Guanosinmonophosphat, cyclisches

Englischer Begriff

cyclic guanosine monophosphate

Definition

Cyclisches Guanosinmonophoshat (cGMP) ist ein intrazelluläres, „Second-messenger“-Nukleotid.

Beschreibung

Die beiden cyclischen Nukleotide, cAMP und cGMP, sind in einer Vielzahl von Geweben an der Regulation intrazellulärer Signaltransduktionsprozesse beteiligt. Durch Isoenzyme von Cyclasen (Synthese) und Phosphodiesterasen (Abbau) werden die verschiedenen Wirkungen der cyclischen Nukleotide innerhalb einer Zelle gesteuert. Pro Zelltyp finden sich dabei 2–3 verschiedene Zyklasen und 3–4 verschiedene Phosphodiesterasen.

Eine besondere Stellung weisen die Guanylzyklasen (GC) auf, die sowohl membrangebunden als auch als zytosolische Enzyme vorkommen. In der glatten Gefäßmuskulatur stimuliert Stickstoffmonoxid (NO) die zytosolische GC, während die natriuretischen Peptide (ANP, BNP und CNP) verschiedene membrangebundene GC aktivieren. cGMP greift in die Regulation folgender, wichtiger Funktionen der glatten Muskelzelle ein:

NO und ANP bewirken cGMP-vermittelt eine Vasodilatation durch Herabsetzung des Tonus der glatten Gefäßmuskulatur. cGMP selbst induziert gleichzeitig die Synthese von PDE5, die cGMP abbaut. Eine Verlängerung der cGMP-induzierten Gefäßrelaxation kann durch Hemmung der PDE5 herbeigeführt werden. Der bekannteste PDE5-Hemmer ist Sildenafil (Viagra), der bei erektiler Dysfunktion über eine Relaxation der glatten Muskulatur die Blutfüllung der Corpora cavernosa verbessert. In Kombination mit Nitraten können PDES-Hemmer jedoch zu schwersten Hypotonien führen.
Unter dauerhafter Stimulation mit NO führt cGMP zu einer Induktion der PDE1A und PDE5, die zu einem reduzierten Ansprechen auf die Nitrattherapie/cGMP führen (Nitratresistenz). Ebenso führen physiologische Vasokonstriktoren, wie Noradrenalin oder Angiotensin II, Calcium-Calmodulin-vermittelt zu einer Induktion der PDE1A und inhibieren so die relaxierende cGMP-Wirkung.
In proliferierenden Zellen der glatten Muskulatur wird eine erhöhte Aktivität von PDE1C gefunden. Als Funktion wird eine Koordination von Calcium-Signalen, die die Mitogenese beeinflussenden und gleichzeitiger Inhibition der Wachstums-inhibierenden Wirkung von cAMP und cGMP vermutet.
cGMP aktiviert intrazellulär cGMP-abhängige Proteinkinasen, die durch Phosphorylierung eine Vielzahl intrazellulärer Prozesse regulieren (z. B. Steigerung der NO-Synthese, Hemmung der Calcium-Freisetzung, Hemmung der Muskelkontraktion durch Interaktion mit Aktin und Myosin).

Weiterhin hat durch NO oder Prostacyclin induziertes cGMP bei der Thrombozytenaggregation als physiologischer Inhibitor eine wichtige Bedeutung.

Literatur

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