Lexikon der Medizinischen Laboratoriumsdiagnostik
Autoren
A. M. Gressner und O. A. Gressner

Ammonium

Ammonium
Englischer Begriff
ammonia
Definition
Ammonium (Summe aus freiem Ammoniak, NH3, und Ammonium, NH4+] entsteht als Endprodukt des bakteriellen Proteinkatabolismus im Darm und durch Hydrolyse von Glutamin in den Nieren. Es wird im Harnstoffzyklus der Leber definitiv eliminiert und ist daher eine Kenngröße der hepatischen Biotransformationsleistung. Sein Anstieg ist pathogenetisch und diagnostisch relevant für die hepatogene Enzephalopathie (Coma hepaticum).
Synthese – Verteilung – Abbau – Elimination
Im Blut befindet sich freies NH3 (Molmasse 17,03 g) im pH-abhängigen Dissoziationsgleichgewicht (pK 8,9) mit NH4+:
Bei dem physiologischen pH des Bluts (pH 7,4) liegt das Gleichgewicht zu 98 % bei NH4+. Nur freies NH3, nicht jedoch NH4+ kann angesichts guter Löslichkeit in Wasser und Lipiden durch die Blut-Hirn-Schranke diffundieren und neurotoxische Wirkungen hervorrufen. An dem Stoffwechsel und der Homöostase des Ammoniums sind mehrere Organe beteiligt (Abb. 1).
Darm
Bakterielle Desaminierung durch Aminosäureoxidasen und Freisetzung von NH3 aus fäkalem Harnstoff durch Urease im Kolon erzeugen täglich ca. 4 g Ammonium. Über das Pfortaderblut, das eine 5- bis 10-fach höhere Ammoniumkonzentration als die systemische Zirkulation aufweist, wird Ammonium der Leber zugeführt.
Leber
Sie ist das Organ der definitiven „Entgiftung“ von NH3 (und NH4+) im Harnstoffzyklus (Krebs-Henseleit-Zyklus), dessen Kapazität unter physiologischen Bedingungen nur zu ca. 25 % ausgeschöpft ist (hohe Reservekapazität). Täglich werden etwa 20 g des nicht toxischen Harnstoffs produziert, der rasch renal eliminiert wird. Hereditäre Enzymdefizienzen des Harnstoffzyklus erzeugen ausgeprägte Hyperammoniämiesyndrome (Tab. 1).
Tab. 1
Genetische Harnstoffzyklusenzymdefekte mit Hyperammoniämie
Typ
Enzymdefekt
Erbgang
Metaboliterhöhungen
Hyperammoniämie I
Carbamylphosphatsynthetase (CPS 1) (mitochondrial)
Autosomal rezessiv
Serum: Glutamat, Glutamin, Alanin
Hyperammoniämie II
Ornithincarbamyltransferase (OCT) (mitochondrial)
X-chromosomal rezessiv
Serum: Glutamat, Glutamin, Alanin
Urin: Orotat
Citrullinämie
Argininosuccinatlyase (zytosolisch)
Autosomal rezessiv
Serum: Citrullin
Urin: Citrullin (Orotat)
Argininosuccinaturie
Argininosuccinatlyase (zytosolisch)
Autosomal rezessiv
Serum: Argininosuccinat (Citrullin)
Urin: Argininosuccinat (Citrullin)
Argininämie
Arginase (zytosolisch)
Autosomal rezessiv
Serum: Arginin
Urin: Arginin, (Lysin), Cystein
Gehirn und Skelettmuskel
In diesen Organen erfolgt eine vorläufige Elimination von Ammonium durch Bildung von Glutamin aus Glutamat in Anwesenheit von Glutaminsynthetase (Abb. 1). Die Utilisationsrate ist eine lineare Funktion der arteriellen Ammoniumkonzentration.
Niere
Hier erfolgt die Elimination von Harnstoff und Glutamin (Gln). Nur unter pathologischen Zuständen gelangt Glutamin in die Zirkulation. Die hohe Aktivität der renalen Glutaminase setzt Ammonium aus Glutamin frei.
Funktion – Pathophysiologie
Pathobiochemische Mechanismen der Hyperammoniämie:
  • Verminderte Harnstoffproduktion als Folge einer metabolischen Insuffizienz der Hepatozyten bzw. Rarefizierung des funktionellen Leberparenchyms bei schweren akuten und chronisch progredienten Lebererkrankungen.
  • Minderdurchblutung der Leber durch Ausbildung portosystemischer Umgehungskreisläufe, z. B. bei portaler Hypertension mit der Folge, dass intestinal resorbiertes Ammonium an dem Entgiftungsorgan vorbei geführt wird (Abb. 1).
  • Ausgeprägte proteinkatabole Zustände mit vermehrter Produktion von Ammonium bei gleichzeitiger Reduktion der Skelettmuskulatur (normalerweise 40 % des Körpergewichtes) mit Beeinträchtigung der vorläufigen Ammoniumelimination durch Bildung von Glutamin.
Folgen der Hyperammoniämie betreffen vor allem die Neurotoxizität des NH3, der in der Pathogenese der hepatogenen Enzephalopathie und des Coma hepaticums deshalb bedeutsam ist, weil NH3 zur intrazerebralen Bildung des inaktiven Neurotransmitters Glutamin und von α-Ketoglutaramid, zur Hemmung des zerebralen Energiestoffwechsels und zur Inhibition neuronaler Membranfunktionen führt. Einflussgrößen, die die Neurotoxizität des Ammoniums verstärken sind:
  • Metabolische Alkalose (Alkalose, metabolische), die das Dissoziationsgleichgewicht zum freien, toxischen, die Blut-Hirn-Schranke permeierenden NH3 verschiebt.
  • Hypokaliämie, z. B. im Rahmen eines sekundären Hyperaldosteronismus, stimuliert die Aktivität der renalen Glutaminase mit erhöhter NH3-Freisetzung und Abgabe in die Zirkulation.
  • Vermehrter intestinaler Anfall von Ammonium bei schweren gastrointestinalen Blutungen aus rupturierten Oesophagusvarizen führt zu vermehrtem Proteinkatobolismus im Darm.
  • Ausgeprägte katabole Bedingungen, z. B. Infektionen.
Untersuchungsmaterial – Entnahmebedingungen
Plasma aus arteriell oder venös entnommenem EDTA-Vollblut, eisgekühlte Plasmagewinnung.
Präanalytik
Positive Störfaktoren: Gerinnung (im Serum höhere Werte als im Plasma), zu späte Plasmagewinnung, zu lange Probenverwahrzeit (maximal 2 Stunden, eisgekühlt), starke Hämolyse (d. Freisetzung erythrozytärer Desaminasen; Hämolyse, in vivo und in vitro).
Analytik
Die Bestimmung erfolgt ohne Enteiweißung im einfachen optischen Test mit Glutamat-Dehydrogenase (GLDH) nach Da Fonseca-Wollheim (1973) gemäß folgender Reaktion:
Die Abnahme der NADPH-Absorption, fotometrisch gemessen bei 334, 340 oder 366 nm, ist der NH4+-Konzentration im Ansatz direkt proportional. Die Methode ist spezifisch für Ammonium, präzis (VK 3–5 %), schnell, einfach und gut mechanisierbar. Die Berthelot-Reaktion zur Bestimmung von Ammoniak wird heute nicht mehr in der Routine eingesetzt.
Referenzbereich – Frauen
Im venösen Plasma: 11–51 μmol/L.
Referenzbereich – Männer
Im venösen Plasma: 15–60 μmol/L.
Referenzbereich – Kinder
Im venösen Plasma: unter 48 μmol/L; Neugeborene (1. Tag): unter 144 μmol/L; 5. bis 6. Tag: unter 134 μmol/L.
Indikation
  • Diagnose und Verlaufskontrolle der schweren Leberzellinsuffizienz, der hepatogenen Enzephalopathie und des Coma hepaticum
  • Diagnose und Therapiekontrolle der genetischen Hyperammoniämiesyndrome (kongenitale Enzymdefekte des Harnstoffzyklus)
Interpretation
Eine Hyperammoniämie, die isoliert auf eine gesteigerte Ammoniumproduktion zurückzuführen wäre, ist aufgrund der enormen Reservekapazität des Harnstoffzyklus in praxi nicht gegeben. Somit liegen den Ammoniumerhöhungen nahezu immer Störungen der Ammoniumelimination, die entweder erworben oder hereditär sein können, zugrunde. Unter den erworbenen Erkrankungen sind akute fulminante oder chronisch progrediente Lebererkrankungen die häufigsten Ursachen. Erstgenannte Erkrankungen führen zum rasch auftretenden Leberzerfallskoma, letztgenannte zum protrahiert sich entwickelnden Leberausfallskoma mit meist ausgeprägtem portosystemischen Umgehungskreislauf. Eine Hyperammoniämie kann jedoch bei 10 % der Fälle fehlen.
Ursachen der Hyperammoniämie
  • Lebererkrankungen
    • Leberzirrhose (Leberausfallskoma)
    • Akute Leberdystrophie (Leberzerfallskoma)
    • Alkoholtoxische Fettleber, Alkoholdelir
    • Portokavale Shuntbildung
  • Reye-Syndrom (akute Enzephalopathie mit fettiger Infiltration der Viszera im Kindesalter)
  • Transiente neonatale Hyperammoniämie (besonders bei Frühgeborenen)
  • Schock
  • Ammoniakintoxikation
  • Kongenitale Enzymdefekte des Harnstoffzyklus (Tab. 1)
  • Kongenitale Aminoazidopathien
    • Ornithinämie (erhöhtes Ornithin und Homocitrullin)
    • Periodische Hyperlysinämie (erhöhtes Lysin und Arginin)
  • Kongenitale organische Azidämien
    • Propionatämie (erhöhtes Propionat und Glyzin)
    • Methylmalonatämie (erhöhtes Methylmalonat und Glyzin)
    • Isovaleriatämie (erhöhtes Isovaleriat und Lactat)
  • Glutaratämie (erhöhtes Glutarat, Butyrat, Laktat)
Diagnostische Wertigkeit
Die arterielle Ammoniumkonzentration ist aussagekräftiger als der venöse, da er mit der neuropsychiatrischen Funktionsstörung besser korreliert. Eine Einschränkung der Ammoniumelimination bei noch normaler Konzentration im Plasma kann mit dem Ammoniumbelastungstest erfasst werden. Hereditäre Harnstoffzyklusenzymdefekte manifestieren sich klinisch bereits im Säuglingsalter und zeichnen sich durch Hyperammoniämie in Verbindung mit spezifischen Metaboliterhöhungen im Serum und Urin aus (Tab. 1).
Literatur
Bachmann C (2002) Mechanisms of hyperammonemia. Clin Chem Lab Med 40:653–662CrossRef
Fonseca-Wollheim D (1973) Direkte Plasmaammoniakbestimmung ohne Enteiweißung. J Clin Chem Clin Biochem 11:426–431
Häberle J, Koch HG (2004) Hyperammonämie: Ursachen, Diagnostik, Therapie. Dtsch Med Wochenschr 129:1381–1384CrossRef