Lexikon der Medizinischen Laboratoriumsdiagnostik
Autoren
A. Ehling, B. Gierten und T. Arndt

Hepatitis C-Virus (HCV)

Hepatitis C-Virus (HCV)
Synonym(e)
HCV; Non-A-Non-B-Hepatitis
Englischer Begriff
hepatitis C virus
Beschreibung des Erregers
HCV gehört der Familie der Flaviviridae und innerhalb der Familie der Gattung Hepacivirus an. Vor seiner Identifizierung Ende der 1980er-Jahre wurde das Hepatitis-C-Virus (HCV) als Non-A-Non-B-Hepatitis (Bezeichnung vor 1989) Erreger bezeichnet (s. a. Hepatitis A-Virus (HAV) und Hepatitis B-Virus (HBV)).
Die aus ca. 9600 Nukleotiden bestehende, lineare einsträngige RNA des Virus ist zusammen mit dem Core-Protein von einer Lipidhülle umgeben. Das Virus besitzt eine hohe Mutationsrate und genetische Variabilität. Man unterscheidet bisher Genotypen 1 bis 7. Es sind ca. 100 Subtypen bekannt.
HCV-Infektionen treten weltweit auf. Der häufigste Genotyp in Europa und USA ist der Genotyp 1, gefolgt von Genotyp 2 und 3. In Ländern Nordafrikas und im Nahen Osten überwiegt Genotyp 4, in Südafrika Genotyp 5 und in Südostasien Genotyp 6. Die Genotypen und Subtypen scheinen sich in ihrer Virulenz nicht zu unterscheiden. Jedoch konnte nachgewiesen werden, dass Genotyp 1 schwieriger zu therapieren ist.
Lange galt der Mensch als einziger Wirt für HCV. HCV-Antikörper konnten aber auch in Fledermäusen nachgewiesen werden, was vermuten lässt, dass sich HCV möglicherweise in Nagetieren entwickelt hat.
Erkrankungen
Nach einer Inkubationszeit von durchschnittlich 7–8 Wochen (bis zu 26 Wochen sind möglich) entwickeln drei Viertel der Infizierten lediglich unspezifische, grippeartige Symptome, ein Viertel der Infizierten eine akute, meist milde verlaufende Hepatitis. Selten verläuft eine HCV-Infektion fulminant. Bei 50–85 % der Infizierten wird die HCV-Infektion chronisch, d. h. die Infektion bleibt länger als 6 Monate bestehen. Chronische Infektionen können sich durch Oberbauchschmerzen und Abgeschlagenheit ebenso äußern wie durch extrahepatische Manifestationen wie z. B. Kryoglobulinämie (Kryoglobuline), Juckreiz, Arthritis, membranoproliferative Glomerulonephritis und Porphyria cutanea tarda. Die Transaminasen (Alanin-Aminotransaminase, Aspartat-Aminotransaminase) sind bei über einem Drittel der Infizierten nicht erhöht.
Aufgrund der unspezifischen oder nicht vorhandenen Symptomatik bleibt eine HCV-Infektion häufig jahrelang unentdeckt. Nach meist über 20 Jahren führt eine HCV-Infektion bei 2–35 % der Infizierten zur Leberzirrhose, die jährlich bei 2–5 % dieser Patienten in ein Leberzellkarzinom übergeht. Laut WHO sind 2–3 % der Weltbevölkerung chronisch mit HCV infiziert. Deutschland zählt mit einer Prävalenz von ca. 0,2 % zu den Niedrigprävalenzländern. Einige asiatische und afrikanische Länder weisen deutlich höhere HCV-Prävalenzen auf (bis zu 15 %).
HCV wird primär über kontaminiertes Blut übertragen, weshalb Drogenkonsumenten mit intravenösem oder intranasalem Abusus mit denselben Applikationsutensilien als Risikogruppe eingestuft werden. Dialysepatienten und Personen, die vor der Einführung von HCV-Antikörpertests Anfang der 1990er-Jahre Blutprodukte erhalten haben, haben ebenso ein erhöhtes Infektionsrisiko. Die sexuelle Übertragung von HCV spielt eine untergeordnete Rolle. Allerdings steigt das Risiko bei Sexualpraktiken mit hohem Verletzungsrisiko deutlich an. Eine weitere Risikogruppe für HCV-Infektionen sind HIV-Infizierte (s. a. HIV-1 und -2). Bei HIV-HCV-Koinfizierten bestimmt der Grad der durch HIV bedingten Immunsuppression den Verlauf der HCV-Infektion. Leberfibrose und -zirrhose schreiten schneller voran, damit steigt auch das Risiko, ein Leberzellkarzinom zu entwickeln. Eine gute HIV-Therapie beeinflusst den HCV-Verlauf günstig. HCV konnte auch in anderen Körperflüssigkeiten wie Schweiß, Tränenflüssigkeit und Speichel nachgewiesen werden. Eine Übertragung auf diesem Wege ist jedoch eher unwahrscheinlich. In Muttermilch kann HCV ebenfalls detektiert werden, die Infektion des Säuglings über Muttermilch ist aber bisher umstritten.
Das Risiko für eine HCV-Infektion bei Stichverletzung mit HCV-positivem Blut wird meist mit 1,5–3 % angegeben. Zum Vergleich: Das Infektionsrisiko bei Stichverletzung mit Hepatitis-B-positivem Blut beträgt bis zu 30 %.
Die Einführung der DAA („directly acting antivirals“) im Jahr 2012 hat die Therapie der HCV-Infektion revolutioniert. Die bis dahin langwierige, nebenwirkungsreiche und nicht immer erfolgreiche Standardtherapie, die auf pegyliertem Interferon basierte, wurde durch neue, interferonfreie, nebenwirkungsarme Medikamentenregime mit relativ kurzer Behandlungsdauer (8–12 Wochen) ersetzt. Durch diese Medikamente können mittlerweile über 90 % der chronischen HCV-Infektionen geheilt werden. Die aktuellen Empfehlungen zur Therapie, die sich nach Geno- und Subtyp, Fibrosegrad und anderen Faktoren richten, sind der Website der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zu entnehmen. Eine Impfung existiert nicht. Eine ausgeheilte HCV-Infektion hinterlässt keine Immunität, daher sind Reinfektionen möglich.
Analytik
Direktnachweis: RNA lässt sich mittels NAT (Nukleinsäureamplifikationstechnik) in Plasma, Serum und Leberbiopsien nachweisen. Die HCV-Genotypisierung erfolgt aus Plasma oder Serum. HCV-Antigen lässt sich immunologisch aus Serum und Plasma nachweisen.
Serologie: Nachweis von HCV-IgG-Antikörpern (HCV-IgG -Ak ) im Serum und Plasma mittels Immunoassay. Verwendet werden Tests der 2. Generation (enthalten die Antigene Core-Antigen, Nichtstrukturproteine [NS] 3 und NS4) und der 3. Generation (enthalten die Antigene Core-Antigen, NS3, NS4 und NS5). Außerdem Immunoblots (s. a. Immunblot) zum Nachweis von IgG-Ak (s. a. Immunglobulin G) gegen einzelne spezifische HCV-Antigene (HCV-Ag). Kombinationstests von HCV-Ag/Ak konnten sich bisher noch nicht durchsetzen.
Untersuchungsmaterial und Probenstabilität
Direktnachweis: Lagerung von EDTA-Blut bei +4 °C, besser zentrifugieren und Plasma bei −20 °C einfrieren; Biopsiematerial: nativ bei −20 °C einfrieren.
Antigennachweis: Serum und Plasma für den Antigennachweis sind bei +4 °C bis zu 5 Tage stabil; für längere Lagerung bei −20 °C einfrieren.
Serologie: Serum und Plasma für den Nachweis der Antikörper sind bei +4 °C bis zu 4 Wochen und bei −20 °C ein Jahr stabil.
Diagnostische Wertigkeit
Antikörper gegen HCV werden meist erst 2–4 Monate nach Infektion gebildet, verzögerte Antikörbildung z. B. bei Immunsuppression ist möglich. In der Regel lassen sie sich spätestens 6 Monate nach Infektion nachweisen. In diesem als „diagnostisches Fenster“ bezeichneten Zeitraum gelingt die HCV-Diagnostik nur mittels direktem Erregernachweis. HCV-RNA ist meist bereits 10 Tage nach Infektion im Blut nachweisbar, HCV-Antigen lässt sich einige Tage später detektieren.
Bei Screeninguntersuchungen oder Verdacht auf eine chronische HCV-Infektion wird zunächst der HCV-Ak-Suchtest im Immunoassay durchgeführt. Ein negativer Suchtest kann auftreten bei
  • HCV-negativen Personen,
  • akuter HCV-Infektion VOR Serokonversion,
  • HCV-Infektion bei Immunsuppression und unterdrückter Antikörperbildung,
  • lange zurückliegender HCV-Infektion mit unter die Nachweisgrenze sinkenden Antikörpertitern.
Da der Suchtest auch unspezifisch positive Resultate (z. B. bei Gammopathien oder Autoimmunerkrankungen) ergeben kann, muss er bei wiederholt positivem Testergebnis durch weitere Tests bestätigt werden. Hierfür sind grundsätzlich 2 Diagnostikpfade möglich:
1.
Bestätigung mittels Immunoblot: Ist der Immunoblot ebenfalls positiv, kann es sich um eine zurückliegende oder aktive HCV-Infektion handeln. Die weitere Abklärung erfolgt anhand des RNA-Nachweises.
 
2.
Bestätigung mittels RNA-Nachweis: Die Bestimmung erfolgt aus einer frischen, ungeöffneten Blutprobe (Kontaminationsgefahr bei bereits geöffneten Proben). Da die Virämie bei HCV-Infektion fluktuierend verläuft, sollte die Untersuchung bei negativem Ergebnis nach 6–12 Monaten wiederholt werden. Ist der RNA-Test weiterhin negativ, ist von einer zurückliegenden HCV-Infektion auszugehen. Zur Klärung der Spezifität des eingangs positiven Suchtests (Immunoassay) kann der Immunoblot herangezogen werden.
 
Lässt sich HCV-RNA im Blut nachweisen, besteht eine aktive HCV-Infektion. Solange der Patient virämisch ist, ist von Infektiosität auszugehen.
Ein HCV-RNA-Nachweis ist anzustreben bei
  • Verdacht auf eine akute HCV-Infektion, da in der akuten Phase Antikörper noch nicht zuverlässig nachgewiesen werden können,
  • HCV-Infizierten mit Immunsuppression (z. B. HIV-Infizierte oder Dialysepatienten), da bei diesen Patienten die Antikörperbildung unterbleiben kann,
  • Neugeborenen von HCV-infizierten Müttern, da die serologischen Nachweise nicht zwischen kindlichen Antikörpern und mütterlichen Leihantikörpern unterscheiden können.
Der HCV-RNA-Nachweis kann qualitativ und quantitativ erfolgen. Beim quantitativen Nachweis wird die RNA-Konzentration und damit der Grad der Virämie bestimmt. Die RNA-Konzentration dient als Verlaufsparameter z. B. unter Therapie und als Maß der Infektiosität. Um die bestmögliche Vergleichbarkeit zu gewährleisten, sollte die HCV-RNA-Konzentrationsbestimmung mit der gleichen Methode im gleichen Labor erfolgen. Ist HCV-RNA 24 Wochen nach HCV-Therapie im Blut nicht mehr nachweisbar, spricht man von „sustained virologic response“ (SVR). In dem Fall geht man von einer ausgeheilten HCV-Infektion aus.
Für die Therapieauswahl und Prognose ist die Bestimmung des Genotyps erforderlich. Anhand des Genotyps lassen sich auch Infektionsketten aufklären. Seit April 1999 ist die Überprüfung der Proben von Blutspendern mittels RNA-Nachweis verpflichtend, um eine größtmögliche Sicherheit für die Blutproduktempfänger zu gewährleisten. Bei den hierfür verwendeten Verfahren müssen HCV-RNA-Konzentrationen von 5000 IU/ml, bezogen auf die Einzelblutspende, verlässlich detektiert werden. Das Risiko, sich heutzutage durch Bluttransfusionen mit HCV zu infizieren, ist verschwindend gering (<1:4.000.000).
Die diagnostische Rolle des HCV-Antigentests ist bisher nicht endgültig geklärt. Die Bestimmung von HCV-Antigen hilft, das diagnostische Fenster der Antikörpertests zu verkleinern und ist kostengünstiger als NAT. Allerdings ist die RNA früher nachweisbar und sensitiver als der immunologische Antigennachweis.
Literatur
Aktuelle Empfehlung zur Therapie der chronischen Hepatitis C Dezember (2016) https://​www.​dgvs.​de/​wissen-kompakt/​leitlinien/​leitlinien-der-dgvs/​hepatitis-c/​. Zugegriffen am 05.01.2018
Bekanntmachung des Arbeitskreises Blut des Bundesministeriums für Gesundheit und soziale Sicherung; Hepatitis-C-Virus (HCV); Stellungnahmen des Arbeitskreises Blut des Bundesministeriums für Gesundheit; Bundesgesundheitsbl – Gesundheitsforsch – Gesundheitsschutz 2003 46:712–722. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00103-003-0662-x. http://​edoc.​rki.​de/​documents/​rki_​ab/​re1cFdAGYmplk/​PDF/​24Uaa8DyMZHnRE.​pdf. Zugegriffen am 05.01.2018
S3-Leitlinie Gastroenterologie: Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion (abgelaufen; LL wird derzeit überprüft). http://​www.​awmf.​org/​leitlinien/​detail/​ll/​021-012.​html. Zugegriffen am 05.01.2018
Sarrazin U, Brodt R, Sarrazin, C, Zeuzem S (2005) Prophylaxe gegenüber HBV, HCV und HIV nach beruflicher Exposition. Dtsch Arztebl 102(33): A-2234/B-1884/C-1784