Lexikon der Medizinischen Laboratoriumsdiagnostik
Autoren
T. Arndt

Homocystein

Homocystein
Synonym(e)
HCY
Englischer Begriff
homocysteine; HCY
Definition
Homocystein ist eine schwefelhaltige, nicht proteinbildende Aminosäure, die bei der Demethylierung der mit der Nahrung aufgenommenen essenziellen Aminosäure Methionin entsteht.
Struktur
$$ \mathrm{SH}-{\mathrm{CH}}_2-{\mathrm{CH}}_2-\mathrm{CH}\left({\mathrm{NH}}_2\right)-\mathrm{COOH}. $$
Erscheinungsformen des Homocysteins im menschlichen Blut:
Molmasse
135,2 g.
Synthese – Verteilung – Abbau – Elimination
Homocystein entsteht bei der Methylierung von Proteinen, DNA, RNA, Phospholipiden und Neurotransmittern durch Methyltransferasen. Die Übertragung der Methylgruppe erfolgt von dem aus der essenziellen Aminosäure Methionin gebildeten S-Adenosyl-Methionin. Es bleibt S-Adenosylhomocystein zurück, das unter Wirkung der S-Adenosylhomocystein-Hydrolase zu Homocystein und Adenosin gespalten wird. Die Methylierungsreaktion und die intrazelluläre S-Adenosylmethionin-Konzentration werden reguliert durch die 5,10-Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR, FAD-abhängiges Enzym, das die Versorgung mit 5-Methyltetrahydrofolat gewährleistet), die Methioninsynthase (Vitamin B12-abhängiges Enzym, das die Synthese von Methionin aus Homocystein und 5-Methyltetrafolat katalysiert) und die Cystathionin-β-Synthase (CBS, Vitamin B6-abhängiges Enzym, das den Abbau überschüssigen Homocysteins über Transsulfatierung katalysiert).
Funktion – Pathophysiologie
Die intrazelluläre Homocysteinkonzentration wird durch verschiedene Mechanismen auf niedrigem Niveau gehalten:
  • Remethylierung durch die Vitamin-B12-abhängige Methioninsynthase (alle Gewebe) oder Reaktion mit Betain zu Methionin (Leber und Niere mit Betain-Methyltransferase)
  • Abbau über den Transsulfatierungsweg mit durch die Vitamin-B6-abhängige Cystathionin-β-Synthase katalysierter Reaktion von Homocystein mit Serin zu Cystathionin und weiter durch Vitamin-B6-abhängige Cystathioninase zu Cystein und α-Ketobutyrat, überschüssiges Cystein wird zu Taurin und anorganisches Sulfat oxidiert oder mit dem Harn ausgeschieden, das Sulfat geht u. a. in die Heparin-, Heparansulfat-, Dermatansulfat- und Chondroitinsulfatsynthese ein.
  • Ausschleusung aus der Zelle
Eine Überlastung der Wege des Homocysteinmetabolismus tritt ein
  • bei hoher täglicher Protein- (und damit Methionin-)Aufnahme (optimal 0,9 g/Tag, oft aber bis zu 2 g/Tag),
  • bei homo- oder heterozygotem Defekt von Enzymen des Homocysteinkatabolismus (besonders MTHFR und CBS),
  • bei Folsäure- und Vitamin-B-Mangel.
Der Anstieg der intrazellulären Homocysteinkonzentration führt letztlich zum Austritt in die Zirkulation und damit zu einer erhöhten Plasma-Homocysteinkonzentration. Die Endothelschädigung durch Homocystein ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Vermutet wird u. a. ein reaktives Zwischenprodukt (Homocysteinthiolacton), das an Apolipoprotein B von Low density lipoprotein (LDL) bindet, dieses verdichtet und dessen spontane Präzipitation auslöst. Makrophagen nehmen diese Partikel von der Arterienwand auf, bilden sich dabei zu Schaumzellen um, die zum Ausgangspunkt für atherosklerotische Plaques werden. Eine andere Hypothese betrachtet die durch Autooxidation von Homocystein gebildeten reaktiven Sauerstoffspezies und eine erhöhte Konzentration an reaktivem Stickstoffmonoxid (NO) mit Kontraktion der Blutgefäße als pathognomonisch.
Untersuchungsmaterial – Entnahmebedingungen
EDTA- oder Heparin-Plasma, NaF/Heparin-Plasma. Blutentnahme in vorgekühlte Röhrchen und zeitnahe Zentrifugation, um die Bildung von Homocystein in den Erythrozyten und anschließende Abgabe in das Plasma zu verhindern. Serumproben liefern regelmäßig 5–10 % höhere Analysenergebnisse als Plasmaproben, da die Gerinnung unter Raumtemperatur abläuft und somit 30–60 Minuten zur In-vitro-Homocysteinproduktion durch die Erythrozyten verbleiben.
Probenstabilität
Bei Raumtemperatur ist durch die In-vitro-Homocysteinsynthese der Erythrozyten, unabhängig von der Ausgangskonzentration im Plasma, ein Anstieg von ca. 1 μmol/L/h zu erwarten. Blutproben müssen deshalb zeitnah zentrifugiert und das Plasma oder Serum gefroren versandt werden.
Präanalytik
Keine besondere Patientenvorbereitung.
Analytik
Immunoassay, HPLC, LC-MS/MS; gewöhnlich nach Abspaltung des gebundenen Homocysteins (s. Abbildung) mit Dithiotreitol (SH-CH2-CH(OH)-CH(OH)-CH2-SH) und anschließender Quantifizierung des Gesamthomocysteins (= nativ freies + ursprünglich gebundenes Homocystein).
Konventionelle und internationale Einheit
μmol/L.
Referenzbereich – Erwachsene und Kinder
Obere Referenzbereichsgrenzen für die Homocysteinkonzentration im Nüchternplasma (Refsum et al. 2004):
Gruppe
Unter Folat-Supplementierung (μmol/L)
Ohne Folat-Supplementierung (μmol/L)
Schwangere
8
10
Kinder <15 Jahre
8
10
Erwachsene 15–65 Jahre
12
15
Erwachsene >65 Jahre
16
20
Indikation
Erkrankungen bzw. Prävention innerhalb folgender Erkrankungsformenkreise:
  • Vitaminmangel
  • Herz/Kreislauf
  • Nerven
  • Knochen
Daraus abgeleitet z. B. bei Thrombosen, Verdacht auf hereditäre Homocystinurie, Risiko für Vitamin-B12- und/oder Folsäuremangel, kardiovaskuläre Erkrankung in Risikogruppen (aber nicht zum Screening auf Atheroskleroserisiko in der Allgemeinbevölkerung).
Interpretation
Homocystein wird als Risikofaktor für Herz-Kreislauf-, Nerven- und Knochenerkrankungen diskutiert (DACH-Liga 2017).
Allerdings wurden anfänglich sehr positive Interpretationen zur diagnostischen Wertigkeit der Plasma-Homocysteinkonzentration als Kenngröße eines erhöhten atherogenen Risikos und zur Nützlichkeit der Absenkung erhöhter Homocysteinkonzentrationen durch Vitamin-B12-, -B6- und/oder Folsäuregaben zunehmend relativiert. So empfiehlt die American Heart Association z. B. keine Folsäuregaben zur Vermeidung von kardiovaskulären Erkrankungen (Abraham und Cho 2010). Nach denselben Autoren lassen sich Ursachen für erhöhte Homocystein-Blutkonzentrationen wie folgt unterteilen:
Milde Hyperhomocysteinämie (15–30 μmol/L)
  • Milde bis moderate Nierenerkrankung (mit eingeschränkter glomerulärer Filtration, dem Hauptmechanismus der HCY-Elimination)
  • Medikation mit Antiepileptika, Methotrexat, Theophyllin, Immunsuppressiva, Niacin, Fibraten, Levodopa, Metformin
  • Hyperthyreoidismus
  • Hyperproliferative Erkrankungen
  • MTHFR-677C>T-Variante (s. o.)
  • Milder (bis moderater) Vitamin-B12- oder Folsäuremangel
  • Alter (s. Tabelle)
  • Proteinreiche Kost, vitaminarme Kost
  • Sichelzellanämie
Moderate Hyperhomocysteinämie (30–100 μmol/L)
Schwere Hyperhomocysteinämie (>100 μmol/L)
Allein hieraus wird deutlich, dass erhöhte HCY-Plasmakonzentrationen kein spezifischer Marker für ein erhöhtes atherogenes Risiko sein kann.
Diagnostische Wertigkeit
Erhöhte Homocystein-Plasmakonzentrationen zeigen einen Folsäure- und Vitamin-B12(Cobalamin)-Mangel an, sind aber kein Screeningparameter eines erhöhten atherogenen Risikos. Die zur HCY-Absenkung vielfach propagierten Folsäure- und Vitamin-B12-Gaben stehen zudem im Verdacht, zumindest für älteren Patienten, das Krebsrisiko zu erhöhen.
Literatur
Abraham JM, Cho L (2010) The homocysteine hypothesis: still relevant to the prevention and treatment of cardiovascular disease? Cleve Clin J Med 77:911–918CrossRefPubMed
DACH-Liga (2017) www.​dach-liga-homocystein.​org. Zugegriffen am 13.03.2017
Ebbing M et al (2009) Cancer incidence and mortality after treatment with folic acid and vitamin B12. JAMA 302:2119–2126CrossRefPubMed
Refsum H et al (2004) Facts and recommendations about total homocysteine determinations: an expert opinion. Clin Chem 50:3–32CrossRefPubMed