LDL-Rezeptor
LDL-Rezeptor
Synonym(e)
Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor; LDLR
Englischer Begriff
low density lipoprotein receptor; LDL receptor
Definition
Transmembranrezeptor für Low density lipoprotein (LDL) und Apolipoprotein-E-haltige Lipoproteinpartikel.
Funktion – Pathophysiologie
Das LDL-Rezeptorgen (LDLR) auf Chromosom 19p13.2 kodiert für den 839 Aminosäuren langen, transmembranen LDL-Rezeptor, ein ca. 164 kDa großes Glykoprotein, das aus 5 Domänen besteht:
1.
Cysteine-reiche, ca. 300 Aminosäuren lange aminoterminale Domäne, die die Bindung an die physiologischen Liganden des Rezeptors, Apolipoprotein-B-100- und Apolipoprotein E, vermittelt. Diese Domäne wird auch LDL-Rezeptor-Repeat-Domäne bezeichnet, weil sie aus 7 ca. 40 Aminosäuren langen homologen Repeats besteht.
2.
Eine ca. 350 Aminosäuren lange Domäne, die eine starke Homologie zum Vorläufer des Epidermal Growth Factor (EGF) aufweist.
3.
Eine 58 Aminosäuren lange Domäne, die stark glykosyliert ist.
4.
Eine ca. 25 Aminosäuren lange Transmembrandomäne.
5.
Ein ca. 56 Aminosäuren langer zytoplasmatische Domäne, die für den intrazellulären Transport bestimmend ist.
Die Funktion der Domänen wurde in Fibroblasten von Patienten mit natürlich vorkommenden Mutationen aufgeklärt. Der LDL-Rezeptor vermittelt die spezifische Endozytose von LDL und/oder Apolipoprotein-E-haltigem Lipoprotein (meist VLDL und VLDL-Remnants) in die endolysosomale Route. Beim Menschen ist die Leber mit ca. 70 % an diesem Prozess beteiligt. Die Oberflächenexpression des Rezeptors wird durch die intrazelluläre Konzentration nicht veresterten Cholesterins reguliert. Dazu existiert ein komplexes Netzwerk aus Sensor- und Effektormolekülen, die Synthese, Transport zur Zellmembran und Degradation des Rezeptors und weiterer an der intrazellulären Cholesterinhomöostase beteiligter Proteine steuern. Genetische Defekte des LDL-Rezeptors führen zur klassischen familiären Hypercholesterinämie, die 1938 erstmals von Carl Müller beschrieben wurde. Der Erbgang ist autosomal dominant mit einem Gendosiseffekt. Unbehandelt führt die Erkrankung zu frühzeitiger Arteriosklerose und Herzinfarkten. Bisher wurden über 1000 verschiedene Mutationen im LDL-Rezeptorgen beschrieben. Der Grad der Hypercholesterinämie hängt von der Restaktivität des defekten Rezeptorproteins ab.
Indikation
Der molekulargenetische Nachweis von Mutationen im LDL-Rezeptorgen erlangt zurzeit wieder größere praktische Bedeutung, da für Patienten mit heterozygoten Rezeptordefekten wegen des häufig schlechten Ansprechens auf eine Therapie mit Statinen eine Behandlung mit den seit Kurzem verfügbaren PCSK9-Inhibitoren (Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9) empfohlen wird. Wegen der hohen Therapiekosten wird von einigen Kostenträgern der Nachweis einer pathogenen LDL-Rezeptormutation gefordert.
Literatur
Goldstein JL, Brown MS (2015) A century of cholesterol and coronaries: from plaque to genes to statins. Cell 161:161–172CrossRef