Kompendium Internistische Onkologie
Autoren
Axel Matzdorff

Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten bei Thrombozytopenien

Als Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten (TRA) bezeichnet man eine neue Gruppe von Wirkstoffen zur Behandlung von Thrombozytopenien. Bisher sind Romiplostim (Nplate®) und Eltrombopag (in der EU vermarktet unter dem Handelsname Revolade®, in den USA und anderen Ländern heißt das Präparat PromactaTM) nur zur Therapie der chronischen Immunthrombozytopenie (ITP), der schweren aplastischen Anämie und einiger weniger anderer Indikationen zugelassen. Der Gedanke liegt jedoch nahe, sie auch bei anderen Indikationen einzusetzen, um Thrombozytentransfusionen zu sparen (analog der Gabe von Erythropoetin bei Anämien). Bei folgenden internistisch-onkologischen Indikationen wurden TRA bereits geprüft: Chemotherapie-induzierte Thrombozytopenie, myelodysplastische Syndromen und prolongierte Thrombozytopenie nach Stammzelltransplantation. Aktuell sind diese 3 Indikationen noch „off-label“. Es bleibt abzuwarten, ob die bisherigen Studien für eine Zulassungserweiterung ausreichen.

Allgemeines

Thrombozytopenien sind ein relevantes klinisches Problem. In der Bundesrepublik Deutschland werden pro Jahr ca. 0,5 Mio. Thrombozytenkonzentrate transfundiert. 75 % erhalten Patienten mit hämatologischen Erkrankungen oder unter Chemotherapie. Die Gewinnung von Thrombozytenkonzentraten ist jedoch aufwendig und teuer und die Transfusion nicht ohne Risiken. Der Gedanke liegt nahe, analog der Gabe von Erythropoetin zur Vermeidung von Erythrozytentransfusionen, einen entsprechenden Thrombozytenwachstumsfaktor einzusetzen, um Thrombozytentransfusionen zu sparen.
In den 1950er-Jahren wurde gezeigt, dass die intravenöse Gabe von Plasma von Patienten mit Thrombozytose bei Mäusen einen Anstieg der Thrombozytenzahl auslösen kann (Kelemen et al. 1958). In dieser Studie wurde erstmals der Begriff Thrombopoetin benutzt. Doch erst Anfang der 1990er-Jahre gelang es, zuerst die Struktur des Thrombopoetin-Rezeptors und danach die von Thrombopoetin selbst aufzuklären.
In den Folgejahren wurden zahlreiche Studien mit im Wesentlichen 2 Molekülen durchgeführt: rekombinantem humanen Thrombopoetin (rhTPO) und pegyliertem Megakaryozyten-Wachstumsfaktor (peg-MGDF). Diese Moleküle wurden in zahlreichen Indikationen beim Menschen geprüft (Übersicht bei Kuter und Begley 2002). Bei prolongierten Thrombozytopenien nach nichtmyeloablativen Chemotherapien für solide Tumoren, gelang es, diese abzumildern oder ganz zu verhindern, sodass die Tumortherapie ohne Dosisreduktion oder Verzögerung weitergeführt werden konnte. Bei dosisintensiveren Chemotherapien, z. B. Induktionstherapien bei akuter myelotischer Leukämie (AML), oder bei myeloblativer Therapie vor Stammzelltransplantation war jedoch nur ein geringer Einfluss auf die Thrombozytenzahl und keine relevante Verminderung von Thrombozytentransfusionen festzustellen. Bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) und Thrombozytopenie konnte eine Verbesserung der Werte erreicht werden. Weitere, allerdings nicht internistisch-onkologische Indikationen waren die Immunthrombozytopenie (ITP), Thrombozytopenien bei Leberzirrhose und die Steigerung der Thrombozytenzahl von Thrombozytenspendern vor Apherese.
Unerwartet kam es jedoch bei einigen Probanden und Patienten nach Anwendung von Megakaryozyten-Wachstumsfaktor (MGDF) zu prolongierten Thrombozytopenien. Grund war die Ähnlichkeit des MGDF-Moleküls mit körpereigenem Thrombopoetin und die Induktion kreuzreagierender, neutralisierender Thrombopoetin-Antikörper. Daraufhin wurde die weitere Entwicklung von peg-MGDF in Europa und Amerika eingestellt. In China ist rhTPO seit 2005 zur Therapie der Chemotherapie-induzierten Thrombozytopenie zugelassen.
Ende der 1990er-Jahre gingen dann weitere Thrombopoetin-Rezeptor-aktivierende Substanzen in die klinische Prüfung, die in ihrer molekularen Struktur so unterschiedlich zu humanem Thrombopoetin waren, dass das Risiko, kreuzreagierende Thrombopoetin-Antikörper zu stimulieren, gering erschien. Es handelt sich dabei um kurzkettige Peptide oder nichtpeptidische Moleküle. Diese neuen Wirkstoffe wurden zunächst bei der ITP geprüft, weil erwartet wurde, dass bei dieser Erkrankung die thrombozytensteigernde Wirkung schneller erkennbar sei, da das Knochenmark weniger beeinträchtigt ist als bei Patienten mit MDS oder nach Chemotherapie. Tatsächlich waren die neuen Wirkstoffe Romiplostim (Nplate®) und Eltrombopag (in der EU vermarktet unter Revolade®, in den USA und anderen Ländern unter PromactaTM) so erfolgreich und so gut verträglich (Nebenwirkungen siehe Übersicht), dass sie seit 2009 bzw. 2010 zur Therapie der chronischen ITP zugelassen sind. Diese beiden neuen Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten (TRA) wurden auch bei weiteren internistisch-onkologischen Indikationen geprüft (Dosierungen siehe Tab. 1).
Tab. 1
Dosierung von TRA. Die Dosierungen bei Chemotherapie-induzierter Thrombozytopenie und MDS sind nur als Beispiele gedacht ohne Anspruch darauf, alle Studien abzubilden. Bei Patienten ostasiatischer Abstammung muss Eltrombopag niedriger dosiert werden (siehe Fachinformation)
Erkrankung
Medikament
Dosierung
Eltrombopag
Anfangsdosis 50 mg/Tag, kann auf max. 75 mg gesteigert werden
 
Romiplostim
Anfangsdosis 1 μg/kg KG/1× pro Woche, kann auf max. 10 μg/kg KG gesteigert werden
Eltrombopag
Anfangsdosis 50 mg/Tag, kann auf max. 150 mg gesteigert werden
Chemotherapie-induzierte Thrombozytopenie („off-label“)
Eltrombopag
50, 75 oder 100 mg/Tag an den Tagen 2–11 des Chemotherapiezyklus (Kellum et al. 2010)
 
Romiplostim
Anfangsdosis 1–3 μg/kg KG, in Folgezyklen 1–10 μg/kg KG/Woche, je nach Therapieansprache (Al-Samkari et al. 2017; Miao et al. 2017; Parameswaran et al. 2014)
Myelodysplastische Syndrome („off-label“)
Eltrombopag
100–300 mg/Tag (Mittelman et al. 2018)
 
Romiplostim
300–1500 μg/Woche (Absolutdosis) (Kantarjian et al. 2010), 750 μg/Woche (Giagounidis et al. 2014; Greenberg et al. 2013), 750 μg alle 1–2 Wochen (Sekeres et al. 2011)
Wichtige Nebenwirkungen von Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten (TRA)
Die Angaben stammen fast ausschließlich aus Studien zur Wirksamkeit von TRA bei der ITP. Während bei der ITP diese Wirkstoffe langfristig über Monate und z. T. über Jahre gegeben werden, ist die Anwendung bei anderen Indikationen, z. B. nach Chemotherapie, zeitlich begrenzt. Dies muss bei der Übertragung auf andere Therapiesituationen beachtet werden.
  • Kopf-, Gelenk- und Muskelschmerzen (häufig). Ähnliche Nebenwirkungen werden auch für andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren beschrieben und sind nicht spezifisch für TRA.
  • Beschwerden der oberen Luftwege und Erkältungssymptome (häufig).
  • Arterielle und venöse Thrombosen treten möglicherweise vermehrt auf. Da Tumorpatienten ohnehin ein erhöhtes Thromboserisiko haben, sollten sie über die Symptome aufgeklärt sein und eine Notfallkontaktadresse haben.
  • Gastrointestinale Beschwerden: Nausea, Vomitus, Obstipation, Diarrhö, Pankreatitis.
  • Bei Eltrombopag werden Leberwerterhöhungen berichtet. Während der Behandlung mit Eltrombopag sollten deshalb regelmäßig die Leberwerte kontrolliert werden.
  • Bei Eltrombopag werden Hautveränderungen (Juckreiz, Rötung, makulopapulöses Exanthem) beschrieben. Dann kann alternativ Romiplostim gegeben werden.
  • Knochenmarkfibrose: Bei wenigen ITP-Patienten kommt es unter TRA zu einer leichtgradigen Retikulinfaservermehrung im Knochenmark, ohne dass sich dies auf das Blutbild auswirken würde. Echte Myelofibrosen wurden bisher nur in Einzelfällen beschrieben.
  • Katarakte: Im Tierversuch wurden Katarakte beschrieben. Beim ITP-Patienten treten sowohl unter Eltrombopag als auch mit Placebo Katarakte auf. Es könnte durchaus sein, dass dies auf andere Ursachen, z. B. Alter oder Steroide, zurückzuführen ist. Dennoch wird empfohlen, dass sich Patienten vor Verordnung und auch regelmäßig im weiteren Verlauf augenärztlich untersuchen lassen.

Chemotherapie-induzierte Thrombozytopenie (CIT)

Mit TRA kann bei Patienten, die unter Chemotherapie eine prolongierte Thrombozytopenie entwickeln, die Thrombozytenzahl angehoben und die Chemotherapie planmäßig fortgesetzt werden (Al-Samkari et al. 2017; Kellum et al. 2010; Miao et al. 2017; Parameswaran et al. 2014). Bei einigen Patienten kam es jedoch zu Thrombosen; ob diese häufiger sind als bei Tumorpatienten ohne TRA-Behandlung muss offen bleiben.
Im Gegensatz zu diesen positiven Ergebnissen kommt eine Metaanalyse jedoch zu dem Schluss, dass der Effekt von TRA auf die Zahl klinisch relevanter Blutungen zu gering sei, um bereits eine Therapieempfehlung auszusprechen (Zhang et al. 2017). Dabei muss allerdings berücksichtigt werden, dass das primäre Ziel einer TRA-Therapie bei CIT nicht die Senkung einer ohnehin nicht sehr hohen Blutungsrate ist, sondern die Fortsetzung der Chemotherapie ohne Verzögerung oder Dosisreduktion.
TRA sind für die Prophylaxe oder Therapie der CIT arzneimittelrechtlich bisher nicht zugelassen.

Myelodysplastische Syndrome (MDS)

Mit TRA kann bei einem Teil der Patienten mit MDS die Thrombozytenzahl angehoben werden. Blutungen treten seltener auf, und die Zahl der Thrombozytentransfusionen wird reduziert (Kantarjian et al. 2010a, b; Greenberg et al. 2013; Mittelman et al. 2018; Sekeres et al. 2011; Wang et al. 2012; Metaanalyse bei Prica et al. 2014). Da Thrombopoetin jedoch nicht nur Megakaryozyten, sondern auch hämatopoetische Stammzellen stimuliert, bestand immer die Sorge, durch die Gabe eines TRA die Transformation des MDS in eine AML zu fördern. Tatsächlich zeigte dann auch eine große Phase-3-Studie in der Interimanalyse mehr AML-Ereignisse und wurde deshalb vorzeitig abgebrochen (Giagounidis et al. 2014). Die Studie war jedoch nicht für dieses Ereignis gepowert, und im weiteren Verlauf kam es auch im Placeboarm zu Transformationen, sodass der Unterschied letztlich nicht mehr signifikant war. Aktuelle Daten bestätigen, dass mit TRA nicht mehr MDS in eine AML transformieren als ohne (Fenaux et al. 2017; Kantarjian et al. 2018; Prica et al. 2014).
TRA sind für die Therapie des MDS arzneimittelrechtlich bisher nicht zugelassen.
Im Gegensatz zum oben Genannten steht eine Die Studie ist mittlerweile vollpubliziert, s. unten Studie zur Wirksamkeit von Eltrombopag bei MDS-Patienten zur Verfügung, die gleichzeitig eine Therapie mit Azacitidin erhielten (Dickinson et al. 2017). Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, weil unter Eltrombopag mehr Patienten eine Transformation in eine AML entwickelten und auch der Verbrauch an Thrombozytenkonzentraten höher war als in der Placebogruppe. Möglicherweise waren die Behandlungsarme nicht ausgeglichen, aber auch eine pharmakodynamische Interaktion von Eltrombopag mit Azacitidin ist nicht ausgeschlossen.

Prolongierte Thrombozytopenie nach Stammzellransplantation

Einzelberichte beschreiben, dass bei prolongierter Thrombozytopenie nach Stammzelltransplantation TRA erfolgreich eingesetzt wurden (Battipaglia et al. 2015). Diese Indikation ist arzneimittelrechtlich nicht zugelassen.

Schwere aplastischer Anämie

Bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie kann mit Eltrombopag die Hämatopoese stimuliert und ein Anstieg nicht nur der Thrombozyten, sondern auch von Leukozyten und Hämoglobinwert erreicht werden (Townsley et al. 2017). Eltrombopag hat für diese Indikation eine arzneimittelrechtliche Zulassung (Näheres siehe Fachinformation). Für Romiplostim gibt es in dieser Indikation nur einzelne Fallberichte.

Interleukin-11

Interleukin-11 kann eine Chemotherapie-induzierte Thrombozytopenie abmildern. Dies hat sogar zur Zulassung des Wirkstoffes Oprelvekin unter dem Handelsnamen NeumegaTM in den USA geführt. Aufgrund seiner pleiotropen Effekte und teilweise belastenden Nebenwirkungen (allergische Reaktionen bis hin zur Anaphylaxie, Wassereinlagerung etc.) hat NeumegaTM jedoch nie einen höheren klinischen Stellenwert erreicht. In Europa ist es nicht zugelassen.

TPIAO

TPIAO ist ein rekombinantes humanes Thrombopoetin und seit 2005 in China zur Behandlung der Chemotherapie-induzierten Thrombozytopenie zugelassen (und seit 2010 für die chronische ITP). Die Zulassung für den amerikanischen Markt ist geplant.

Avatrombopag

Avatrombopag ist ein dem Eltrombopag ähnliches Molekül mit verlängerter Halbwertszeit (Bussel et al. 2014). 2018 wurde Avatrombopag in den USA zur Therapie von Thrombozytopenien bei chronischen Lebererkrankungen zugelassen. In Europa ist in 2020 die Zulassung für die Indikation Immunthrombozytopenie erfolgt.

Lusutrombopag

Lusutrombopag ist ebenfalls ein niedermolekularer TRA und in Japan zur Therapie von Thrombozytopenien im Rahmen chronischer Lebererkrankungen bereits zugelassen. Auch für Lusutrombopag wird 2019 die Zulassung für Europa erwartet.

Zusammenfassung

Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten sind wirksame neue Medikamente zur Behandlung von Thrombozytopenien. Aktuell sind sie nur zur Therapie der ITP, der schweren aplastischen Anämie und einigen wenigen anderen Indikationen zugelassen. Eine spürbare Reduktion des Verbrauchs an Thrombozytenkonzentraten wird jedoch nur erreichbar sein, wenn TRA auch für die Chemotherapie-induzierte Thrombozytopenie und myelodysplastische Syndrome eingesetzt werden können. Aktuell sind diese Indikationen noch „off-label“. Es bleibt abzuwarten, ob die bisherigen Studien für eine Zulassungserweiterung ausreichen.
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