Lexikon der Medizinischen Laboratoriumsdiagnostik
Autoren
T. Stief

Gerinnungsfaktor VII

Gerinnungsfaktor VII
Synonym(e)
FVII; FVII:C; EC 3.4.21.21; F7
Englischer Begriff
factor VII; proconvertin; F7
Definition
Faktor VII ist ein Glykoprotein und inaktive Vorstufe (Proenzym) des aktivierten Faktor VIIa (F7a), eine Serinprotease. Durch limitierte Proteolyse aktiviert der F7a-TissueFactor(TF)-PL-Ca2+-Komplex (extrinsische Tenase) den Faktor X (F10).
Synthese – Verteilung – Abbau – Elimination
Serinprotease, Vitamin-K-abhängige γ-Carboxylierung der 10 aminoterminalen Glutamatreste, N- und O-glykosyliertes Protein, 406 Aminosäuren, als inaktives Proenzym einkettig (Molmasse: ca. 50 kDa).
Das Faktor-VII-kodierende Gen ist auf dem langen Arm von Chromosom 13 (13q34) lokalisiert. Faktor VII wird in den Hepatozyten synthetisiert. Dort werden die N-terminalen Glutaminsäurereste Vitamin-K-abhängig posttranslational zu γ-Carboxyglutaminsäureresten modifiziert, Voraussetzung für die Bindung von Calcium-Ionen, was die Bindung von FVII an TF und Phospholipide fördert.
Aktivierung bedeutet, dass das einkettige Proenzym durch limitierte Proteolyse zwischen den Resten Arg152 und Ile153 in eine Leichtkette (ca. 20 kDa) und eine schwere Kette (ca. 30 kDa) umgewandelt wird. Die Bindung des aktivierten Faktor VIIa an den TF auf einer Phospholipidmembran erhöht die Faktor-VII-Aktivität, um das 100.000-Fache. Ein physiologischer Inhibitor des TF-VIIa-Komplexes ist der Tissue factor pathway inhibitor (TFPI), der zusammen mit TF-VIIa und Faktor Xa einen inaktiven Komplex bildet und somit den „extrinsic pathway“ runterreguliert.
Funktion – Pathophysiologie
Der isolierte Faktor-VII-Mangel ist eine sehr seltene (Inzidenz ca. 1:500.000), autosomal rezessiv vererbte hämorrhagische Diathese. Die genetischen Defekte können als echte Mangelzustände (Typ I) mit Verminderung von Antigenkonzentrationen und Aktivität oder als Dysformen mit nur leicht erniedrigter Faktor-VII-Antigenkonzentrationen (Typ II) imponieren. Die klinische Symptomatik korreliert schlecht mit der vorhandenen Restaktivität. Epistaxis, Zahnfleischblutungen, Menorrhagien und Schleimhauteinblutungen sind häufig. Bei schweren Formen treten ZNS-Blutungen (15–60 %) und gelegentlich Gelenkeinblutungen hinzu. Da die Blutungsneigung vom Typ der genetischen Veränderung abhängig zu sein scheint, sollte eine molekulargenetische Abklärung erfolgen. Die berichteten Mutationen sind über das gesamte Gen verteilt und implizieren, dass alle Domänen des Proteins funktionell wichtig sind, die meisten Mutationen betreffen jedoch die katalytische Domäne des Enzyms. Ein erworbener Mangel an Faktor VII ist in der Regel Folge eines Vitamin-K-Mangels, primär oder sekundär durch Vitamin-K-Antagonisten verursacht oder Folge einer Leberschädigung. Bedingt durch seine kurze Halbwertszeit (ca. 3.5 h) ist die plasmatische Faktor-VII-Konzentration schon in der Initialphase einer Leberschädigung, bevor andere plasmatische Gerinnungsf aktoren sinken vermindert. Hemmkörper gegen Faktor VII sind äußerst selten.
Eine Korrelation zwischen erhöhten Faktor-VII-Spiegeln und einem thrombotischen Risiko ist nicht belegt.
Untersuchungsmaterial
Citratplasma.
Probenstabilität
Citratplasma, Messung spätestens 4 h nach Entnahme.
Präanalytik
Therapie mit rekombinantem Faktor VIIa, In-vitro-Kälteaktivierung von Faktor VII zu VIIa, wenn Probe für längere Zeit bei 4 °C aufbewahrt wird.
Analytik
Einstufentests zur Aktivitätsbestimmung, Varianten des Quicktests. Verschiedene Thromboplastine können unzureichend Faktor VII zu VIIa konvertieren (reagieren aber noch mit schon vorhandenem Faktor VIIa).
Faktor VII:Ag wird durch Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) bestimmt. Polyklonale Antikörper erfassen gegebenenfalls auch die gerinnungsinaktive Acarboxy-Faktor VII-Form. FVIIa-Aktivität kann gegebenenfalls in einem Einstufentest mit einem mutanten TF (dem die zytoplasmatische und die transmembrane Domäne fehlen und der immer noch Kofaktoraktivität besitzt, jedoch nicht mehr F7 zu F7a aktiviet), gemessen werden (der basale Wert für FVIIa mit dieser Methode wird mit ca. 3,6 ng/mL, also ca. 1 % der gesamten Faktor-VII-Konzentration in der Zirkulation angegeben). Mithilfe eines ELISA, der als Fängerantikörper einen Antikörper verwendet, der spezifisch die Zweikettenform von Faktor VIIa (F7a) erkennt und gegen den C-Terminus der leichten Kette gerichtet ist, kann F7a im EDTA-Arginin-Plasma (1+1 Mischung aus EDTA-Plasma und 2.5 M Arginin, pH 8.6) immunologisch getestet werden.
Referenzbereich – Erwachsene
Citratplasma: Faktor-VII-Aktivität: 60–170 %, kontinuierlicher Anstieg in der Schwangerschaft (87–336 % in der 36.–40. SSW); Anstieg der Aktivität im Alter (120 + 43 % bei >60-Jährigen).
Referenzbereich – Kinder
Bei Neugeborenen physiologischerweise vermindert: im Mittel 53 % (Bereich 28–78 %).
Indikation
  • Diagnose eines angeborenen oder erworbenen Faktor-VII-Mangels, insbesondere zur Abklärung eines pathologischen Quick-Wertes
  • Zur Beurteilung der Leberfunktion (früher, sensitiver Indikator)
  • Nachweis eines Hemmkörpers
  • Überwachung einer Substitutionstherapie mit Faktor-VII-Konzentraten.
Interpretation
Erst bei Aktivitäten unter 25 % muss von einer erhöhten Blutungsneigung ausgegangen werden, die, wenn die Aktivitäten unter 10 % liegen, auch zu lebensbedrohlichen Spontanblutungen führen können. Aktivitäten zwischen 15 und 25 % werden auch bei mit Cumarinen dauerhaft antikoagulierten Patienten gemessen. Faktor-VII-Spiegel zwischen 25 und 50 % finden sich in der Anfangsphase eine Behandlung mit Cumarinen oder sprechen für eine erhebliche Einschränkung der Leberfunktion.
Diagnostische Wertigkeit
Aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit und seiner niedrigen Plasmakonzentration fällt der Faktor VII in der Regel in der Anfangsphase einer Leberschädigung als erster Faktor des Prothrombinkomplexes ab.
Literatur
Barthels M, von Depka M (2003) Das Gerinnungskompendium. Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New YorkCrossRef
Perry DJ (2002) Factor VII Deficiency. Br J Haematol 118:689–700CrossRefPubMed
Stief TW, Wieczerzak A, Renz H (2007) Influence of coagulation factors on extrinsic thrombin generation. Blood Coagul Fibrinolysis 18:105–112CrossRefPubMed