CDG
CDG
Synonym(e)
Englischer Begriff
carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome; congenital disorders of glycosylation
Definition
CDG umfassen eine Gruppe von Stoffwechselerkrankungen, die durch genetische Defekte in der Synthese von Glykoproteinen oder Glykolipiden verursacht werden. Die biochemische Einteilung des CDG erfolgt in 2 Typen. Während Typ I alle Defekte bei der Bildung der Dolichol-gebundenen Oligosaccharideinheiten und ihres Transfers auf die verschiedenen Proteine oder Lipide umfasst, beinhaltet Typ II Prozessierungsdefekte der Glykanseitenketten. Bisher konnten über 100 verschiedene Defekte innerhalb der N- und O-Glykosylierungswege identifiziert, lokalisiert und beschrieben werden. Tab. 1 zeigt die am häufigsten detektierten CDG-Defekte mit Schwerpunkt auf der N-Glykosylierung.
Tab. 1
Übersicht über die am häufigsten detektierten CDG-Defekte. O-Mucintypglykosylierungsdefekte lassen sich im Serum mit Hilfe des Apolipoproteins CIII nachweisen. Für O-Mannosylierungsstörungen gibt es bislang keinen Serummarker, so dass Analysen anhand von Patientenzellen erfolgen müssen
Defekt | Alter Name | Betroffenes Protein | CDG Typ I/Typ II | Häufigkeit |
|---|---|---|---|---|
CDG-Ia | Phosphomannomutase 2 | Typ I | Ca. 60 % | |
CDG-Ib | Phosphomannose-Isomerase | Typ I | <5 % | |
GMPPA-CDG | – | GDP-mannose pyrophosphorylase subunit A | Nicht detektierbar | Sehr selten |
GMPPB-CDG | – | GDP-mannose pyrophosphorylase subunit B | Nicht detektierbar (nur O-Mannosylierung) | Sehr selten |
– | Phosphoglukomutase 1 | Typ I bis Typ II | ||
PGM3-CDG | – | Phosphoglukomutase 3 | Nicht detektierbar | Sehr selten |
DHDDS-CDG | – | Dehydrodolichyl diphosphate synthase | Typ I | Sehr selten |
NgBR-CDG | – | Nogo-B receptor | Nicht detektierbar | Sehr selten |
SRD5A3-CDG | CDG-Iq | Steroid 5-α-reductase type 3 | Typ I | <5 % |
DOLK1-CDG | CDG-Im | Dolicholkinase 1 | Typ I | <5 % |
MPDU1-CDG | CDG-If | Lec35/MPDU1 (utilization of dolichol-P-mannose and dolichol-P-glucose) | Typ I | Sehr selten |
DPM1-CDG | CDG-Ie | Dolichol-P-mannose synthase-1 | Typ I (und O-Mannosylierung) | Sehr selten |
DPM2-CDG | Dolichol-P-mannose synthase-2 | Typ I (und O-Mannosylierung) | Sehr selten | |
DPM3-CDG | CDG-Io | Dolichol-P-mannose synthase-3 | Typ I (und O-Mannosylierung) | Sehr selten |
DPAGT1-CDG | CDG-Ij | UDP-GlcNAc:dolichol-phosphate-N-acetylglucosamine-1-phosphotransferase | Typ I | Sehr selten |
ALG13-CDG | – | UDP-GlcNAc:dolichol pyrophosphate N-acetylglucosamine transferase | Typ I | Sehr selten |
ALG14-CDG | – | UDP-GlcNAc:dolichol pyrophosphate N-acetylglucosamine transferase | Nicht detektierbar | Sehr selten |
ALG1-CDG | CDG-Ik | GDP-Man:GlcNAc2-PP-dolichol mannosyltransferase | Typ I (und O-Mannosylierung) | Ca. 5–10 % |
ALG2-CDG | CDG-Ii | GDP-mannose:Man1GlcNAc2-PP-dolichol mannosyltransferase | Typ I | Sehr selten |
ALG11-CDG | CDG-Ip | GDP-Man:Man3-4GlcNAc2-PP-dolichol mannosyltransferase | Typ I | Sehr selten |
RFT1-CDG | CDG-In | RFT1 protein | Typ I | Sehr selten |
ALG3-CDG | CDG-Id | Dolichol-P-mannose:Man5GlcNAc2-PP-dolichol mannosyltransferase | Typ I | Sehr selten |
ALG9-CDG | CDG-IL | Dolichol-P-mannose:α1,2-mannosyltransferase | Typ I | Sehr selten |
ALG12-CDG | CDG-Ig | Dolichol-P-mannose:Man7GlcNAc2-PP-dolichol mannosyltransferase | Typ I | Sehr selten |
CDG-Ic | Dolichol-P-glucose:Man9GlcNAc2-PP-dolichol glucosyltransferase | Typ I | Ca. 10 % | |
ALG8-CDG | CDG-Ih | Dolichol-P-glucose:Glc1Man9GlcNAc2-PP-dolichol-α1,3-glucosyltransferase | Typ I | Sehr selten |
N33/TUSC3 | – | Subunit N33/TUSC3 of the OST complex | Nicht detektierbar | Sehr selten |
MAGT1 | – | Magnesiumtransporter 1 | Nicht detektierbar | Sehr selten |
STT3A-CDG | – | Subunit STT3A of the OST complex | Typ I | Sehr selten |
STT3B-CDG | – | Subunit STT3B of the OST complex | Typ I | Sehr selten |
SSR4-CDG | – | Signal sequence receptor 4 protein of the TRAP complex | Typ I | Sehr selten |
DDOST-CDG | – | Subunit DDOST of the OST complex | Typ II | Sehr selten |
MOGS-CDG | CDG-IIb | Endoplasmic reticulum glucosidase I | Nicht detektierbar | Sehr selten |
SLC35A2-CDG | – | Golgi UDP-galactose transporter | Typ II | Sehr selten |
SLC35C1-CDG | CDG-IIc | Golgi GDP-fucose transporter | Nicht detektierbar | Sehr selten |
MGAT2-CDG | CDG-IIa | Golgi N-acetyl-glucosaminyltransferase II | Typ II | Sehr selten |
B4GALT1-CDG | CDG-IId | Golgi UDP-galactose:N-acetylglucosamine β-1,4-galactosyltransferase | Typ II | Sehr selten |
MAN1B1-CDG | – | endoplasmic reticulum 1,2-α-mannosidase | Typ II (und O-Mucintyp) | <5 % |
SLC35A1-CDG | CDG-IIf | Golgi CMP-sialic acid transporter | Typ II (und O-Mucintyp) | Sehr selten |
ATP6V0A2-CDG | CDG-IIi | α-2 subunit of the V-type H+ ATPase | Typ II (und O-Mucintyp) | Sehr selten |
TMEM165-CDG | – | TMEM165 (TPARL) protein | Typ II (und O-Mucintyp) | Sehr selten |
COG1-CDG | CDG-IIg | Subunit 1 of the COG complex in Golgi trafficking | Typ II (und O-Mucintyp) | Sehr selten |
COG2-CDG | – | Subunit 2 of the COG complex in Golgi trafficking | Typ II (und O-Mucintyp) | Sehr selten |
COG4-CDG | CDG-IIj | Subunit 4 of the COG complex in Golgi trafficking | Typ II (und O-Mucintyp) | Sehr selten |
COG5-CDG | CDG-IIi | Subunit 5 of the COG complex in Golgi trafficking | Typ II (und O-Mucintyp) | Sehr selten |
COG6-CDG | CDG-IIL | Subunit 6 of the COG complex in Golgi trafficking | Typ II (und O-Mucintyp) | Sehr selten |
COG7-CDG | CDG-IIe | Subunit 7 of the COG complex in Golgi trafficking | Typ II (und O-Mucintyp) | Sehr selten |
COG8-CDG | CDG-IIh | Subunit 8 of the COG complex in Golgi trafficking | Typ II (und O-Mucintyp) | Sehr selten |
TMEM199 | – | TMEM199 (TPARL) protein | Typ II (und O-Mucintyp) | Sehr selten |
ATP6AP1 | – | AP1-Protein an der V0-Untereinheit der vacuolar H+ ATPase | Typ II (und O-Mucintyp) | Sehr selten |
ATP6V1E1 | – | E1-Untereinheit der V1-Domäne des V-ATPase-Komplexes | Typ II (und O-Mucintyp) | Sehr selten |
ATP6V1A | – | A-Untereinheit der V1-Domäne des V-ATPase-Komplexes | Typ II (und O-Mucintyp) | Sehr selten |
Untersuchungsmaterial
Präanalytik
Die Primärdiagnose erfolgt durch Auftrennung der Transferrinisoformen mittels isoelektrischer Fokussierung (IEF; s. Isoelektrische Fokussierung) oder HPLC (Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie). Mit diesen Methoden lässt sich eine unvollständige Glykosylierung des Glykoproteins Transferrin gut darstellen. Weist das Glykosylierungsmuster des Transferrins erhöhte Di- und Asialotransferrinbanden bei gleichzeitiger Erniedrigung der Tetrasialotransferrinbande auf, liegt ein CDG Typ I (zumeist Defekt im Zytosol oder ER) vor. CDG Typ II (zumeist Defekte im Golgi) ist hingegen durch zusätzlich erhöhte Tri- und Monosialotransferrinbanden charakterisiert. Weiterführende Analysen zu O-Glykosylierungsstörungen (Mucintyp) können mit dem Serummarkerprotein Apolipoprotein CIII (ApoCIII) analog zum Transferrin durchgeführt werden.
Bewertung
IEF und HPLC sind sensitive Methoden zur Diagnostik von Glykosylierungsdefekten. Jedoch können auch sekundäre Glykosylierungsstörungen wie Galaktosämie, Fruktoseintoleranz oder Alkoholabusus (Alkoholmissbrauchskenngrößen) zu auffälligen Ergebnissen führen. Einige Defekte (z. B. GCS1-CDG, SLC35C1-CDG) lassen sich hingegen nicht mit diesen Methoden nachweisen.
Literatur
Freeze HH, Eklund EA, Ng BG, Patterson MC (2015) Neurological aspects of human glycosylation disorders. Annu Rev Neurosci 38:105–125CrossRefPubMedPubMedCentral
Sparks SE, Krasnewich DM (2017) Congenital disorders of N-linked glycosylation and multiple pathway overview. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Ledbetter N, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K (Hrsg) GeneReviews® [Internet]. University of Washington, Seattle