Kompendium Internistische Onkologie
Autoren
Markus Joerger und Thomas Cerny

Tumorassoziiertes hämolytisch-urämisches Syndrom (c-HUS) durch antineoplastische Substanzen

Das Chemotherapie-assoziierte hämolytisch-urämische Syndrom (c-HUS) gehört zum Formenkreis der thrombotischen Mikroangiopathien, die sich durch systemische oder renale Thrombozytenaggregation, Thrombozytopenie, mechanische Schädigung der Erythrozyten mit hämolytischer Anämie und mögliche Endorganschädigung durch Okklusionen kleiner Gefäße auszeichnen. Dem c-HUS liegt eine primäre Endothelschädigung zugrunde, was zu einem Verlust der antithrombogenen Charakteristika des Endothels führt, gefolgt von einer Freisetzung von ultralangen Multimeren des von-Willebrand-Faktors, Gefäßwandverdickung und intraluminalen Thrombozytenthromben. Typische Onkologika als Auslöser eines c-HUS sind Mitomycin C, Gemcitabine, Cisplatin sowie gegen VEGF gerichtete monoklonale Antikörper oder orale Tyrosinkinaseinhibitoren. Obwohl es sich beim c-HUS um eine sehr seltene unerwünschte Arzneimittelwirkung handelt, sollte der behandelnde Onkologe auf Zeichen eines möglichen c-HUS achten. Die Behandlung umfasst den sofortigen Therapiestopp, eine antihypertensiven Behandlung, Plasmaaustausch oder Dialyse falls indiziert. Die zusätzliche Gabe von Steroiden oder Thrombozytenaggregationshemmern bringt keinen klinischen Nutzen.

Einführung

Die thrombotischen Mikroangiopathien (TMA) sind mikrovaskuläre Erkrankungen, die sich durch systemische oder renale Thrombozytenaggregation, Thrombozytopenie, mechanische Schädigung der Erythrozyten mit hämolytischer Anämie und mögliche Endorganschädigung durch Okklusionen kleiner Gefäße auszeichnen. Entsprechende Syndrome mit thrombotischer Mikroangiopathie umfassen die thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) mit Ischämien von Gehirn und weiteren Organen, das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) mit Mikrothromben der Nierengefäße und konsekutiver Nierenfunktionsstörung (Moake 2002), die diffus-intravaskuläre Gerinnung (DIC) mit prominenter Blutungsneigung und der Kombination aus Hämolyse, erhöhten Lebertransaminasen und Thrombozytopenie (HELLP). Das Chemotherapie-assoziierte HUS wird in der Literatur auch angegeben als c-HUS.
Laborchemisch lassen sich neben der Thrombozytopenie häufig Fragmentozyten und eine erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH) als Zeichen der intravasalen Hämolyse feststellen. Histologisch zeigt sich bei den thrombotischen Mikroangiopathien eine Gefäßwandverdickung, Endothelschwellung, intraluminale Thrombozytenthromben mit möglicher mikrovaskulärer Obstruktion in Arterien, Arteriolen und/oder glomerulären Kapillaren. Kommt es bei einer thrombotischen Mikroangiopathie zum Auftreten einer prädominanten und klinisch relevanten Nierenfunktionsstörung, wird von einem HUS gesprochen. Die Unterscheidung zwischen TTP, HUS, DIC und HELLP ist zuweilen nicht eindeutig. In der onkologischen Literatur werden diese Begriffe nicht selten synonym verwendet.
Im Gegensatz zum Nichtchemotherapie-assoziierten, klassischen HUS, ausgelöst durch gastrointestinale Infekte mit Shiga-Toxin-produzierenden Escherichia coli, liegt beim c-HUS eine nichtinfektiologische Thrombozytopenie und Nierenfunktionsstörung auf Basis einer unkontrollierten Aktivierung des Komplementsystems vor (Noris und Remuzzi 2009). Das sporadische, atypische HUS kann durch Organtransplantation, Schwangerschaft, HIV-Infektion oder medikamentös ausgelöst werden, hier vor allem durch spezifische Chemotherapeutika (c-HUS), immunmodulierende Substanzen (Cyclosporin, Tacrolimus) und Thrombozyten-hemmende Substanzen wie Ticlopidin oder Clopidogrel (Noris und Remuzzi 2009; Dlott et al. 2004).
Unter den onkologischen Substanzen wurde das Auftreten eines HUS beschrieben für Chemotherapeutika wie Gemcitabine, Mitomycin C und Cisplatin, Anti-VEGF-Antikörper und Tyrosinkinaseinhibitoren wie Imatinib oder Sunitinib.
Ein möglicher Zusammenhang zum c-HUS besteht zudem für folgende Substanzen: 5-Fluorouracil (Van Cutsem et al. 2013), Cytarabin (Arai et al. 2015), Daunorubicin (Regragui et al. 2012), Hydroxyurea (Shammas et al. 1997). Differenzialdiagnostisch dient in erster Linie die zeitliche Koinzidenz zwischen dem Auftreten eines HUS und der Exposition gegenüber eines der beschriebenen Onkologika. Laborchemisch sind zwar keine etablierten diagnostischen Marker bekannt, allerdings könnte die Metalloprotease ADAMTS13, die Multimere des von-Willebrand-Faktors spaltet, zukünftig als diagnostischer Surrogatmarker zur Differenzierung zwischen Arzneimittel-induziertem und idiopathischem HUS dienen. So wurde bei 142 Patienten mit einem TTP/HUS gezeigt, dass eine sehr tiefe Aktivität von ADATS13 (<5 %) in 33 % der Fälle mit idiopatischem TTP/HUS auftritt, nie jedoch in Fällen von Arzneimittel-assoziiertem TTP/HUS (Vesely et al. 2003). Das c-HUS macht nur einen kleinen Teil des gesamten Spektrums möglicher renaler Toxizitäten antineoplastischer Substanzen aus. Letzteres wird im Kap. „Renale Toxizität antineoplastischer Substanzen“ abgehandelt.

Pathophysiologie des atypisch-sporadischen HUS

Dem atypischen HUS liegt eine unspezifische Komplementaktivierung zugrunde, und es finden sich bei betroffenen Patienten reduzierte Serumspiegel der Komplementfraktion C3 bei normalen Serumspiegeln von C4 (Noris und Remuzzi 2009). Im akuten Krankheitsschub lassen sich granuläre Depots von C3 in Nierenglomeruli und Arteriolen nachweisen (Barre et al. 1977). Lokal führt dies zu einer vollständigen Komplementaktivierung bis hin zum gewebstoxischen Komplex C5b-9. Während Keimbahnmutationen gewisser Gene (etwa CFH, MCP, CFI, CFB, C3, THBD) für das hereditäre, atypisch-sporadische HUS verantwortlich sind, wurden bis anhin keine solchen hereditären Komponenten bei Tumorpatienten mit Arzneimittel-assoziiertem HUS beschrieben. Dem Chemotherapie-assoziierten HUS (c-HUS) liegt eine primäre Endothelschädigung zugrunde, was zu einem Verlust der physiologischen antithrombogenen Charakteristika des Endothels führt, gefolgt von einer Freisetzung von ultralangen Multimeren des von-Willebrand-Faktors, Gefäßwandverdickung und intraluminalen Thrombozytenthromben.
Das Auftreten eines Arzneimittel-assoziierten, atypisch-sporadischen HUS ist häufig erst einige Monate nach Start der zytotoxischen respektive antitumorösen Systemtherapie zu beobachten. Ursächlich verantwortlich gemacht werden entweder immunologische Mechanismen oder eine direkte Endotheltoxizität mit nachfolgender Komplementaktivierung (Medina et al. 2001).
Die Prognose eines Arzneimittel-assoziierten HUS lässt sich aufgrund der geringen Fallzahlen nur schwer abschätzen, eine verzögerte Diagnostik und Behandlung sowie eine direkt zytotoxische Endothelschädigung als Ursache sind jedoch mit einer schlechten Prognose verbunden.
Nach dem Auftreten eines c-HUS sollte das entsprechende Onkologikum nicht mehr angewendet werden, auch nach vollständiger Regredienz der klinischen und labaorchemischen Befunde.
Von besonderer Bedeutung ist der Umstand, dass ein atypisches HUS in 6 % aller metastasierten soliden Tumoren auftritt, insbesondere bei Patienten mit Karzinomen des Magens, der Brust und des Pankreas (Lesesne et al. 1989). Dabei muss immer auch die Möglichkeit eines Krankheits-assoziierten HUS in Betracht gezogen werden, das nicht durch die antitumoröse Systemtherapie ausgelöst wurde.

HUS unter Chemotherapeutika

Mitomycin C

Mitomycin war 1971 eines der ersten Chemotherapeutika, für die ein Zusammenhang mit einem HUS beschrieben wurde (Liu et al. 1971). Rund 50 % aller Patienten mit Mitomycin-assoziierter Nierentoxizität entwickeln im Verlaufe ein TTP/HUS (Valavaara und Nordman 1985). Insgesamt wurde das Risiko eines Mitomycin-assoziierten HUS beschrieben mit 4–15 % (Lesesne et al. 1989). Pathophysiologisch spielt die direkte Endotheltoxizität eine wichtige Rolle. Die akute TMA is charakterisiert durch Fibrinmikrothromben in Arterien, Arteriolen und glomerulären Kapillaren. Weiterhin findet sich eine Mesangiolyse sowie mukoides Material in der Intima von Arterien und Arteriolen. Ein Remodeling der entsprechenden Gefäße führt im Verlauf zur nodulären, mesangialen Hypertrophie sowie zur Sklerosierung von Arterien und Arteriolen. Ein Mitomycin-assoziiertes TTP/HUS tritt häufig erst ein Jahr nach Behandlungsbeginn auf, insbesondere nach kumulativen Dosen >30 mg/m2 (Dlott et al. 2004). Das Mitomycin-assoziierte HUS ist dosisabhängig und tritt häufig 4–8 Wochen nach der letzten Mitomycin-Dosis auf, kann aber auch erst 5–12 Monate nach Mitomycin-C-Therapie auftreten (Medina et al. 2001). Die Prognose eines Mitomycin-assoziierten HUS ist ungünstig, und die Mortalität 4 Monate nach Auftreten eines HUS beträgt rund 75 % (Dlott et al. 2004). Eine typische Komplikation des Mitomycin-assoziierten TTP/HUS ist das Lungenödem mit Entwicklung eines ARDS („acute respiratory distress syndrome“). Da Mitomycin vor allem bei der Behandlung von gastrointestinalen Tumoren eingesetzt wird und das Magenkarzinom per se zu einer TMA führen kann, kommt in entsprechenden Fällen der Differenzialdiagnostik eine besondere Rolle zu. Die Karzinom-assoziierte TMA ist häufig gekennzeichnet durch eine diffus-intravaskuläre Gerinnung, die bei der Mitomycin-assoziierten TTP/HUS nicht auftritt. Therapeutisch werden Plasmaaustausch, Steroide oder Immunadsorption über eine Staphylococcus-Protein-A-Säule verwendet (Korec et al. 1986). Essenziell ist das kontinuierliche Monitoring von Hämatologie und Nierenfunktion während der Behandlung mit Mitomycin.

Gemcitabine

Die Häufigkeit eines Gemcitabine-assoziierten HUS wurde ursprünglich vom Hersteller auf 0,01 % geschätzt (Fung et al. 1999). In einer 2014 publizierten Übersichtsarbeit fand sich ein Gemcitabine-assoziiertes HUS dann in 8 von 2586 Patienten (0,3 %) (Humphreys et al. 2004). Ein 2002 publizierter Review beschrieb insgesamt 26 Fälle eines Gemcitabine-assoziierten HUS (Walter et al. 2002). Das mittlere Intervall vom Beginn der Behandlung mit Gemcitabine und dem Auftreten des HUS betrug dabei 7,4 Monate, die kumulative Gemcitabine-Dosis 20.000 mg/m2 (Walter et al. 2002). Eine 2005 publizierte Patientenserie fand die höchste Inzidenz einer Gemcitabine-assoziierten c-HUS von 1,4 % in stark vorbehandelten Tumorpatienten (Muller et al. 2005). Anders als bei Mitomycin C ließ sich bei Gemcitabine bis anhin keine eindeutige Korrelation zwischen der kumulativen Dosis und dem Auftreten eines c-HUS feststellen. Die meisten Patienten allerdings erhalten Gemcitabine für eine Zeitdauer von 3–5 Monaten bis zu den ersten Zeichen eines c-HUS.
Häufiger ist das Gemcitabine-assoziierte c-HUS charakterisiert durch einen eher indolenten Verlauf (Flombaum et al. 1999), insbesondere im Vergleich zum c-HUS unter Mitomycin C. Das Neuauftreten einer arteriellen Hypertonie respektive Verschlechterung einer bestehenden arteriellen Hypertonie ist ein typisches Frühzeichen eines Gemcitabine-assoziierten HUS und trat rund 1–10 Wochen vor Diagnose des HUS auf (Humphreys et al. 2004). Humphreys et al. schlagen deshalb einen systolischen Blutdruck von 170 mmHg respektive eine Anstieg von ≥20 mmHg als Grenzwert für weitere Abklärungen hinsichtlich eines Gemcitabine-assoziierten HUS vor, insbesondere der Suche nach Fragmentozyten und Analyse von Serumkreatinin und Haptoglobin (Humphreys et al. 2004). Die Behandlung umfasst schließlich den sofortigen Stopp der Behandlung mit Gemcitabine, eine antihypertensiven Behandlung, Plasmaaustausch und Dialyse falls indiziert. In der Fallserie aus 2005 war nur 1 von 3 Fällen einer Reexposition nach Auftreten eines Gemcitabine-assoziierten c-HUS erfolgreich respektive unkompliziert (Walter et al. 2002), und deswegen sollte in diesen Fällen ein dauerhafter Stopp von Gemcitabine erfolgen.

Cisplatin

Fälle von Cisplatin-assoziiertem HUS wurden beschrieben, wobei Cisplatin in den meisten Fällen in Kombination mit Bleomycin (und Etoposid), häufig als BEP Kombinationschemotherapie gegeben wurde (Canpolat et al. 1994). Die endgültige Kausalität (Cisplatin, Bleomycin) lässt sich deshalb nur schwer einschätzen. Für Cisplatin sind vaskuläre Komplikationen bekannt, was schließlich zu ischämischen oder thrombogenen Ereignissen führen kann (Icli et al. 1993) und möglicherweise in der täglichen Praxis wegen der Häufigkeit von Myokardinfarkten oder zerebrovaskulären Ereignissen häufig fälschlich als zufällige Koinzidenz verkannt wird.
Obwohl der genaue Mechanismus der Cisplatin-assoziierten Vaskulopathie unklar bleibt, wird auch hier eine Endotheltoxizität vermutet; zusätzliche Faktoren wie Hypomagnesiämie (und sekundäre Vasospasmen), Veränderungen der Thrombozytenaggregation und Erhöhungen des von-Willebrand-Faktors könnten eine Rolle spielen. Die unabhängige Entität einer Bleomycin-assoziierten TMA ist umstritten (van der Heijden et al. 1998). Die Behandlung richtet sich nach den allgemeinen Prinzipien einer Chemotherapie-assoziierten TMA.

Anti-VEGF-Antikörper und orale Tyrosinkinaseinhibitoren

Arterielle Hypertonie und thromboembolische Ereignisse sind typische Toxizitäten einer Anti-VEGF-Rezeptor-Therapie, insbesondere mit monoklonalen Antikörpern wie Bevacizumab, Aflibercept oder Ramucirumab. VEGF ist essenziell für die Proliferation und Differenzierung mesangialer und endothelialer Zellen (Eremina et al. 2006), was entsprechend zu mikroangiopathischen Schäden und mesangiolytischen Veränderungen unter einer VEGF-gerichteten Therapie führen kann. Fälle von Bevacizumab-assoziierter TMA wurden beschrieben, die Inzidenz dürfte jedoch sehr niedrig sein (Frangie et al. 2007; Uy et al. 2009; Meng et al. 2015). Launay-Vacher et al. fanden unter 402 Patientinnen mit Mammakarzinom unter einer Behandlung mit Bevacizumab keine Fälle von Bevacizumab-assoziierter TMA (Launay-Vacher et al. 2015). Frangié et al. haben den Fall eines Patienten beschrieben, bei dem es bereits nach der zweiten Applikation von Bevacizumab zu einer TMA kam, die nach Stopp von Bevacizumab zwar schnell und vollständig sistierte, nach Beginn einer Behandlung mit Sunitinib jedoch erneut auftrat. Beide Fälle von TMA waren assoziiert mit einer schweren Nierenfunktionsstörung sowie einem schweren nephrotischen Syndrom mit peripheren Ödemen.
Auf demselben pathophysiologischen Prinzipie beruht auch die Sunitinib-assoziierte TMA (Kapiteijn et al. 2007; Bollee et al. 2009), und gleichartige Störungen wurden auch beschrieben bei der klinischen Anwendung von Aflibercept (Van Cutsem et al. 2013) und Pazopanib (Maruyama et al. 2017). Die Häufigkeit einer arteriellen Hypertonie mit Proteinurie und die Seltenheit und Ernsthaftigkeit einer TMA unter Anti-VEGF-Behandlung stellen eine besondere Herausforderung dar. Gerade Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung sollten vor Beginn einer gegen VEGF gerichteten Behandlung einer nephrologischen Basiskontrolle zugeführt werden (Uy et al. 2009).

Therapeutische Aspekte

Der Plasmaaustausch ist die Basisbehandlung des HUS/TTP und muss bei allen Patienten mit einem entsprechenden Syndrom unter antineoplastischer Therapie erwogen werden (Elliott und Nichols 2001). Der Plasmaaustausch ist die einzige etablierte Behandlung mit einem günstigen Effekt auf den klinischen Verlauf (Bell et al. 1991). Er kompensiert primär den Verlust des von-Willebrand-Faktors unter einem HUS/TTP. Plasmainfusionen sind weniger effektiv als Plasmaaustausch, führen zu Hypervolämie und sind in dieser klinischen Situation keine Alternative zum Plasmaaustausch. Leider ist der Plasmaaustausch bei Chemotherapie-assoziiertem HUS/TTP weniger effektiv als beim nichtmedikamentösen HUS/TTP (Elliott und Nichols 2001).
Patienten ohne ein Ansprechen auf Plasmaaustausch sollten einer Immunadsorption über eine Staphylococcus-Protein-A-Säule zugeführt werden (Schifferli und Peters 1983). Komplikationen bedingt durch den zentralvenösen Katheter sind möglich. Die zusätzliche Gabe von Steroiden oder Thrombozytenaggregationshemmern scheint keinen klinischen Nutzen zu bringen, obschon mindestens Steroide in dieser Situation regelmäßig eingesetzt werden.
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