3-Hydroxyglutarsäure

3-Hydroxyglutarat

3-hydroxyglutaric acid

Die ungeradzahlige Hydroxydicarbonsäure entsteht als pathologischer Metabolit im Stoffwechsel der Aminosäuren Lysin, Hydroxylysin und Tryptophan.

C₅H₈O₅; Strukturformel:

148,11 g.

3-Hydroxyglutarsäure entsteht aus Glutaconyl-CoA, das im gemeinsamen letzten Abschnitt der Abbauwege der Aminosäuren Tryptophan, Hydroxylysin und Lysin aus Glutaryl-CoA durch die Wirkung der Glutaryl-CoA-Dehydrogenase gebildet wird.

Obwohl bei einem Defekt der FAD-abhängigen Glutaryl-CoA-Dehydrogenase die Bildung des Glutaconyl-CoA aus Glutaryl-CoA gestört ist und somit nur Glutarsäure entstehen sollte, wird bei diesem Defekt auch eine vermehrte Ausscheidung von 3-Hydroxyglutarsäure beobachtet, deren Bildung nicht leicht erklärt werden kann. Allerdings gibt es Hinweise darauf, dass andere mitochondriale Enzyme, wie die Butyryl-CoA-Dehydrogenase die Dehydrogenierung des sich anstauenden Glutaryl-CoA zu Glutaconyl-CoA bewerkstelligen können. Das auf diese Weise gebildete 3-Hydroxyglutaryl-CoA wird nicht weiter metabolisiert. Im Einklang damit ist die Beobachtung, dass 3-Hydroxyglutarsäure nicht gebildet wird, wenn neben der Glutaryl-CoA-Dehydrogenase auch weitere Acyl-CoA-Dehydrogenasen wie im Fall der Glutaracidurie Typ II defekt sind.

Die 3-Hydroxyglutarsäure verteilt sich in allen Körperflüssigkeiten. Sie wird renal effizient ausgeschieden.

Die pathophysiologische Wirkung von sich akkumulierender 3-Hydroxyglutarsäure ist derzeit noch nicht exakt geklärt. Als mögliche Ursachen für Nervenzellschädigungen weisen In-vitro-Studien auf exzitotoxische Effekte durch Aktivierung von N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA-)Rezeptoren hin. Neuere Studien favorisieren hingegen die Inhibierung des 2-Oxoglutarat-Komplexes im Tricarbonsäurezyklus sowie die Störung des Transportes anaplerotisch bedeutsamer Intermediate des Tricarbonsäurezyklus zwischen Astrozyten und Neuronen. Dies kann zu einer Beeinträchtigung des neuronalen Energiestoffwechsels und zum Zelltod führen. Die o.g. Mechanismen begünstigen eine Imbalance der glutamatergen (exzitatorischen) und der GABAergen (inhibitorischen) Neurotransmission.

Urin, in Ausnahmefällen Liquor oder Plasma.

Retentionsindex RI: 1584

M+(m/z): 364

Quant Ion (m/z): 217

Conf. Ion (m/z): 259

mmol/mol Kreatinin (Urin).

μmol/L (Plasma, Liquor).

Normalbereich:

Pathologischer Bereich:

Makrozephalie, subdurale Hämatome und Hygrome im Säuglingsalter, akute und chronische Dystonien im Kindesalter, Leukodystrophie.

Bei der Glutaracidurie Typ I (GA I) sind neben der 3-Hydroxyglutarsäure die Glutarsäure, Glutarylcarnitin und seltener auch Glutaconsäure erhöht.

Bei Niedrigausscheidern ist eine Isotopenverdünnungsanalyse beider Säuren in unterschiedlichen Körperflüssigkeiten (Urin, Plasma, Liquor) vor und nach Hydrolyse zur korrekten Diagnose notwendig.

Der Nachweis einer erhöhten 3-Hydroxyglutarsäure-Ausscheidung im Urin ist beweisend für die Diagnose der Glutaracidurie Typ I.