Heparin und Heparinoide

Unfraktioniertes Heparin; niedermolekulares oder fraktioniertes Heparin

heparin; low-molecular-weight heparin (LMWH)

Heparine und Heparinoide sind hochsulfatierte Polysaccharide, die als Kofaktoren zum Antithrombin-3 die Gerinnung durch Inhibition der Faktoren IIa oder Xa (F2a/F10a) hemmen.

Heparin ist ein sulfatiertes Glykosaminoglykan (SGAG; s. Glykosaminoglykane), das aus einem Gemisch unverzweigter Ketten von 15–100 alternierend verbundenen, sulfatierten Monosaccharideinheiten von L-Iduronsäure und D-Glukosamin besteht. Nachfolgend ist die häufigste Disaccharideinheit dargestellt, die bis zu 90 % der Struktur des Heparins aus Rinderlunge und 70 % aus der Schweinemukosa repräsentiert.

Natürlicherweise wird viel Heparin in Mastzellen von Geweben gefunden, die einen direkten Kontakt zur Außenwelt haben (Darm, Lunge, Haut). Heparansulfat, ein dem Heparin ähnliches SGAG, findet sich hingegen auf Endothelzellen und hat antikoagulatorische Aktivität. Die in der Therapie eingesetzten Heparine oder Heparinoide werden in der Regel aus Schweinemukosa gewonnen. Heparin bindet an Antithrombin-3 (AT3), wodurch sich die AT3-Konformation so ändert, dass die Inaktivierung von Thrombin oder F10a stark beschleunigt wird. Die Bindung an AT-3 wird bewirkt durch eine spezifische Pentasaccharidsequenz in der Heparin-/Heparansulfatkette. Während für die Inhibition des F10a die alleinige Bindung von SGAG an AT3 genügt, muss für die Hemmung von Thrombin ein ternärer Komplex aus AT3, Thrombin und SGAG entstehen. Hierzu ist in der Regel eine Minimallänge von mindestens ca. 18 Monosaccharideinheiten nötig. Niedermolekulare Heparine bestehen aus 5–17 Monosacchariden (Molmasse im Mittel: 4–6,5 kDa), während unfraktioniertes Heparin aus bis zu 100 Monosacchariden besteht (mittlere Molmasse: ca. 18 kDa). Danaparoid ist niedermolekulares Heparinoid, das aus einem Gemisch verschiedener SGAG (84 % Heparansulfat, 12 % Dermatansulfat, 4 % Chondroitinsulfat) besteht. Die Halbwertszeit in Blut von LMWH ist gegenüber Heparin (ca. 60 min) ca. 3-mal, die von Danaparoid ca. 20-mal länger. Als relativ großes Polyanion triggert unfraktioniertes Heparin die Kontaktphase („altered matrix“) der Gerinnung wesentlich stärker als LMWH.

Mittlerweile steht ein vollsynthetisches Pentasaccharid (Fondaparinux) mit der Sequenz der AT3-Bindungssequenz zur Verfügung (Abb. 1).

Wie LMWH und Danaparoid hat Fondaparinux eine 100 %ige Bioverfügbarkeit, es besitzt eine Halbwertzeit (HWZ) von 15 h. Eine starke (therapeutische) Antikoagulation scheint für Fondaparinux schwierig zu erreichen, wohl aber durch LMWH. Danaparoid und LMWH werden im Wesentlichen renal ausgeschieden. Fondaparinux, Danaparoid oder LMWH haben keinen oder nur einen geringen Effekt auf Routinegerinnungstests wie die APTT, PT oder TZ, daher müssen Therapien mit diesen Antikoagulanzien, wenn erforderlich (bei Schwangerschaft, Niereninsuffizienz, erhöhtes Blutungs- oder Thromboserisiko) über ihre Anti-Xa-(Gerinnungs-)Aktivität überwacht werden, zum Beispiel im F2a/F10a Generierungstest EXCA oder INCA.