Disintegrin-Metalloproteinasen

Sheddase; Reprolysine

ADAM (a disintegrin and metalloprotease)

Die Familie der Disintegrin-Metalloproteinasen (ADAM) gehört, wie die Matrix-Metalloproteinasen (MMP), zur Superfamilie der Zink-Metalloproteinasen. ADAM besitzen als extrazelluläre proteolytische Enzyme vielfältige Aufgaben u. a. bei der Freisetzung von Zytokinen, Wachstumsfaktoren oder ihrer Rezeptoren von der Zelloberfläche und bei der Regulation der Zelladhäsion.

Die Proteolyse der extrazellulären Matrix spielt eine wichtige Rolle bei der embryonalen Entwicklung und beim Wachstum, aber auch bei zahlreichen Krankheitsbildern, wie z. B. Tumorwachstum und Metastasierung oder Entzündungsprozesse. Matrix-Metalloproteinasen (MMP) und ADAM sind dabei an Degradation oder Prozessierung von Proteinen beteiligt.

ADAM bilden eine große Familie von Transmembranglykoproteinen und besitzen eine charakteristische Multidomänenstruktur, die neben einer N-terminalen Prodomäne, Metalloprotease-, Disintegrin-, Cystein-reiche und EGF-ähnliche Domänen besitzen. Viele ADAM besitzen außerdem eine zytoplasmatische Domäne mit Bindungsstellen für Signaltransduktionsmoleküle. Mit der Familie der ADAM verwandt ist die Familie der ADAM-TS („a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif“), die eine zusätzliche Thrombospondin-ähnliche Domäne, aber keine EGF-ähnliche und keine zytoplasmatische Domäne besitzen und daher in der Regel nicht Zellmembran-gebunden sind. Zu ADAM-TS gehören u. a. die Aggrecanasen (ADAM-TS-4 und 5), die bei der Zerstörung des Gelenkknorpels bei entzündlich-rheumatischen und degenerativen Gelenkerkrankungen eine wichtige Rolle spielen. ADAM sind darüber hinaus eng mit einer Familie von Metalloproteasen aus Schlangengiften („snake venom metalloproteases“, SVMPs) verwandt, die ebenfalls eine Metalloproteinase- und eine Disintegrindomäne besitzen. Disintegrine sind Peptide mit einer RGD- oder KGD-Sequenz, die an Integrine binden und die Interaktion der Integrine mit ihren Liganden inhibieren. In den Schlangengiften inhibieren die Disintegrine die Aggregation der Thrombozyten über die Interaktion des Integrins α_IIbβ3 mit Fibrinogen und damit die Blutgerinnung.

Beim Menschen wurden bisher 32 ADAM beschrieben. Daneben existieren weitere alternative Splice-Formen und proteolytisch prozessierte Formen, die z. T. löslich, d. h. nicht membrangebunden, sind. Das bestuntersuchte Mitglied der ADAM-Familie ist ADAM-17, auch bekannt als „tumor necrosis factor-α converting enzyme“ (TACE), das das proinflammatorische Zytokin TNF-α aus seiner Zellmembran-gebundenen Precursor-Form freisetzt. Damit spielt ADAM-17 eine wichtige Rolle bei zahlreichen Entzündungsprozessen (z. B. der rheumatoiden Arthritis). Daneben spaltet ADAM-17 weitere Liganden und Rezeptoren, z. B. Pro-TGF-α, L-Selektin, VCAM-1 („vascular cell adhesion molecule-1“), den IL-6-Rezeptor, den Nervenwachstumsfaktor-(NGF-)Rezeptor und den EGF-Rezeptor.

Eine wichtige Funktion besitzen ADAM auch bei der Reproduktion. Dementsprechend sind viele ADAM bevorzugt oder ausschließlich in den Gonaden exprimiert. ADAM-1 und ADAM-2 (ursprünglich als Fertilysin-1 und -2 beschrieben) sind z. B. über ihre Disintegrindomänen für die Fusion von Spermien mit der Eizelle notwendig. Dies wird auch bestätigt durch die Tatsache, dass ADAM-defiziente Knock-out-Mäuse unfruchtbar sind.

Für viele ADAM ist die Beteiligung an humanen Krankheitsbildern noch unzureichend untersucht. Darüber hinaus stehen bisher keine kommerziellen Immunoassays zur Bestimmung der Serumkonzentrationen der löslichen Formen der ADAM zur Verfügung.