1971 wurde in Deutschland die Krebsfrüherkennungsuntersuchung (KFU) für das Zervixkarzinom eingeführt. Frauen ab 20 Jahren können einmal im Jahr bei einem Gynäkologen ihrer Wahl einen konventionellen Pap-Abstrich durchführen lassen. Nach Einführung der gesetzlichen KFU ist die Inzidenz dieser Tumorerkrankung in Deutschland deutlich gesunken. In den letzten Jahren konnte jedoch kaum noch ein Rückgang der Inzidenz verzeichnet werden. Nach einem Beschluss der Bundesregierung zum Nationalen Krebsplan von 2008 sollte das Zervixkarzinom-Screening an die Vorgaben der Europäischen Leitlinie angepasst werden. Im November 2018 wurde vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA), der für die Umsetzung des Zervixkarzinom-Screenings zuständig ist, die Änderung der Krebsfrüherkennungsrichtlinie dazu beschlossen. In Deutschland wurde zum 01.01.2020 ein organisiertes Programm zur Früherkennung von Zervixkarzinomen eingeführt. In diesem neuen Programm haben Frauen im Alter von 20–34 Jahren weiterhin ein Anrecht auf einen jährlichen zytologischen Abstrich. Frauen ab dem Alter von 35 Jahren können im Abstand von 3 Jahren ein kombiniertes Zervixkarzinom-Screening in Anspruch nehmen, das aus einer zytologischen Untersuchung und einem Test auf humane Papillomaviren (HPV) besteht. Unabhängig von dem jeweiligen Screeningintervall erhalten alle Frauen im Alter zwischen 20–65 Jahren alle 5 Jahre ein Anschreiben mit Informationen zum Zervixkarzinom-Screening.
Krebserkrankungen sind die zweithäufigste Todesursache in Deutschland nach Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Primäres Ziel von Krebsfrüherkennungsprogrammen ist es, die Mortalität von Tumorerkrankungen zu reduzieren. Das Zervixkarzinom (ICD-10 C53) ist eine Tumorerkrankung, bei der wie beim kolorektalen Karzinom, durch entsprechende Früherkennungsuntersuchungen bereits prämaligne Vorstufen erkannt werden können und somit eine maligne Erkrankung durch rechtzeitiges therapeutisches Vorgehen verhindert werden kann. Beim Zervixkarzinom-Screening können Vorstufen eines invasiven Karzinoms, zervikale intraepitheliale Neoplasien (CIN), entdeckt werden. Daher kann durch die Krebsfrüherkennungsuntersuchung (KFU) die Inzidenz des Zervixkarzinoms reduziert werden. Mit dem zytologischen Screening (Pap-Abstrich) existiert eine einfache und kostengünstige Methode, Vorstufen des Zervixkarzinoms rechtzeitig zu erkennen.
Der Erfolg des Zervixkarzinom-Screenings ist von verschiedenen Faktoren, wie z. B. der Qualität des Screeningtests und der Teilnahme am Screening, abhängig. Seit der Einführung der gesetzlichen KFU in Deutschland im Jahr 1971 wurden die Methodik und Umsetzung des Zervixkarzinom-Screenings vielfältig diskutiert. Die Inzidenz und Mortalität dieser Tumorerkrankung sind in Deutschland in den 1970er- und 1980er-Jahren deutlich zurückgegangen (Abb. 1) (Seifert und Klug 2014), stagnieren aktuell jedoch seit Jahren auf einem im Vergleich zu anderen westeuropäischen Ländern recht hohen Niveau (Abb. 2) (Robert Koch-Institut und Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. 2015).
Abb. 1
Altersstandardisierte Inzidenzraten (DDR und Saarland) 1970–1989 und Hochrechnung der Inzidenzrate für Gesamtdeutschland 1980–2002 sowie Mortalitätsraten 1970–2002, ICD-10 C53 (Robert Koch-Institut und Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. 2006)
Abb. 2
Altersstandardisierte Erkrankungs- und Sterberaten des Zervixkarzinoms (ICD-10 C53), Deutschland 1999–2010 (Krebs in Deutschland 2009/2010 und Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. 2013)
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Die rohe Erkrankungsrate des Zervixkarzinoms lag im Jahr 2014 in Deutschland noch bei 11 pro 100.000 (Robert Koch-Institut und Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. 2017). Im Jahr 2014 erkrankten insgesamt 4.540 Frauen mit einem mittleren Erkrankungsalter von 53 Jahren. Die altersstandardisierte Erkrankungsrate lag 2014 bei 9,2 pro 100.000 (Europapopulation) (Robert Koch-Institut und Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. 2017).
Die Durchführung der KFU in Deutschland wurde zunehmend kritisch diskutiert. Grundlegende Veränderungen in der Gesetzgebung erfolgten durch das aus dem Nationalen Krebsplan 2008 (Bundesministerium für Gesundheit 2012) entstandenen Krebsfrüherkennungs- und -registergesetz (KFRG) im Jahr 2013 (Gesetz zur Weiterentwicklung der Krebsfrüherkennung und zur Qualitätssicherung durch klinische Krebsregister 2013). Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) wurde vor die Herausforderungen gestellt, entsprechende Modifikationen des Zervixkarzinom-Screenings aufgrund der neuen Gesetzgebung in Deutschland umzusetzen.
Gesetzliche Grundlagen und Richtlinien
Mit der im Sozialgesetzbuch (SGB) V verankerten KFU bestand von 1971 bis 2019 in Deutschland für Frauen die Möglichkeit, im Rahmen des opportunistischen Zervixkarzinom-Screenings eine jährliche, kostenfreie, zytologische Untersuchung zur Früherkennung des Zervixkarzinoms wahrzunehmen (Schenck und von Karsa 2000; Wentzensen und Klug 2008). Frauen ab dem Alter von 20 Jahren vereinbaren dazu selbstständig einen Termin bei einem niedergelassenen Gynäkologen ihrer Wahl (Bujan Rivera und Klug 2018). Es erfolgt weder eine Einladung zur Früherkennung, noch eine zentrale Dokumentation oder Evaluation. Qualitätssicherungsmaßnahmen und Monitoring waren dadurch nur schwer umsetzbar. Im Gegensatz dazu wird vor allem in den nordischen Ländern, in Großbritannien und in den Niederlanden das Früherkennungsprogramm des Zervixkarzinoms als organisiertes Programm durchgeführt (Seifert und Klug 2014).
Die Durchführung des Zervixkarzinom-Screenings ist in der Richtlinie über die Früherkennung von Krebserkrankungen, Krebsfrüherkennungs-Richtlinie (KFE-RL), auf Grundlage des SGB V festgelegt (G-BA 2014). Demnach gelten bei der klinischen Untersuchung ab dem Alter von 20 Jahren folgende Vorgaben:
Gezielte Anamnese
Spiegeleinstellung der Portio
Entnahme von Untersuchungsmaterial von der Portio-Oberfläche und aus dem Zervikalkanal, in der Regel mithilfe von Spatel und Bürste
Fixierung des Untersuchungsmaterials für die zytologische Untersuchung
Bimanuelle gynäkologische Untersuchung
Befundermittlung mit anschließender diesbezüglicher Beratung
Inspektion der entsprechenden Hautstellen
Ab einem Alter von 30 Jahren wird zusätzlich die Brust durch den Gynäkologen abgetastet und den Frauen eine Anleitung zur Selbstuntersuchung der Brust gegeben (G-BA 2014).
Die Beurteilung von zytologischen Präparaten wird seit Juli 2014 nach der Münchner Nomenklatur III durchgeführt (Griesser et al. 2013). Regelungen für die Qualitätssicherung bei der zytologischen Untersuchung sind in der Qualitätssicherungsvereinbarung Zervix-Zytologie festgelegt (Vereinbarung von Qualitätssicherungsmaßnahmen 2015). Seit dem 01.01.2020 wird in Deutschland ein organisiertes Screeningprogramm implementiert.
Durchführung und Methoden
Seit der Einführung der gesetzlichen KFU ist der Pap-Abstrich das Kernelement der Früherkennung. Bei einem Pap-Abstrich werden Zellen der Zervix und Portio, in der Regel mit Bürste und Spatel entnommen, auf einem Objektträger ausgestrichen und fixiert. In einem zytologischen Labor wird der Objektträger eingefärbt und die Zellen nach der Münchner Nomenklatur III befundet (Abb. 3).
Abb. 3
Bürste und Spatel: Abstrichgeräte, die beim konventionellen Pap-Abstrich Anwendung finden sollen. (Foto: U. Seifert)
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Neben der konventionellen Zytologie gibt es weitere Methoden, wie z. B. die Dünnschichtzytologie und den HPV-Test, die im Bereich des Screenings zur Anwendung kommen. Zur Abklärung auffälliger Befunde sollte primär die Kolposkopie zum Einsatz kommen, die auch die Möglichkeit der Entnahme von Gewebeproben (z. B. Biopsie) bietet (Bujan Rivera und Klug 2018). Auch der HPV-Test wird zur Abklärung auffälliger Befunde eingesetzt.
Die konventionelle Zytologie hat nach internationalen Daten eine Sensitivität von etwa 51 % und eine Spezifität von etwa 98 % (McCrory et al. 1999). Untersuchungen aus Deutschland zeigten Sensitivitäten von 20–43 % (Schneider et al. 2000; Petry et al. 2003). Ein weiterer Nachteil sind falsch-positive Befunde, die mit Überdiagnosen und Übertherapien einhergehen können. Die Falschpositivrate wird international auf 2–3 % geschätzt (McCrory et al. 1999). In einer Studie aus Deutschland lag die Falschpositivrate bei 14,4 % (Petry et al. 2013), bei jährlichem Abstrich akkumuliert nach 5 Jahren. Kritisch ist dies vor allem bei jüngeren Frauen, wenn noch Kinderwunsch besteht. Durch überflüssige Konisationen können Komplikationen bei Schwangerschaften hervorgerufen werden (Arbyn et al. 2008a; Albrechtsen et al. 2008). Der Pap-Abstrich selbst ist durch Qualitätsmängel charakterisiert, die entweder in der Frauenarztpraxis oder im zytologischen Labor auftreten (Marquardt 2011).
Die Dünnschichtzytologie wurde 2003 von der Food und Drug Administration (FDA) in den USA als Screeningtest zugelassen. Anders als beim Pap-Abstrich wird bei der Dünnschichtzytologie das entnommene Zellmaterial in ein Gefäß mit Fixierlösung gegeben und nicht direkt auf einem Objektträger ausgestrichen. In einigen Ländern, wie z. B. den USA oder Großbritannien, wird die Dünnschichtzytologie mittlerweile im Zervixkarzinom-Screening verwendet, obwohl internationale randomisierte Studien keine Überlegenheit der Dünnschichtzytologie gegenüber dem Pap-Abstrich belegen konnten (Ronco et al. 2007; Siebers et al. 2009).
Für Deutschland konnte jedoch in einer großen randomisierten Studie gezeigt werden, dass die relative Sensitivität der Dünnschichtzytologie im Vergleich zum konventionellen Pap-Abstrich statistisch signifikant höher war, um höhergradige Karzinomvorstufen zu detektieren (Klug et al. 2013). Dies könnte ein Hinweis auf eine niedrige Qualität des Pap-Abstrichs im Rahmen des opportunistischen Zervixkarzinom-Screenings in Deutschland sein.
Verschiedene HPV-Tests sind von der FDA für das primäre Screening zugelassen. Diese HPV-Tests haben unterschiedliche Sensitivitäten und Spezifitäten. Grundsätzlich haben die HPV-Tests eine höhere Sensitivität, aber eine niedrigere Spezifität als die Zytologie (Meijer et al. 2009). Daraus ergibt sich, dass eine Kombinationsdiagnostik aus Zytologie und HPV-Testung im Primärscreening möglicherweise die Qualität der Früherkennung verbessern könnte.
International wurde auf Grundlage von 4 randomisierten klinischen Studien (RCT) aus Europa (ARTISTIC in England, NTCC in Italien, POBASCAM in den Niederlanden und Swedscreen in Schweden) gezeigt, dass eine HPV-basierte Screeningmethode einen um 60–70 % besseren Schutz hinsichtlich der Entstehung eines invasiven Karzinoms bietet als die Zytologie (Ronco et al. 2014). Aufgrund dieser Datenlage gibt es eine Reihe europäischer Länder, die den HPV-Test im Primärscreening einsetzen werden. Die Niederlande sind das erste europäische Land, das seit 2017 den HPV-Test anstatt der zytologischen Untersuchung als alleinigen primären Screeningtest einsetzt. Zudem zeigten niederländische Forscher in einer aktuellen Studie, dass eine Erweiterung der Screeningintervalle auf 10 Jahre bei HPV-negativen Frauen im Alter von über 40 Jahren möglich ist (Health Concil of the Netherlands 2011; Dijkstra et al. 2016). Auch England wird den HPV-Test in das primäre Screening aufnehmen. Ein HPV-Test ist allerdings im Rahmen des Primärscreenings nicht vor dem 30. Lebensjahr zu empfehlen, da in der jüngeren Altersgruppe viele Frauen mit HPV infiziert sind, die Mehrheit der HPV-Infektionen jedoch nach 1–2 Jahren von alleine ausheilen (Schiffman et al. 2007).
Neben der Qualität der verwendeten Methoden ist der Erfolg des Screenings von der Teilnahme der Zielpopulation abhängig. Die jährlichen Teilnahmeraten am Zervixkarzinom-Screening in Deutschland werden auf ca. 50 % (Kerek-Bodden et al. 2009; Starker und Saß 2013) geschätzt. Die 3-Jahres-Teilnahme liegt bei etwa 74 % (Kerek-Bodden et al. 2009; Klug et al. 2010). Das entspricht der 3-Jahres-Teilnahmerate vieler Länder mit organisiertem Screeningprogramm. Die Teilnahme am Screening wird vom Alter und vom sozioökonomischen Status beeinflusst. Die höchsten Teilnahmeraten finden sich bei Frauen mittleren Alters (Starker und Saß 2013). Zudem zeigt sich, dass Frauen mit einem höheren sozioökonomischen Status häufiger am Zervixkarzinom-Screening teilnehmen als Frauen mit niedrigerem sozioökonomischen Status (Starker und Saß 2013; Geyer et al. 2015).
Neuerungen des Screenings
Gesetzliche Modifizierungen
Mit dem Nationalen Krebsplan wurde im Jahr 2008 in Deutschland das Ziel gesetzt, die Früherkennung des Zervixkarzinoms an die Qualitätsvorgaben der aktuellen Europäischen Leitlinie für die Qualitätssicherung des Zervixkarzinom-Screenings anzupassen (Bundesministerium für Gesundheit 2012; Arbyn et al. 2008b). Eckpunkte der Weiterentwicklung im Nationalen Krebsplan sind die Verbesserung der Qualitätssicherung, die Durchführung eines organisierten Einladungswesens, die Anpassung des Screeningintervalls, die Abklärung von auffälligen Befunden mittels Kolposkopie sowie die Etablierung eines Informationssystems für das Monitoring und die Evaluation des Programms (Bundesministerium für Gesundheit 2012).
Im Jahr 2013 wurde das KFRG vom Deutschen Bundestag verabschiedet (Gesetz zur Weiterentwicklung der Krebsfrüherkennung und zur Qualitätssicherung durch klinische Krebsregister 2013). Dieses Gesetz hat zum Inhalt, das bisherige opportunistische Zervixkarzinom-Screening in ein organisiertes Screeningprogramm zu überführen. Im Detail beinhaltet dies die Einladung von anspruchsberechtigten Frauen zum Screening, die Bereitstellung von verbesserten Informationen, den Ausbau der Qualitätssicherung, eine Erfolgskontrolle sowie den Abgleich der Daten mit Krebsregistern. Der G-BA wurde damit beauftragt, die Ausgestaltung des neuen Screenings zu planen und über Themen wie Screeningintervall, Altersgrenzen, Einladungssystem, Entscheidungshilfen und Qualitätssicherung zu beraten.
Beschluss zum neuen Screening
Im September 2016 hat der G-BA eine Pressemitteilung zu den Eckpunkten des zukünftigen Zervixkarzinom-Screenings veröffentlicht (G-BA 2016). Auf diese folgte im Jahr 2018 ein Beschluss zur Änderung der Krebsfrüherkennungs-Richtlinie (G-BA 2018). In Deutschland soll ab dem 01.01.2020 ein organisiertes Programm zur Früherkennung von Zervixkarzinomen eingeführt werden. In diesem neuen Programm sollen Frauen im Alter von 20–34 Jahren weiterhin ein Anrecht auf einen jährlichen zytologischen Abstrich haben (Abb. 4b). Frauen ab dem Alter von 35 Jahren können im Abstand von 3 Jahren ein kombiniertes Zervixkarzinom-Screening in Anspruch nehmen, das aus einer zytologischen Untersuchung und einem Test auf humane Papillomaviren (HPV) besteht, der sogenannten Ko-Testung (Abb. 4b). Die klinische Untersuchung zur Früherkennung von Krebserkrankungen des Genitales und der Brust ist weiterhin Bestandteil der Früherkennung.
Abb. 4
Aufbau des neuen Zervixkarzinom-Screeningprogramms ab 01.01.2020 in Deutschland. a Anschreiben durch die Krankenkassen alle 5 Jahre; b Screeningtest und Intervalle (G-BA 2018)
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Unabhängig von dem jeweiligen Screeningintervall erhalten alle Frauen im Alter zwischen 20–65 Jahren alle 5 Jahre ein Anschreiben von ihrer Krankenkasse mit Informationen und Aufklärung zum Zervixkarzinom-Screening (Abb. 4a) (G-BA 2018). Diese Anschreiben sowie die Informationsbroschüren dazu wurden vom Institut für Wirtschaftlichkeit und Qualität im Gesundheitswesen (IQWiG) erarbeitet (G-BA 2018).
Neben der Information der berechtigten Frauen und der Durchführung der Screeningtests, ist auch die Abklärungsdiagnostik in der neuen Richtlinie festgelegt. Algorithmen zur Abklärung auffälliger Befunde wurden festgelegt (G-BA 2018). Ebenso wurden Anforderungen an Struktur- und Prozessqualität, vor allem für die Zytologie, den HPV-Test und die Kolposkopie definiert. Zur systematischen Erfassung, Überwachung und Verbesserung der Qualität sollen künftig die Daten der Vertragsärztinnen und -ärzte, der Krankenkassen und der klinischen Krebsregister verwendet werden. Dafür sollen die Daten über eine Vertrauensstelle zusammengeführt werden.
Ausblick
Am 01.01.2020 wurde ein populationsbasiertes, organisiertes Zervixkarzinom-Screening eingeführt. Frauen im Alter von 20 bis 34 Jahren haben weiterhin ein Anrecht auf einen jährlichen Pap-Abstrich. Der HPV-Test kommt in Kombination mit der bisherigen zytologischen Untersuchung bei Frauen ab 35 Jahren als Ko-Testung zur Anwendung. Mit der Ko-Testung wird eine Steigerung der Qualität bei der Früherkennung von hochgradigen Läsionen der Zervix erwartet. Unabhängig von ihrem tatsächlichen Screeningintervall werden die Frauen alle fünf Jahre zum Screening eingeladen und informiert. Durch die Bereitstellung von Informationen und Aufklärungsmaterialien soll den Frauen eine informierte Entscheidung ermöglicht werden. Eine systematische Erfassung und Auswertung sollen zur Qualitätssicherung des Screenings beitragen. Regelmäßige Berichte werden zukünftig über die Erkenntnisse informieren, die das neue organisierte Screeningprogramm mit sich bringen wird.
Dank
Die Autorin dankt Ulrike Seifert, MPH, für die Unterstützung bei der Erstellung der ersten Version dieses Beitrags.
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