Lexikon der Medizinischen Laboratoriumsdiagnostik
Autoren
W. Stöcker

Autoantikörper gegen Kaliumkanäle

Autoantikörper gegen Kaliumkanäle
Synonym(e)
Kaliumkanal-Komplex-Autoantikörper; Anti-VGKC-Komplex-Autoantikörper
Englischer Begriff
autoantibodies to voltage-gated potassium channels (VGKC); VGKC-complex antibodies
Definition
Autoantikörper gegen spannungsabhängige Kaliumkanäle (VGKC) wurden zuerst durch ihre Reaktivität in einem Radioimmuntest definiert. Von ihnen richten sich 3 % gegen die Kv1.1-, Kv1.2- und Kv1.6-Untereinheiten der Kaliumkanäle, 80 % gegen die VGKC-assoziierten Proteine LGI1 („leucine-rich glioma-inactivated protein 1“), CASPR2 („contactin-associated protein 2“) und (seltener) TAG1 („transient axonal glycoprotein 1/contactin 2“). Etwa 20 % der RIA-positiven Autoantikörper binden sich an andere Epitope als LGI1 oder CASPR2, darunter zytosolische Epitope der Kv1-Untereinheiten.
Funktion – Pathophysiologie
Spannungsabhängige Kaliumkanäle sind unter anderem für die Repolarisation der neuronalen Zellmembran nach Aktionspotenzialen verantwortlich. LGI1 liegt in synaptischen VGKC-Komplexen vor, reguliert die VGKC-Inaktivierung und ist bei der Glutamatrezeptor-vermittelten Signaltransduktion (Typ AMPA) involviert. CASPR2 gehört zur Neurexin-Superfamilie und vermittelt ebenfalls Interaktionen zwischen den Nervenzellen. Autoantikörper gegen LGI1 beeinträchtigen dessen Funktion und verursachen dadurch eine gesteigerte Erregbarkeit. Entsprechend der hohen Dichte des Antigens im Hippocampus resultiert die Autoimmunität in der Symptomatik einer limbischen Enzephalitis. Anti-CASPR2-Autoantikörper scheinen eine Abnahme der VGKC-Dichte auf den Axonen peripherer Nerven zu bewirken, mit der Folge einer für die erworbene Neuromyotonie charakteristischen neuromuskulären Hyperexzitabilität.
Autoantikörper gegen Komponenten der VGKC-Kom plexe entstehen möglicherweise infolge einer irregulären ektopen Expression der Antigene in neoplastischem Gewebe. Für eine Beteiligung der Autoimmunreaktionen an der Pathogenese der assoziierten neurologischen Symptomatik spricht, dass eine immunsuppressive Intervention in den meisten Fällen eine klinische Besserung zur Folge hat.
Analytik
Für den Radioimmunoassay werden VGKC aus Hirnhomogenat isoliert und mit dem Schlangengift 125I-α-Dendrotoxin markiert. Nach Inkubation mit Patientenserum (Immunpräzipitation) werden die Komplexe abzentrifugiert und gewaschen. Die im Niederschlag messbare Radioaktivität ist proportional zur Konzentration der Anti-VGKC-Autoantikörper.
Anti-LGI1- und Anti-CASPR2-Antikörper stellen sich im indirekten Immunfluoreszenztest (Immunfluoreszenz, indirekte) mit Gefrierschnitten des Hippocampus und des Zerebellum als glatte bis feingranuläre Fluoreszenz vorwiegend des Stratum moleculare dar. Der monospezifische Nachweis erfolgt mittels transfizierter HEK-293-Zellen, die LGI1, CASPR2 oder TAG1 rekombinant exprimieren.
Es empfiehlt sich, zusätzlich die wichtigsten anderen Autoantikörper gegen onkoneuronale Antigene parallel zu untersuchen, was in vielen Fällen eine schnelle und sichere (ggf. unvermutete) lebenswichtige Diagnose zur Folge hat.
Untersuchungsmaterial
Serum, Plasma, Liquor.
Probenstabilität
Autoantikörper sind bei +4 °C bis zu 2 Wochen lang beständig, bei −20 °C über Monate und Jahre hinweg.
Diagnostische Wertigkeit
Autoantikörper gegen LGI1 sind zu ≥90 % mit einer speziellen Form autoimmuner limbischer Enzephalitis assoziiert. Anti-CASPR2-Autoantikörper finden sich überwiegend (53 %) bei Patienten mit Neuromyotonie oder Morvan-Syndrom, treten aber auch im Zusammenhang mit limbischer Enzephalitis (37 %) oder isolierter Epilepsie (10 %) auf. Sie gehören zur Gruppe der fakultativ paraneoplastischen Antikörper: In 10–30 % der Fälle liegt den neurologischen Syndromen eine paraneoplastische Ätiologie zugrunde, d. h., ein positiver Antikörperbefund kann ein Hinweis für das Vorliegen eines Tumors (Thymom u. a.) sein. Durch wirklich schnelles Handeln kann man kognitive Defizite vermeiden und die Rezidivrate reduzieren. Es gilt, einer späteren Sklerose der betroffenen Hirnareale (Hippocampus) entgegenzuwirken, und es bedarf einer frühen und aggressiven Therapie. Akut: Methylprednisolon plus Immunglobulin-Konzentrate, dann ggf. Azathioprin und orale Steroide oder Rituximab.
Anti-VGKC-Antikörper gegen andere Antigene als LG1 und CASPR2 treten häufig in niedrigen Titern auf, sie sind vermutlich klinisch nicht relevant und sollten mit Vorsicht interpretiert werden.
Literatur
Irani SR, Alexander S, Waters P, Kleopa KA, Pettingill P, Zuliani L, Peles E, Buckley C, Lang B, Vincent A (2010) Antibodies to Kv1 potassium channel-complex proteins leucine-rich, glioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 in limbic encephalitis, Morvan’s syndrome and acquired neuromyotonia. Brain 133:2734–2748CrossRefPubMedPubMedCentral
Lai M, Huijbers MG, Lancaster E, Graus F, Bataller L, Balice-Gordon R, Cowell JK, Dalmau J (2010) Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels: a case series. Lancet Neurol 9:776–785CrossRefPubMedPubMedCentral
Lancaster E, Huijbers MG, Bar V, Boronat A, Wong A, Martinez-Hernandez E, Wilson C, Jacobs D, Lai M, Walker RW, Graus F, Bataller L, Illa I, Markx S, Strauss KA, Peles E, Scherer SS, Dalmau J (2011) Investigations of caspr2, an autoantigen of encephalitis and neuromyotonia. Ann Neurol 69:303–311CrossRefPubMedPubMedCentral
Lang B, Makuch M, Moloney T, Dettmann IM, Mindorf S, Probst C, Stoecker W, Buckley C, Newton CR, Leite MI, Maddison P, Komorowski L, Adcock J, Vinvent A, Waters P, Irani SR (2017) Intracellular and non-neuronal targets if voltage-gated potassium channel complex antibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 88(4):353–361
Wandinger KP, Klingbeil C, Gneiss C, Waters P, Dalmau J, Saschenbrecker S, Borowski K, Deisenhammer F, Vincent A, Probst C, Stöcker W (2011) Neue serologische Marker zur Differentialdiagnose der Autoimmun-Enzephalitis. J Lab Med 35:329–342