Screening von Bronchial- und Lungenkrebs

Als eine groß angelegte Studie galt das „International Early Lung Cancer Action Program“ (I-ELCAP) – eine internationale, nicht randomisierte („einarmige“) Studie (Henschke et al. 2006), die insgesamt 31.567 asymptomatische Personen im Altersbereich von 40 bis 80 Jahren mit LDCT untersuchte:

Mit Beginn der frühen 2000er-Jahre wurden eine Reihe von randomisierten Kontrollstudien in den USA und in Europa initiiert, um die Auswirkung von LDCT-Screening auf die Lungenkrebssterblichkeit zu untersuchen, indem LDCT-Screening mit einem Kontrollarm von nicht-gescreenten Personen verglichen wurde. Die bei weitem umfangreichste Studie ist die National Lung Cancer Screening Trial (NLST) – eine multizentrische Studie in den USA mit über 53.000 aktuellen oder ehemaligen Langzeit-Rauchern im Altersbereich zwischen 55 und 74 Jahren. In der NLST Studie wurde Screening durch einmal jährliche LDCT Scans (Screening-Arm) mit Screening durch jährliche Thorax-Röntgenübersichten (CXR-Kontrollarm) verglichen (Aberle et al. 2011a, b).

Zu weiteren randomisierten Studien in Europa zählen die NELSON Studie (N=15.882 Teilnehmer) (van Klaveren et al. 2009; Horeweg et al. 2014) sowie weitere kleinere Studien (N≈2450 bis 4100) aus Italien, Dänemark, Deutschland und Großbritannien. Im Gegensatz zur NLST-Studie, in der das LDCT-Screening dem CXR im Kontrollarm gegenübergestellt wurde, wird LDCT-Screening in allen europäischen Studien prospektiv mit einem Kontrollarm ohne jegliche Form von Screening verglichen. Tab. 1 fasst die grundlegenden Charakteristika der randomisierten kontrollierten Studien aus den USA und Europa zusammen.

Die Vorteile des Screenings (Verringerung der Lungenkrebsmortalität) müssen gegen verschiedene nachteilige Effekte, vor allem falsch-positive Befunden, mögliche Überdiagnose und strahleninduziertes Krebsrisiko, aufgewogen werden.

Falsch-positive Befunde: Die hohe Rate von falsch-positiven Befunden – das heißt, der LDCT-Nachweis von Lungenherden, die sich bei weiterer Untersuchung nicht als bösartig erweisen – ist ein zentrales Problem beim LDCT-Screening. Falsch-positive Befunde verursachen sowohl psychologischen Stress als auch zusätzliche Strahlenbelastung bei den Nachuntersuchungen und bergen bei einem kleineren Teil der Patienten, die sich invasiver Nachuntersuchungen z. B. durch Bronchoskopie und Biopsien unterziehen, das Risiko schwerwiegenderer Komplikationen. Die Häufigkeit von falsch-positiven Befunden hängt von diagnostischen Kriterien wie Größe, Typ (Form, Opazität), Lokalisation (z. B. oberer vs. unterer Lappen) oder der Wachstumsrate (geschätzte Zeit der Volumenverdoppelung) ab. Im Rahmen der NLST wurde ein nicht verkalkter Lungenknoten mit einem Durchmesser von mehr als 4 mm als positives Screening-Ergebnis definiert. Nach diesem Kriterium wurde bei 24,2 % aller Baseline LDCT Scans ein positives Screeningergebnis gemeldet, und kumulativ über drei jährliche Screeningrunden fand sich bei sogar 39 % der Teilnehmer mindestens ein positiver Befund. 96,4 % der als „positive“ erkannten Knoten erwiesen sich schließlich als gutartig (Aberle et al. 2011a), und die große Mehrheit dieser falsch-positiven Ergebnisse konnte allein mit wiederholter Bildgebung geklärt werden, ohne dass weitere Maßnahmen erfolgten.

Da die Wahrscheinlichkeit eines malignen Herdes mit zunehmender Größe (Durchmesser oder Volumen) steigt, wird durch die Wahl eines gröberen Rasters die Rate an falsch Positiven Befunden verringert. Entsprechend erklärt sich die hohe Rate falsch Positiver im NLST durch das sehr enge Raster (4 mm Durchmesser) für diejenigen Knoten, die als verdächtig galten und eine weitere diagnostische Abklärung erforderten. Die meisten anderen Studien verwendeten einen Schwellenwert von 5 mm (oder 50 mm³) als Cut-Off, und mehrere Studien verwendeten als ein weiteres Kriterium zusätzlich das Knotenwachstum (geschätzte Volumenverdopplungszeiten [VDT]) als weiteres Filterkriterium. In der NELSON-Studie wurde beispielsweise ein Protokoll zur Herdvolumetrie verwendet, und nur große Herde mindestens 9,8 mm) oder solche zwischen 5 und 9,8 mm mit 25 % oder stärkerem Wachstum bei der 3-Monats-Nachuntersuchung wurden als positiv lt. Screening angesehen. Mit dieser Strategie waren nur 2,2 % aller CT-Scans positiv, aus denen wiederum 38,9 % echte Lungenkrebsfälle resultierten (Horeweg et al. 2013). Innovative und computergestützte („deep-learning“) Methoden zur Auswertung von LDCT-Bildern können möglicherweise die Genauigkeit und Reproduzierbarkeit von Diagnosekriterien weiter verbessern (van Ginneken 2017).

Überdiagnose: Von Überdiagnose spricht man, wenn ein richtig positiver Befund, also ein tatsächlicher Lungenkrebs ohne Screening während der Lebenszeit der gescreenten Person nicht diagnostiziert gewesen wäre, z. B. weil infolge einer geringen Aggressivität der Tumor so langsam fortschreitet, dass die Person letztendlich an anderen Erkrankungen wie Herz-Kreislauf- oder Atemwegserkrankungen stirbt, bevor sich der Tumor klinisch manifestiert. In randomisierten Studien kann das Ausmaß der Überdiagnose durch den Vergleich der kumulativen Lungenkrebsinzidenz im Screeningarm zu einer nicht überprüften Kontrollgruppe abgeschätzt werden (Ripping et al. 2017). Im NLST ergab eine Analyse der überhöhten Inzidenz im LDCT-Arm im Vergleich zum CXR-Kontrollarm, dass etwa 18 % aller durch CT nachgewiesenen Lungenkrebsfälle überdiagnostiziert waren. Dies entspricht etwa 1,38 Fällen jener 320 Teilnehmer, die gescreent werden müssen, um einen Krebstod zu verhindern (Patz et al. 2014). In der NLST-Studie könnte die Überdiagnose aufgrund des CXR-Screenings im Kontrollarm unterschätzt worden sein, weil auch im Kontrollarm eine Screeningmethode (Thorax-Röntgenübersicht) eingesetzt wurde. Alternative Schätzungen basierend auf Mikrosimulationsmodellierungen legen nahe, dass in der NLST 6,75 % aller durch Screening entdeckten Fälle im CXR-Arm im Vergleich zu 8,62 % aller durch Screening entdeckten Fälle im CT-Arm möglicherweise überdiagnostiziert waren (Ten Haaf und de Koning 2015). Weitere Abschätzungen einer möglichen Überdiagnose werden aus zukünftigen Analysen der europäischen randomisierten Studien (nach ausgedehntem prospektivem Follow-up) erfolgen.

Risiken im Zusammenhang mit der Strahlenexposition: Obwohl die Strahlenexposition eines niedrig dosierten CT-Scans wesentlich geringer ist als bei einem konventionellen CT-Scan, setzt das LDCT-Screening Individuen nicht nur zum Zeitpunkt des periodischen Screenings, sondern bei verdächtigen Knoten auch im Verlauf von nachgelagerten Kontrolluntersuchungen einer gewissen Strahlendosis aus, die zur Erhöhung des Krebsrisikos beiträgt. Bei der NLST schätzt man, dass die Teilnehmer im Rahmen der drei jährlichen Screeningrunden (Larke et al. 2011) einer durchschnittlichen kumulativen effektiven Dosis von 8 mSv ausgesetzt waren, und die kumulative Strahlendosis bei 2500 gescreenten Personen schätzungsweise etwa einen Krebstod verursachte (Bach et al. 2012), was gegen eine 7 %ige Verringerung der Gesamtmortalität als Gesamt-Screening-Nutzen abgewogen werden muss. Ähnlich wurde auf der Grundlage von Daten einer einarmigen LDCT-Studie in Mailand, (Italien) („COSMOS“-Studie) das zusätzliche Risiko für die wichtigsten induzierten Krebsarten über einen Zeitraum von 10 Jahren mit jährlichen Screeningrunden auf etwa 0,05 % (2,4/5,203) geschätzt; das entspricht in etwa einer strahleninduzierten Krebserkrankung auf 108 durch Screening nachgewiesene Lungenkrebserkrankungen (Rampinelli et al. 2017). Jüngste Verbesserungen der CT-Bildgebungstechnologie haben zu einer weiteren deutlichen Verringerung der Strahlenbelastung im Vergleich zu den in der NLST und anderen randomisierten Studien verwendeten LDCT-Technologien, geführt. (Huber et al. 2016; Kauczor et al. 2015). Mit verbesserten Protokollen zum Knotenmanagement – z. B. die Verwendung volumetrischer Knotendetektion und Verdopplungszeiten als Erkennungskriterium – ist außerdem die Rate an Wiedereinladungen zu Kontrolluntersuchungen im Vergleich zur NLST gesunken.

Der allgemeine Nutzen eines Lungenkrebs-Screenings hängt hinsichtlich eines Nutzen/Risiko-Verhältnisses hauptsächlich von der Prävalenz und der erwarteten kurzfristigen Inzidenz von Lungenkrebs in der gescreenten Bevölkerung ab. Richtet man die Früherkennung auf Personen mit höherem Risiko, wird erwartet, dass sich das Verhältnis von richtig-positiver Fallerkennung zu falsch-positiver Diagnose und Überdiagnose verbessert, und dass sich die Kosteneffizienz hinsichtlich der benötigten Anzahl von Screens pro gewonnenem qualitätsadjustiertem Lebensjahr durch Verhinderung von Lungenkrebs-Todesfällen steigert.

Während NLST und die europäischen randomisierten LDCT-Studien jeweils das Alter und einen vereinfachten Index für das Rauchverhalten hinsichtlich der Summe der Packungsjahre als Raucher und der seit Raucherentwöhnung vergangenen Zeit als Voraussetzung heranzogen (Tab. 1), wurden die Entwicklung und Verbesserung von epidemiologischen Modellen zur Schätzung von individuellem Lungenkrebsrisiko (Inzidenz und Mortalität) vorangetrieben, um die Selektion von zu screenenden Personen zu verbessern. Abgesehen vom Alter schließen diese Modelle sowohl eine detailliertere Rauchervorgeschichte in Bezug auf Lebenszeit, Intensität und Alter mit Beginn bzw. Beenden des Rauchens ein als auch weitere Risikoindikatoren wie benigne Lungenvorerkrankungen (COPD, Pneumonie), familiäre Vorgeschichte von Krebserkrankungen oder berufsbedingte Exposition von Asbest, Allergien und Atemfunktionstests (Walter et al. 2015).

Modellstudien in den NLST und PLCO Screening-Kohorten (Tammemagi et al. 2013; Ten Haaf und Jeon 2017), aber ebenso in anderen Studienpopulationen (Raji et al. 2012; Li et al. 2015) zeigen auf, dass personalisierte Risikoschätzungen die bislang üblichen Auswahlkriterien nach Alter und Packungsjahren durch höhere Sensitivität bei gleicher Spezifität übertreffen, so dass Personen, die tatsächlich an Lungenkrebs erkranken, besser identifiziert werden können. Auf diese Weise mag die Anwendung dieser weiterentwickelten Risikomodelle im Gegensatz zu den einfacheren Einschlusskriterien, die den randomisierten LDCT-Studien zu Grunde liegen, die Anzahl der Lungenkrebsfälle, die für eine vorgegebene Gesamtzahl an gescreenten Personen ermittelt wird, ansteigen lassen (Kaaks et al. 2017).