Lexikon der Medizinischen Laboratoriumsdiagnostik
Autoren
G. Töpfer

α2-Makroglobulin

α2-Makroglobulin
Synonym(e)
α2M
Englischer Begriff
α2-macroglobulin
Definition
Glykoprotein (s. Glykoproteine) mit 4 identischen Polypeptidketten (s. Polypeptide) (je 180 kDa, Kohlenhydratanteil 8–13,7 %), dessen Funktion in der Inhibition von Proteasen und dem Transport von Zytokinen (s. Zytokine) und Wachstumsfaktoren besteht, wobei seine klinische Bedeutung hauptsächlich als Marker für Blut im Urin besteht (Quotient aus α2M/Albumin im Urin).
Struktur
Je zwei 180 kDa große Polypeptidketten sind über Disulfidbrücken verbunden. Zwei dieser Untereinheiten werden wiederum über starke, nicht kovalente Interaktionen zusammengehalten.
In einer Entfernung von zwei Drittel der Gesamtkettenlänge von der N-terminalen Seite hat jede der 4 Einzelketten eine β-Cysteinyl-γ-Thiolesterbindung. Auch C3-Komplement und C4-Komplement haben eine ähnliche Domäne. Elektronenmikroskopisch erscheint das native α2-Makrogloblin in verschiedenen Erscheinungsformen in einer ovalen Form. Nach Komplexbildung mit Proteasen oder Zerstörung der inneren Thiolesterbindung nimmt es die Form des Buchstabens „H“ an (Hohlzylinder-ähnliche Struktur).
Molmasse
725–800 kDa.
Synthese – Verteilung – Abbau – Elimination
Wird von einem einfachen Kopiergen auf Chromosom 12p12–13 kodiert. Ein genetisch bedingter Mangel ist nicht bekannt, lediglich ein Funktionsdefekt des Proteinmoleküls bei einem Patienten mit chronischer Lungenkrankheit. Die Synthese findet hauptsächlich in den Hepatozyten statt, obwohl andere Zellen wie Fibroblasten, Monozyten, Makrophagen, Astrozyten und Tumorzellen ebenfalls α2M bilden können. Beim Menschen ist α2M im Gegensatz zur Ratte kein Akute-Phase-Protein (s. Akute-Phase-Proteine). In vitro stimuliert IL-6 (Interleukin-6) die Synthese nur gering. Entzündungsherde wie Gelenkräume (Synovia) oder Zahnfleisch (Speichel) können erhöhte Konzentrationen des α2M aufweisen. α2M ist im Plasma gegenüber dem interzellulären Raum im Verhältnis 3:1 enthalten. Im Fetus ist es schon nach 4 Wochen nachweisbar. Unter physiologischen Bedingungen konnte α2M in geringen Konzentrationen in verschiedenen Körperflüssigkeiten wie der Synovia, der Gallenflüssigkeit, in Sekreten des Magen-Darm-Traktes und der Speicheldrüsen, im Liquor cerebrospinalis, Urin und Seminalplasma gefunden werden. Die Halbwertszeit des intakten Proteins beträgt einige Tage. Dagegen werden α2M-Proteasekomplexe und Neuraminsäure-depletierte α2M-Moleküle innerhalb von Minuten abgebaut (Low density Lipoprotein-receptor-related protein bzw. Asialoglykoprotein-Rezeptor, Galaktose-erkennend).
Halbwertszeit
Intaktes Protein: 5 Tage.
α2M-Protease-Komplex: 5 Minuten (6–10 Minuten).
Asialo-α2M: 3–5 Minuten.
Funktion – Pathophysiologie
Die wichtigsten Funktionen des α2M sind neben der Transportfunktion für Metalle (besonders für Zink) die Inhibition von Proteinasen (Trypsin, Chymotrypsin, Pepsin, PMN-Elastase, Kollagenpeptidase, Kathepsin K, Plasmin, Thrombin und Kallikreine) und der Transport von Zytokinen und Wachstumsfaktoren. Das α2M-Molekül wird von Proteasen in der sog. Köder-Region, die pro Untereinheit 25 Aminosäuren umfasst, an mindestens 10 Stellen verändert (limitierte Proteolyse), was zu einer Konformationsänderung (Konformation) führt, bei der die Protease in einem Hohlzylinder gefangen ist. Wegen dieser sterischen Verhältnisse behält die Protease gegenüber kleinen Substraten Aktivität, nicht aber gegenüber Proteinen. Jedes α2M-Molekül kann 1 oder 2 Moleküle Proteinase binden. Bei der Konformationsänderung wird eine Aktivierung der Thiolester erreicht, was zur kovalenten Bindung (in analoger Weise bilden die Komplementkomponenten C3 und C4 kovalente Bindungen aus) zu Lysin-Resten im Proteinasemolekül und zur Bildung von Sulfhydrylgruppen in jeder der tetrameren α2M-Ketten führt. Diese kovalente Bindung ist allerdings für die Proteinasehemmung nicht erforderlich. Diese irreversibel an Proteinasen gebundene Form des α2M (inaktive Form, zu weiterer Proteinasebindung unfähig) ist die elektrophoretisch schnelle Variante mit einem pl von 5,1, die elektrophoretisch langsame Form (pl = 5,4; F = fast, S = slow) ist die voll aktive strukturell intakte Form (voll aktiv, um Proteasen zu binden und zu inaktivieren). Die „schnelle“ Form des α2M kann allerdings nicht kovalent TGF-β mit hoher Affinität binden. Außerdem kann eine Bindung von Zytokinen und Wachstumsfaktoren an die elektrophoretisch schnelle Form in der Region der Sulfhydrylgruppen erfolgen. Ist Insulin bei der Umwandlung von Thiolbindungen in der Nähe (z. B. während des Proteaseeinschlusses), so kann es selbst kovalent an α2M gebunden werden. Zytokine und Wachstumsfaktoren, die kompetitiv zu Proteasen an die „schnelle“ Form des α2M gebunden werden, sind: „platelet derived growth factor“, IL-6, IL-1b, Fibroblast Growth Factor 23, „nerve growth factor“, Transforming Growth Factor β (β1 und β2), Tumornekrosefaktor-α, Insulin und hPL. Die Zytokine und Wachstumsfaktoren werden durch die Bindung an α2M inaktiviert und durch rezeptorvermittelte Endozytose eliminiert.
Untersuchungsmaterial – Entnahmebedingungen
Serum, EDTA-Plasma, Citratplasma, Urin.
Wie bei allen Proteinen besteht auch für dieses Makroglobulin eine Abhängigkeit der Konzentration im Serum von der Orthostase.
Probenstabilität
Serum und Urin: 20–25 °C 7 Tage, 4–8 °C 7 Tage, −20 °C mehrere Monate.
Lyophilisierung vermeiden, da Unlöslichkeit hervorgerufen werden kann. Mehrfaches Frieren/Tauen führt zur Verminderung der Konzentration. Die Lagerung bei 4–8 °C führt zur Umwandlung von „S“- in die „F“-Form.
Präanalytik
Nur Venenstauung <1 Minute zwischen systolischem und diastolischem Blutdruck zulässig. Trübungen und Lipämie des Serums durch Zentrifugation (15.000 × g, 10 Minuten) entfernen.
Analytik
Standard: ERM – DA 470 k/IFCC.
Konventionelle Einheit
mg/dL.
Internationale Einheit
g/L (im Urin mg/L).
Umrechnungsfaktor zw. konv. u. int. Einheit
mg/dL/100 = g/L.
Referenzbereich – Erwachsene
Im Serum: 1,30–3,00 g/L, im Urin <9,4 mg/L.
Quotient im Urin: α2M/Albumin <0,02.
Indikation
  • Im Serum zur Aufklärung unklarer α2-Globulinerhöhungen.
  • Im Urin bei dreifach positivem Teststreifenbefund für Blut im Urin und bei Albumin im Urin von >100 mg/L ist ein Quotient von α2-Makroglobulin/Albumin >0,02 (mehr als 2 % der Albuminkonzentration ist α2-Makroglobulin im Urin) ein Marker für Blut im Urin. Bei Quotienten von <0,02 kann eine Blutbeimengung nicht ausgeschlossen werden.
Weitere, noch nicht gesicherte Indikationen können sein:
  • α2-M steigt bei Neuralrohrdefekten im Fruchtwasser an.
  • Ähnlich wie α1-Antitrypsin wird es bei exsudativen Enteropathien im Darm ausgeschieden. Im Sammelstuhl gemessenes α2M kann als Aktivitätsmarker von entzündlichen Darmerkrankungen verwendet werden (beispielsweise bei Morbus Crohn).
  • Bedeutung könnte auch der α2-Makroglobulin-PSA-Komplex erlangen. Der Quotient α2M-PSA (prostataspezifisches Antigen)/Gesamt-PSA soll eine gute Trennung der benignen Prostatahyperplasie vom Prostatakarzinom erlauben.
Interpretation
Erhöhte Werte im Serum werden beobachtet bei:
  • Nephrotischem Syndrom
  • Diabetes mellitus
  • Kontrazeptiva
  • Schwangerschaft
  • In der Kindheit
Erniedrigte Werte treten auf bei:
Bei akuten Entzündungen, rheumatoider Arthritis und Neoplasien werden in der Regel Normalwerte gefunden.
Diagnostische Wertigkeit
Die Bedeutung der Messung im Serum ist gering. Urin-α2-Makroglobulin ist ein zuverlässiger Marker für Blut im Urin (extrarenale Blutbeimengung) (Proteinuriediagnostik).
Literatur
Davies III AE (1996) α2-Macroglobulin. In: Ritchie RF, Navolotskaia O (Hrsg) Serum proteins in clinical medicine. Bd. 1, Laboratory section, 1. Aufl, Kap. 8.02. Foundation for Blood Research, Scarborough, S 1–8
Zegers I, Keller T, Schreiber W et al (2010) Characterization of the new serum protein reference material ERM-DA 470 k/IFCC: value assignment by immunoassay. Clin Chem 56(12):1880–1888CrossRefPubMed