Histidinreiches Glykoprotein
Histidinreiches Glykoprotein
Synonym(e)
α2-Histidin-reiches Glykoprotein; CM Protein I
Englischer Begriff
histidin-rich glycoprotein; histidine-proline-rich glycoprotein
Definition
Histidinreiches Glykoprotein (HRG) ist ein einkettiges Glykoprotein (s. Glykoproteine) mit Histidin-, Prolin- und Glyzin-reichen Aminosäureabschnitten, das Affinität für Heparin (Heparin und Heparinoide), Häm, Metallionen und Plasmaproteine des Gerinnungs- und Fibrinolysesystems aufweist.
Beschreibung
Das im Jahr 1972 von Heimburger, Haupt, Kranz und Baudner chromatografisch aus menschlichem Blutserum isolierte histidinreiche Glykoprotein kommt in 2 Isoformen mit Molmassen von 75 und 77 kDa und als Mischform (heterozygot) vor. Die Isoformen mit höheren Molmassen weisen höhere Konzentrationen im Plasma/Serum auf. Referenzbereich etwa 100–200 mg/L. Die Halbwertszeit beträgt etwa 3 Tage. HRG ist in den α-Granula der Thrombozyten gespeichert und wird bei Thrombinaktivierung freigesetzt. Wegen der strukturellen Ähnlichkeit gehört HRG zur Cystatin-Superfamilie wie Cystatin-SN, -SA und -C (Cystatin C) sowie hochmolekulares Kininogen.
HRG bindet an Fibrinogen, Gerinnungsfaktor XIII a (s. Gerinnungsfaktor XIII), Plasminogen, Thrombospondine, einige Komplementfaktoren, Häm, Metallionen (besonders Zink), aktivierte Thrombozyten und T-Lymphozyten (T-Lymphozyt). HRG bindet auch an Heparin – eine HRG-Entfernung aus Plasma führt zu einem verstärkten Heparineffekt
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auf die Thrombininhibition durch den Heparin-Antithrombin-Effekt (Thrombinzeitverlängerung) infolge Verminderung des Antithrombinaktivität des Heparin-Kofaktor II;
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auf die Inhibition des aktivierten Protein C mittels des Protein-C-Inhibitors.
Diese Effekte des HRG werden durch Zinkzusatz verstärkt. Dagegen hat HRG geringe oder keine Wirkung auf andere Glykosaminoglykane.
Obwohl Plasminogen gebunden wird, wird die Plasminbildung im Plasmamilieu durch HRG nicht beeinflusst. Thrombospondin-gebundenes HRG bindet und neutralisiert weiterhin Heparin.
HRG bindet sehr stark an die Immunglobulin-G-Subklassen IgG1 und IgG2, wenn ihre Leichtketten vom Typ κ sind. Immobilisierende Leichtketten vom Typ κ werden fester gebunden als vom Typ λ. Da HRG auch von Monozyten und Makrophagen gebunden wird, könnten sich Erklärungen für die stärkere Ablagerung von (nicht phagozytierten )Immunkomplexen mit λ-Leichtketten und von Leichtketten-Ablagerungen des Typs λ ergeben. Das N-terminale Ende des HRG-Moleküls drosselt die Expression des Fc-Gamma-Rezeptors und damit die Phagozytose der Makrophagen.
HRG-Mangel
Beschrieben ist der angeborene Mangel an histidinreichem Glykoprotein:
Durch den Aminosäureaustausch kommt es zu einer Proteolyse des HRG unmittelbar nach der Synthese, sodass nur ein Fünftel bis die Hälfte des Proteins die Zelle verlassen (ähnlich wie bei α1-Antitrypsin-Z-Variante und -0-Variante). Bemerkenswert ist, dass in diesen 3 Familien Thrombosen stark gehäuft auftraten.
HRG-Erhöhung
In einer Studie mit 695 Patienten mit Thrombophilie wurde neben anderen „Thrombophilie-Markern“ HRG zweimal innerhalb von 5 Jahren (Zeitabstand mindestens 6 Wochen) untersucht. 10 % der Patienten hatten eine erhöhte HRG-Konzentration, davon etwa ein Fünftel kombiniert mit einem weiteren Thrombophilierisikofaktor, wobei der erhöhte Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI) und die verminderte t-PA-Freisetzung am häufigsten vorkamen. In 3 Familien mit HRG-Erhöhung kamen Myokardinfarkt, Venenthrombose und Lungenembolie sehr häufig vor, in einer Familie nachweisbar über 4 Generationen.
Zusammenfassend ist neben den bezüglich klinischer Relevanz interessanten In-vitro-Beobachtungen die Wirkung des histidinreichen Glykoproteins als Heparininhibitor hervorzuheben. Damit im Zusammenhang könnte die klinische Beobachtung einer Thrombosehäufung bei HRG-Erhöhung stehen.
Welche Ursachen die Thromboseneigung bei HRG-Mangel hat, muss noch geklärt werden.