktion der Lungenreife mit den Pädiatern eine vorzeitige Beendigung der Schwangerschaft diskutiert werden, anschließend die entsprechende onkologisch definierte Operation oder Radiochemotherapie.
    • Bis zur 22. SSW sollte als erster Schritt eine laparoskopische pelvine Lymphonodektomie erfolgen. Bei fehlendem Nachweis von Lymphknotenmetastasen und histopathologisch definierter Non-Hochrisikosituation ist lediglich eine weitere klinische Überwachung indiziert. Eine Entbindung sollte nach der 28.32. SSW, spätestens in der 34. SSW in Absprache mit den Pädiatern per Sectio erfolgen. In gleicher Sitzung, wenn möglich, die Durchführung einer radikalen Hysterektomie (Piver II oder III) und, falls noch nicht erfolgt, mit pelviner Lymphonodektomie.
Bei einem im Rahmen der Staging-Laparoskopie in gravididate histologisch nachgewiesenem Befall der pelvinen Lymphknoten und/oder histopathologisch definierter Hochrisikosituation bestehen 2 therapeutische Optionen:
  • Abbruch der Schwangerschaft und Beginn einer Radiochemotherapie
  • Durchführung einer primären neoadjuvanten Chemotherapie mit Cisplatin und Paclitaxel dosisintensiviert
Bei bildgebend dokumentiertem Ansprechen einer neoadjuvanten Chemotherapie soll, wiederum in Absprache mit den Pädiatern, in der 28.–32. SSW, spätestens in der 34. SSW die Entbindung per Sectio erfolgen, in gleicher Sitzung dann ebenfalls die Durchführung einer radikalen Hysterektomie (Piver II oder III) und, wenn noch nicht erfolgt, der pelvinen Lymphonodektomie.
Bei bildgebend oder klinisch dokumentiertem Progress der Erkrankung im Verlauf einer neoadjuvanten Chemotherapie muss diese sofort beendet und eine erneute Diskussion über einen eventuellen Abbruch der Schwangerschaft geführt werden.
Es liegen einige Studien mit allerdings kleineren Fallzahlen zur neoadjuvanten Chemotherapie in graviditate bei Zervixkarzinom vor. Nach den vorliegenden Daten ist durch eine neoadjuvante Chemotherapie im Regelfall eine Prolongation der Schwangerschaft ohne Verschlechterung der Prognose möglich. Es werden durch eine Reduktion der Tumorgröße und eine Reduktion der Inzidenz von Lymphknotenmetastasen die Operabilität und in einigen Studien auch das Überleben verbessert (6). Allerdings liegen bislang keine Daten prospektiver Studien vor. Ab der ca. 32.–34. SSW sollte nach Induktion der Lungenreife mit den Pädiatern eine vorzeitige Beendigung der Schwangerschaft diskutiert werden mit anschließender onkologisch definierter Operation oder Radiochemotherapie.

Entbindungsmodus bei präinvasiven und invasiven Veränderungen der Zervix

Auch bei höhergradigen präinvasiven Läsionen, z. B. zervikaler intraepithelialer Neoplasie Grad 3, ist grundsätzlich eine vaginale Entbindung möglich. Bei mikroinvasiven Karzinomen (Stadium IAa1) ist eine Spontangeburt nur dann möglich, falls durch vorherige Konisation die Resektion des Karzinoms in sano dokumentiert wurde. In allen anderen Fällen sollte die Entbindung per Sectio erfolgen.

Mammakarzinom

Diagnostik

Ungefähr 1 % aller Mammakarzinom-Erkrankungen treten in der Schwangerschaft auf. In der Mehrzahl der Fälle wird ein Mammakarzinom in der Schwangerschaft durch die Patientin selbst entdeckt. Die höchste Mammakarzinom-Inzidenz besteht bei Frauen mit Mutation des BRCA1- und/oder BRCA2-Gens. Die Wahrscheinlichkeit, im Laufe des Lebens an einem Mammakarzinom zu erkranken, beträgt bei BRCA1-Mutationsträgerinnen 65 %, bei BRCA2-Mutationsträgerinnen 45 %. Bei allen Frauen mit einem Mammakarzinom in graviditate sollte unbedingt eine entsprechende genetische Diagnostik veranlasst werden.
Die Früherkennung eines Mammakarzinoms ist aufgrund der Dichte- und Größenzunahme der Brust im Verlauf der Schwangerschaft deutlich erschwert. Hinweise für das Vorliegen eines Mammakarzinoms sind eine Verhärtung und Größenzunahme der Brust, eine Einziehung oder eine verminderte Bewegung der Brust bei Heben der Arme. Weitere Hinweiszeichen sind persistierende Hautrötungen oder Hauteinziehungen, Veränderungen und Absonderungen aus der Brustwarze beziehungsweise eine Apfelsinenhaut. Die erschwerte Früherkennung eines Mammakarzinoms in graviditate ist wahrscheinlich dafür verantwortlich, dass viele dieser Karzinome bei der Erstdiagnose schon relativ groß sind. Typisch für das Mammakarzinom in graviditate ist eine Zeitverzögerung durch die erschwerte Diagnosestellung im Durchschnitt von 11 Monaten.
Die diagnostische Sicherung eines Mammakarzinoms in graviditate erfolgt im Regelfall durch eine Ultraschalluntersuchung der Brust, gegebenenfalls ergänzt durch eine Kernspintomografie. Grundsätzlich ist zwar auch mit entsprechender Abschirmung eine Mammografie in der Schwangerschaft möglich, dies ist in der Regel jedoch nicht erforderlich. Nach klinischer und bildgebender Dokumentation eines Mammatumors ist der nächste Schritt die histologische Sicherung in Form einer bildgebend gesteuerten Stanzbiopsie, bei der mehrere Gewebsproben entnommen und histopathologisch untersucht werden.
Ähnlich wie auch bei einem außerhalb der Schwangerschaft auftretenden Mammakarzinom müssen die folgenden histopathologischen Parameter bestimmt werden: Hormonrezeptorstatus, HER2/neu-Rezeptorstatus und Grading. Typisch für das Mammakarzinom in graviditate ist, dass hier häufiger ein G3-Karzinom und häufiger ein negativer Rezeptorstatus vorliegen.
Das Mammakarzinom in graviditate hat bei stadien- und tumorbiologieadaptierter Behandlung keine schlechtere Prognose als ein außerhalb einer Schwangerschaft auftretendes Karzinom. Nach histologischer Sicherung eines Mammakarzinoms im Rahmen einer Stanzbiopsie ist als nächster Schritt eine Ausbreitungsdiagnostik erforderlich. Mit entsprechender Abschirmung ist eine Röntgenuntersuchung des Thorax möglich, zusätzlich sollte eine Ultraschalluntersuchung der Leber erfolgen. Die Durchführung eines Knochenszintigramms im Verlauf der Schwangerschaft wird aufgrund der Strahlenbelastung nicht empfohlen. Besteht klinisch oder laborchemisch beispielsweise aufgrund einer erhöhten alkalischen Phosphatase der Verdacht auf das Vorliegen einer Knochenmetastasierung, sollte eine gezielte MR-Diagnostik erfolgen.

Therapie des Mammakarzinoms in graviditate

Eine Schwangerschaft selbst hat keinen Einfluss auf die Prognose des Karzinoms, auch durch einen Schwangerschaftsabbruch wird die Prognose nicht verbessert. Das Auftreten eines Mammakarzinoms im Verlauf einer Schwangerschaft definiert jedoch eine Hochrisikosituation, da dieses üblicherweise prognostisch ungünstig ist mit einer größeren primären Tumorgröße, häufiger positiven Lymphknoten, häufiger G3 und häufiger negativem Rezeptorstatus. Auch das Risiko einer primären Metastasierung bei Erstdiagnose ist bereits um den Faktor 2,5 erhöht. Bezüglich der stadienabhängigen Prognose besteht allerdings kein Unterschied zwischen schwangeren und nichtschwangeren Patientinnen.
Die Therapie eines Mammakarzinoms in graviditate erfolgt grundsätzlich analog zur Therapie der nichtschwangeren jungen Patientin.
Die operative Therapie kann zu jedem Zeitpunkt der Schwangerschaft erfolgen, im Regelfall in Form einer brusterhaltenden Therapie. Ist eine brusterhaltende Therapie aufgrund der Tumor-/Brustrelation nicht möglich, besteht als Alternative zur Ablatio die Möglichkeit der Durchführung einer neoadjuvanten Chemotherapie in graviditate. Die operative Therapie erfolgt analog zu einer nichtschwangeren Patientin. Es gibt keinerlei Hinweise auf eine Teratogenität einer Vollnarkose. Es muss allerdings das deutlich erhöhte Embolierisiko in graviditate berücksichtigt werden, weshalb obligat eine Heparinisierung der Patientin erforderlich ist. Prinzipiell ist auch eine Sentinel-Lymphknotenbiopsie zu jedem Zeitpunkt in der Schwangerschaft möglich, da die hierdurch ausgelöste Strahlenbelastung mit 4,3 mGy sehr gering ist.
Jede Patientin mit einem schwangerschaftsassoziierten Mammakarzinom benötigt eine Chemotherapie, die nach dem ersten Trimenon durchgeführt werden kann. Es muss anhand der vorliegenden Risikofaktoren entschieden werden, ob dies im Rahmen eines neoadjuvanten Konzepts vor Operation oder adjuvant im Anschluss an eine Operation erfolgt. Die Auswahl der Medikamente und ihre Dosierung richten sich nach den aktuellen S3-Leitlinien und sind identisch mit der Behandlung außerhalb der Schwangerschaft.
Regeln zu Chemotherapie
Grundsätzlich gelten bei der Durchführung einer Chemotherapie des Mammakarzinoms in graviditate die folgenden Regeln:
  • Keine Chemotherapie im ersten Trimenon, da zu diesem Zeitpunkt die Fehlbildungsrate mit 14 % deutlich erhöht ist.
  • Problemlose Medikamente in graviditate sind Taxane, Anthracycline und Cyclophosphamid. Platin ist prinzipiell auch möglich, die Datenlage ist jedoch deutlich schlechter.
  • Grundsätzlich soll bei einer Chemotherapie in graviditate keine Dosisreduktion ausschließlich aus Rücksicht auf die Schwangerschaft erfolgen.
  • Die Durchführung einer Antikörpertherapie (Trastuzumab, Bevacizumab, usw.) und einer endokrinen Therapie in graviditate ist kontraindiziert.
Risiken einer Chemotherapie in der Schwangerschaft
  • Auftreten einer Plazentainsuffizienz mit Wachstumsretardierung des Feten.
  • Wahrscheinlichkeit einer Frühgeburtlichkeit nach Chemotherapie ist deutlich erhöht, das Risiko steigt von 10–15 % auf 50 %. Die meisten Frühgeburten sind jedoch iatrogene Frühgeburten.
  • Es liegen bislang noch keine Langzeitdaten vor, inwieweit die Durchführung einer Chemotherapie die weitere Entwicklung, z. B. zerebral und kardial, beeinträchtigt.
  • Nach den bislang vorliegenden Daten ist die Fehlbildungsrate bei Beachtung der oben angegebenen Grundsätze nicht erhöht.
  • Nach Durchführung einer Chemotherapie während der Schwangerschaft sollte eine Austragung ≥37. SSW angestrebt werden, da eine vorzeitige Beendigung mit einer geringen, aber signifikant höheren Rate an kognitiver Beeinträchtigung bei Kindern nach intrauteriner Chemotherapie-Exposition einhergeht (Amant et al. 2012).
Beachte
  • Bei Durchführung einer Chemotherapie in der Schwangerschaft muss eine engmaschige Überwachung in einem Perinatalzentrum erfolgen.
  • Es sollte vor jedem Chemotherapiezyklus eine Ultraschalluntersuchung mit Fetometrie und Doppler der großen Gefäße durchgeführt werden.
  • Die Behandlung schwangerschaftsassoziierter Erkrankungen, wie Übelkeit und Präeklampsie, sollte nach dem üblichen Standard in der Schwangerschaft erfolgen.
  • Nach Therapie eines Mammakarzinoms in graviditate gibt es aus onkologischer Sicht keine Argumente gegen eine vaginale Entbindung. Es besteht keine Indikation zur vorzeitigen Schwangerschaftsbeendigung.
  • Der Abstand zwischen der letzten Chemotherapie und der Entbindung sollte mindestens 14 Tage betragen.
  • Grundsätzlich sollte bei einem Mammakarzinom in graviditate primär abgestillt werden.
  • Es sollte unbedingt eine histologische Untersuchung der Plazenta erfolgen, da grundsätzlich das Risiko einer plazentaren Übertragung von Tumorzellen besteht und mit dem Befall der Plazenta bei ca. 15 % der Fälle zu rechnen ist.

Ovarialkarzinom

Klinik

Die Inzidenz eines Ovarialkarzinoms in der Schwangerschaft ist sehr gering. Sehr viel häufiger ist allerdings das Auftreten von Adnextumoren in der Schwangerschaft. Man rechnet mit ungefähr 1 Adnextumor/600 Schwangerschaften. Das größte klinische Problem besteht dabei in der differenzialdiagnostischen Untersuchung eines Adnextumors, um zwischen einem Malignom oder einer gerade in der Frühschwangerschaft sehr häufig auftretenden funktionellen Ovarialzyste, wie z. B. einer Corpus-luteum-Zyste, zu differenzieren.
Die Differenzialdiagnose wird nochmals dadurch erschwert, dass der ovarialspezifische Tumormarker CA 125 in der Schwangerschaft nur eine deutlich eingeschränkte Aussagekraft hat. Da 90 % der funktionellen Zysten im Verlauf der Schwangerschaft verschwinden und nach der 15. SSW nicht mehr nachweisbar sind, wird eine operative Abklärung nur bei persistierenden oder nach den JOTA-Kriterien malignomsuspekten Ovarialzysten im Regelfall erst nach der 15. SSW empfohlen.
Die Symptome eines Ovarialkarzinoms in graviditate sind im Regelfall unspezifisch, wie z. B. gastrointestinale Beschwerden oder Leistungsverminderung. Das Leitsymptom des außerhalb der Schwangerschaft auftretenden Ovarialkarzinoms, die Zunahme des Bauchumfangs, tritt im Verlauf der Schwangerschaft meist erst in einem Spätstadium auf. Trotz der heutzutage regelhaft durchgeführten Ultraschalluntersuchung im Verlauf der Schwangerschaft als einzige mögliche Maßnahme zur Früherkennung eines Ovarialkarzinoms wird das Ovarialkarzinom in graviditate typischerweise erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Der Grund liegt zum einen darin, dass die klinischen Symptome und Beschwerden durch die Begleiterscheinungen einer Schwangerschaft überdeckt werden, zum anderen darin, dass im Rahmen der häufig durchgeführten Ultraschalluntersuchungen im Regelfall die Ovarien nicht beurteilt werden.

Diagnostik

Bei klinischem oder sonagraphischem Verdacht auf das Vorliegen eines Ovarialkarzinoms sollte trotz der eingeschränkten Aussagekraft in graviditate noch eine ergänzende Bestimmung der Tumormarker, insbesondere CA 125 und AFP erfolgen. Bei unklarem Befund kann die Durchführung einer ergänzenden Kernspintomografie des Beckens hilfreich sein.

Therapie des Ovarialkarzinoms in graviditate

Bei bildgebend nicht eindeutig zu identifizierenden Befunden, insbesondere wenn diese dopplersonografisch oder serologisch auffällig sind, sollte ab der 15. SSW eine operative Abklärung im Rahmen einer Laparoskopie erfolgen. Dies sollte bei sonografisch unauffälligen Adenextumoren ab einer Größe von ca. 8 cm grundsätzlich diskutiert werden. Im Rahmen der laparoskopischen Abklärung sollte bei bildgebendem und serologischem Verdacht auf das Vorliegen eines Ovarialkarzinoms keine Ausschälung einer Zyste, sondern eine komplette ipsilaterale Adnexektomie erfolgen. Dies ist im Regelfall laparoskopisch möglich, sodass nach Erhalt des histologischen Ergebnisses ggf. ein zweitseitiges Vorgehen sinnvoll ist.
Falls im Rahmen der histopathologischen Aufarbeitung die Verdachtsdiagnose eines Karzinoms bestätigt wurde, ist als nächster Schritt ein operatives chirurgisches Staging indiziert. Standard der operativen Therapie des Ovarialkarzinoms in graviditate ist die mediane Laparotomie mit Exploration des Abdomens und die möglichst vollständige Entfernung aller erkennbaren Tumormanifestationen. Hierzu gehört die Entfernung des Primärtumors, falls im Rahmen der laparoskopischen Abklärung nicht erfolgt, im Regelfall in Form einer Adnexektomie. Anschließend sollte ein Tumordebulking mit dem Ziel der makroskopischen Komplettresektion erfolgen.
Falls eine Komplettresektion aufgrund der Ausdehnung der Erkrankung nicht möglich ist, sollte die Operation abgebrochen werden und eine Chemotherapie erfolgen. Ab der 14. SSW kann eine Chemotherapie durchgeführt werden. Lediglich bei gesichertem Stadium FIGO Ia G1 kann auf eine Chemotherapie verzichtet werden. Im Stadium FIGO I–IIa sollte die Chemotherapie in Form einer Monotherapie mit Carboplatin erfolgen, ab Stadium FIGO IIb mit zusätzlicher Gabe von Paclitaxel. Die ergänzende Gabe von Bevacizumab in graviditate ist nicht möglich. Die Durchführung der Chemotherapie erfolgt alle 3 Wochen.
Im Regelfall ist eine vorzeitige Beendigung der Schwangerschaft in Absprache mit dem Pädiater ab der 32. SSW per Sectio indiziert. Dann erfolgt üblicherweise auch eine Komplettierung der Operation mit Hysterektomie, gegebenenfalls Lymphonodektomie.

Malignes Melanom

Klinik

Etwa ein Drittel aller Melanom-Erkrankungen tritt bei Frauen im gebärfähigen Alter auf. Australische Studien berichten von einer Inzidenz von 46 Erkrankungen auf 100.000 Schwangerschaften – diese liegt somit über der Inzidenz von nichtschwangeren Frauen im Alter zwischen 15–44 (Lee et al. 2012).

Operative Therapie

Das lokale Management des malignen Melanoms während der Schwangerschaft entspricht dem Standardvorgehen außerhalb der Schwangerschaft und umfasst die histologische Sicherung mittels Exzisionsbiopsie, die Exzision mit ausreichendem Sicherheitsabstand sowie die Sentinel-Lymphknotenbiospie (SLNB) unter Verwendung von Technetium-99m. Farbstoffe wie das Patentblau sollten bei unzureichender Datenlage nicht verwendet werden (Still und Brennecke 2017). Die SLNB ist für schwangere Patientinnen ab einer Tumordicke von 0,75 mm indiziert (Schneider 2017). Der exakte Zeitpunkt der SLNB und, falls nötig, der kompletten Lymphknotendissektion wird diskutiert. Einige befürworten, damit bis zum zweiten Trimenon (oder sogar bis nach der Schwangerschaft) zu warten, um die Exposition des Feten zu Operationen und Medikamenten während des kritischen ersten Trimenons zu minimieren. In einer Melanom-Studie außerhalb der Schwangerschaft hatte eine verzögerte SLNB (≥47 Tage nach der Exzisionsbiopsie) keinen Einfluss auf das melanomspezifische Gesamtüberleben, war jedoch mit einer höheren Sentinel-Tumorlast assoziiert (Oude Ophuis et al. 2016).
Zu bedenken gilt weiterhin, dass zumindest im Tiermodell eine Schwangerschaft mit einer erhöhten Rate an Lymphangiogenese und Metastasierung beim Melanom einhergeht (Khosrotehrani et al. 2011), was als Argument für eine zeitnahe SLNB/Lymphknotendissektion herangezogen werden kann (Still und Brennecke 2017). Bei einem Befall des Sentinel-Lymphknotens (SLN) von <0,1 mm Durchmesser kann auf eine Lymphknotendissektion verzichtet werden. Ist der Befall >1 mm im Durchmesser, sollte eine solche Operation durchgeführt werden; im Falle einer SLN-Metastase von 0,1–1 mm im Durchmesser kann eine SLNB angeboten werden (Schneider 2017).

Systemtherapie

Bisher gibt es keine oder nur unzureichende Daten zur Anwendung der neueren Substanzen beim Melanom wie Vemurafenib, Dabrafenib, Trametinib, Cobimetinib, Ipilimumab, Nivolumab und Pembrolizumab während der Schwangerschaft. Für einige gibt es Daten aus Tierversuchen, die eine Teratogenität und/oder Embryotoxizität (Dabrafenib, Trametinib, Cobimetinib) oder eine erhöhte Rate an Aborten und/oder Kindersterblichkeit (Ipilimumab, Nivolumab) nachweisen. Ein Einsatz dieser Substanzen in der Schwangerschaft wird somit nicht empfohlen (Peccatori et al. 2013).
Liegt eine metastasierte Situation vor, muss, je nach Alter der Schwangerschaft, ein Schwangerschaftsabbruch oder die vorzeitige Einleitung der Geburt in Erwägung gezogen werden, um die Einleitung einer zielgerichtete Therapie (beim Vorliegen entsprechender Mutationen) bzw. einer Immuntherapie zu ermöglichen. Ein Einsatz von Interferon-alpha im zweiten und dritten Trimenon kann als adjuvante Therapie bei vorliegender Indikation bzw. in der metastasierten Situation auch während der Schwangerschaft diskutiert werden (Schneider 2017). Es gilt zu bedenken, dass Interferon im Tierversuch mit Aborten assoziiert ist, wobei die eingesetzte Dosis deutlich höher als die beim Menschen therapeutisch eingesetzte war. Fallberichte über den Einsatz von Interferon-alpha deuten darauf hin, dass dieses Medikament (zumindest ab dem zweiten Trimenon) nicht mit einer erhöhten Rate an Fehlbildungen, Fehlgeburten, Totgeburten oder Frühgeburten assoziiert ist (Yazdani Brojeni et al. 2012). Zum Einsatz von Dacarbazine während der Schwangerschaft liegen bisher nur wenige Fallberichte vor (Gottschalk et al. 2009). Wie auch außerhalb der Schwangerschaft, muss die Metastasenchirurgie bedacht und ausgeschöpft werden (Schneider 2017).

Lymphome

Als eine Erkrankung des jüngeren Alters tritt das Hodgkin-Lymphom (HL) häufiger während der Schwangerschaft auf als die Non-Hodgkin-Lymphome (NHL). Die histopathologische Diagnostik soll an der Biopsie eines Lymphknotens oder eines anderen befallenen Organs gestellt werden. Diese soll möglichst einen ganzen Lymphknoten bzw. ausreichendes Gewebematerial (z. B. größere Nadelbiopsie) umfassen. Eine Feinnadelaspiration (Zytologie) ist nicht ausreichend. Zur Risikostratifizierung werden beim HL/NHL die Blutsenkungsgeschwindigkeit bzw. die Laktatdehydrogenase (LDH) bestimmt. Zu bedenken gilt allerdings, dass diese Werte schwangerschaftsbedingt verändert sein können und somit nicht notwendigerweise mit der malignen Grunderkrankung in Verbindung stehen müssen. Die exakte Bildgebung spielt sowohl zur initialen Stadieneinteilung (und somit zur Therapieauswahl) als auch zur Überprüfung des Therapieerfolgs und Planung von Folgetherapien eine entscheidende Rolle. Zumindest international gehört die PET-Untersuchung bei dem HL und bei manchen NHL, wie dem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL), außerhalb der Schwangerschaft zum Standard. Aufgrund der erhöhten Strahlenbelastung sollen CT- und PET-Untersuchungen während der Schwangerschaft nicht durchgeführt werden. Bildgebung der Wahl stellt somit die MRT-Untersuchung dar (Pinnix et al. 2017).

Hodgkin-Lymphom (HL)

Etwa 3 % aller HL-Erkrankungen werden während der Schwangerschaft diagnostiziert. Die Prognose einer Erkrankung während der Schwangerschaft scheint nicht schlechter zu sein (Eyre et al. 2015). Somit besteht – wie auch außerhalb der Schwangerschaft – ein kuratives Therapieziel. Bei der Therapiewahl spielen das Tumorstadium, das Schwangerschaftsalter sowie der Performance-Status der Schwangeren eine entscheidende Rolle.
Erstes Trimenon
Besteht ein frühes Tumorstadium mit langsamem Progress und ist die Patientin asymptomatisch, sollte unter enger Überwachung der Patientin die Therapieeinleitung auf das zweite Trimenon verschoben werden. Besteht allerdings ein fortgeschrittenes Tumorstadium bzw. eine dringende Therapieindikation, sollte eine Beendigung der Schwangerschaft diskutiert und eine stadienabhängige Therapie mit ABVD oder BEACOPP eingeleitet werden (Paydas 2016).
Zweites Trimenon
Therapieschema der Wahl im zweiten Trimenon stellt ABVD dar, das als sicher in der Schwangerschaft eingestuft wird (Evens et al. 2013; Eyre et al. 2015).
Drittes Trimenon
Besteht ein frühes Tumorstadium mit langsamem Progress und ist die Patientin asymptomatisch, kann unter enger Überwachung der Patientin die Therapieeinleitung nach der Geburt stattfinden. Besteht allerdings ein fortgeschrittenes Tumorstadium bzw. eine dringende Therapieindikation, stellt ABVD das Schema der Wahl dar
Generell wird das BEACOPP-Schema während der Schwangerschaft bei fehlender Datenlage nicht empfohlen. Zu Brentuximab Vedotin liegen keine Daten aus humanen Studien vor. Im Tierversuch war das Medikament mit embryofetaler Letalität verbunden (Eyre et al. 2015).

Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)

Ein extranodaler Befall und insbesondere ein Befall der reproduktiven Organe durch NHL werden gehäuft, in bis zu 50 % der Fälle, während der Schwangerschaft beobachtet (Paydas 2016). Weiterhin werden gehäuft Schwangerschaftskomplikationen (Präeklampsie, vorzeitiger Geburtstermin, Infektionen, thrombembolische Ereignisse, intrauteriner Fruchttod) festgestellt (El-Messidi et al. 2015). Wie auch außerhalb der Schwangerschaft wird das diffus großzellige B-Zell-Lymphom am häufigsten diagnostiziert.
Indolente NHL
Aufgrund des indolenten Verlaufs kann die Therapie meist bis zum Erreichen des zweiten Trimenons bzw. bis nach der Geburt verschoben werden. Als Therapieschema eignet sich R-CHOP ab dem zweiten Trimenon (Paydas 2016).
Aggressive NHL
Bei aggressiven NHL besteht in der Regel eine sofortige Therapieindikation. Eventuell kann bei sehr frühen Stadien, die während des ersten Trimenons diagnostiziert werden, mit der Therapieeinleitung bis zum Erreichen des zweiten Trimenons gewartet werden. Meist ist jedoch eine Beendigung der Schwangerschaft bei Diagnose im ersten Trimenon indiziert. Therapie der Wahl während des zweiten und dritten Trimenons stellt R-CHOP dar. Eine Rituximab-Gabe während des zweiten bzw. dritten Trimenons kann Auswirkung auf die fetale Immunität haben und mit vorübergehender B-Zell-Depletion einhergehen. Eine Verabreichung während des ersten Trimenons ist nicht zu empfehlen (Paydas 2016).
Hochaggressive NHL wie das Burkitt-Lymphom oder das Prä-B/T-lymphoblastische Lymphom benötigen eine Hochdosischemotherapie unter anderem mit Methotrexat. Ein Einsatz von Methotrexat im ersten Trimenon ist kontraindiziert und sollte auch im zweiten Trimenon nicht stattfinden. Somit ist in diesen Schwangerschaftswochen eine Beendigung der Schwangerschaft meistens indiziert. Im zweiten und dritten Trimenon können Hochdosistherapieschemata mit einer fetalen Myelosuppression assoziiert sein. Insgesamt ist die Prognose sehr schlecht (Paydas 2016; Rizack et al. 2009).

Leukämien

Übersicht Klinik

Leukämien werden relativ selten während der Schwangerschaft diagnostiziert. Die Prävalenz liegt bei 1 Fall pro 10.000–100.000 Schwangerschaften (Milojkovic und Apperley 2014; Pavlidis 2002). Am häufigsten werden akute Leukämien und hierbei vor allem die akute myeloische Leukämie diagnostiziert. Akute Leukämien treten vor allem im zweiten und dritten Trimenon auf. Diese Erkrankungen erhöhen das Risiko von Fehl- bzw. Frühgeburten, intrauterinen Wachstumsretardierungen und sind mit einer erhöhten perinatalen Mortalität assoziiert (Chelghoum et al. 2005). Akute Leukämien sind unmittelbar therapiebedürftig. Wird die Diagnose im ersten Trimenon gestellt, ist eine Beendigung der Schwangerschaft indiziert. Es gilt zu bedenken, dass eine Therapieverzögerung mit einer erhöhten Mortalität der Mutter einhergehen kann, ohne dabei die Chancen des ungeborenen Kindes zwangsläufig zu verbessern. Chronische Leukämien sowie das myelodysplastische Syndrom treten, als Erkrankungen des höheren Lebensalters, selten während der Schwangerschaft auf.

Akute myeloische Leukämie (AML)

Als Induktionschemotherapie im zweiten und frühen dritten Trimenon wird die Kombination aus einem Anthrazyklin (Daunorubicin oder Doxorubicin) mit niedrig dosiertem Cytarabin empfohlen (Ali et al. 2015; Peccatori et al. 2013). Idarubicine sollte bei erhöhter Lipidlöslichkeit nicht verwendet werden. Wird die Diagnose nach der 32. SSW gestellt, ist eine vorzeitige Einleitung der Geburt mit anschließendem Therapiestart zu diskutieren (Ali et al. 2015). Im Falle einer akuten Promyelozytenleukämie kann ab dem zweiten Trimenon eine Therapie mit ATRA und einem Anthrazyklin (in Kombination oder sequenziell) eingeleitet werden. ATRA und ATO sind teratogen; ein Einsatz von ATRA (All-trans-Retinsäure) im ersten Trimenon und von ATO (Arsentrioxid) während der gesamten Schwangerschaft ist kontraindiziert (Sanz et al. 2009).

Akute lymphatische Leukämie (ALL)

Es liegen nur wenige Daten zur schwangerschaftsassoziierten ALL vor. Bei einer Diagnose während des ersten Trimenons ist die Beendigung der Schwangerschaft indiziert. Methotrexat – ein entscheidendes Therapeutikum zur Behandlung der ALL – ist aber auch jenseits des ersten Trimenons mit einer erhöhten Rate an Missbildungen assoziiert. Das Risiko nimmt mit Fortschreiten der Schwangerschaft ab. Methotrexat sollte auch im zweiten Trimenon nicht angewendet werden. Bei einer Diagnose im dritten Trimenon sollten Standardtherapien zur Anwendung kommen. Der Einsatz von PEG-Asparaginase muss streng überwacht werden. Auf ein erhöhtes Risiko von thrombembolischen Ereignissen ist zu achten. Die Einleitung der Geburt bei Diagnose nach der 32. SSW sollte diskutiert werden (Paydas 2016; Shapira et al. 2008).
Literatur
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