Lexikon der Medizinischen Laboratoriumsdiagnostik
Autoren
H. -D. Haubeck

Matrix-Metalloproteinasen

Matrix-Metalloproteinasen
Synonym(e)
Matrixine; MMP; MT-MMP
Englischer Begriff
matrix metalloproteinases
Definition
Matrix-Metalloproteinasen (MMP) bilden eine große Familie von Proteinasen (Tab. 1), die an zahlreichen wichtigen Umbauprozessen der Extrazellulärmatrix während der Embryonalentwicklung, Wachstums- und Wundheilungsprozessen, der Angiogenese, aber auch Tumorinvasion und Metastasierung beteiligt sind.
Tab. 1
Matrix-Metalloproteinasen
Matrix-Metalloproteinase (MMP)
Alternative Namen
Substrate
MMP-1
Kollagenase-1, fibroblast collagenase, interstitial collagenase
Kollagen I, II, II, VII, VIII, X, Gelatine
MMP-2
72-kDa-Gelatinase, Gelatinase, Typ-IV-Kollagenase
Kollagen IV, V, VII, X, Elastin, Fibronectin, Gelatine, Pro-Kollagenase-3
MMP-3
Stromelysin-1, Transin, Proteoglycanase
Kollagen III, IV, V, IX, Kollagenase-1, Entactin, Fibronectin, Gelatine, Laminin, Proteoglycane, SPARC
MMP-7
Matrilysin, PUMP
Kollagen IV, Elastin, Entactin, Fibronectin, Gelatine, Laminin, Tenascin
MMP-8
Neutrophilen-Kollagenase, Kollagenase-2
Kollagen I, II, III
MMP-9
92-kDa-Gelatinase, Gelatinase B
Kollagen IV, V, Elastin, Gelatine
MMP-10
Stromelysin-2
Kollagen III, IV, V, IX, Fibronectin, Gelatine, Laminin, Proteoglycane
MMP-11
Stromelysin-3
Fibronectin, Laminin, α-1-Proteinase-Inhibitor
MMP-12
Makrophage Metalloelastase
Elastin, Fibrinogen
MMP-13
Kollagenase-3
Aggrecan, Kollagen I, II, III
MMP-14
MT1-MMP
Kollagen I, II, III, Fibronectin, Prokollagenase-3, Progelatinase A, Proteoglycane
MMP-15
MT2-MMP
Progelatinase A
MMP-16
MT3-MMP
Kollagen III, Fibronectin, Gelatine
MMP-17
MT4-MMP
 
MMP-18
Kollagenase-4
Kollagen I, II, III
MMP-19
RASI
Gelatine, Aggrecan
MMP-20
Enamelysin
Amelogenin
MMP-21
XMMP
Casein, Gelatine
MMP-22
MMP-23B, Femalysin
 
MMP-23
Cysteine Array MMP, CAMMP, MIFR
 
MMP-24
MT5-MMP
Metastin
MMP-25
MT6-MMP, Leukolysin
Progelatinase-A
MMP-26
Matrilysin-2
Fibrinogen, Fibronectin
MMP-27
 
MMP-28
Epilysin
Casein
Struktur
Die Primärstruktur der MMP besteht aus mehreren charakteristischen Domänen. An das N-terminale Signalpeptid schließt sich die Prodomäne an. Die Prodomäne enthält das sog. Cystein Switch Motif PRCG(V/N)PD, dessen Cysteinrest an das katalytische Zinkion bindet und damit die MMP in ihrer inaktiven Proform hält. An die Prodomäne schließt sich die katalytische Domäne mit dem Zink-bindenden Motif HEXGHXXGXXH an. Diese charakteristische Struktur der MMP ähnelt der anderer Familien von Metalloproteinasen, u. a. der Familie der ADAM (Reprolysine, Disintegrin-Metalloproteinasen). MMP und ADAM werden deshalb zur Familie der Matrixine zusammengefasst. Die meisten MMP enthalten darüber hinaus eine Hämopexin-ähnliche Domäne, die bei den Kollagenasen für die Bindung tripelhelikaler Kollagene notwendig ist. Einige MMP, die nicht als Pro-MMP sezerniert werden, sondern bereits intrazellulär durch Furin gespalten werden, enthalten außerdem eine Furinerkennungssequenz. Die Untergruppe der membranständigen MMP (MT-[membrane-type-]MMP) enthält zusätzlich eine Transmembrandomäne.
Synthese – Verteilung – Abbau – Elimination
MMP werden als Präproenzyme synthetisiert und überwiegend als inaktive Pro-MMP (Zymogen) sezerniert. Unter physiologischen Bedingungen wird die Aktivität der MMP präzise auf verschiedenen Ebenen kontrolliert. Neben der Kontrolle auf der Transkriptionsebene wird die Aktivität der MMP auch über die Aktivierung der MMP aus den Pro-MMP, über die Interaktion mit Komponenten der Extrazellulärmatrix und durch spezifische Inhibitoren, die sog. TIMP (TIMP 1–4; „tissue inhibitors of metalloproteinases“) reguliert. MMP können durch verschiedene Proteinasen, z. B. Plasmin oder andere MMP bzw. MT-MMP, oder Mediatoren, z. B. reaktive Sauerstoffspezies und Stickstoffmonoxid (NO), aktiviert werden. Pro-MMP-11 (Stromelysin 3) und die MT-MMP werden intrazellulär durch die Proprotein-Convertase Furin aktiviert. Die Inaktivierung der MMP kann über die TIMP (mit unterschiedlicher Spezifität), aber z. B. auch über α2-Makroglobulin erfolgen.
Pathophysiologie
Umbauprozesse der Extrazellulärmatrix sind nicht nur während der Embryonalentwicklung und während des Wachstums von essenzieller Bedeutung, sondern auch bei der Wundheilung und bei zahlreichen Krankheitsbildern. Unter physiologischen Bedingungen wird die Aktivität der für diese Prozesse entscheidenden MMP sehr präzise auf verschiedenen Ebenen kontrolliert. Störungen der Regulation der MMP-Aktivität werden bei zahlreichen Krankheitsbildern gefunden: Die Aktivität von MMP und insbesondere von MT-MMP ist für die perizelluläre Proteolyse von Tumorzellen notwendig und ermöglicht Tumorzellen ein invasives Wachstum. Auch an der Tumorangiogenese und der Metastasierung von Tumoren sind MMP beteiligt. Dementsprechend gibt es zahlreiche therapeutische Ansätze mit spezifischen MMP-Inhibitoren in der Tumortherapie. MMP sind aber auch bei chronisch-entzündlichen und degenerativen Erkrankungen, z. B. der rheumatoiden Arthritis oder der Osteoarthrose/-arthritis, für die Gewebsschädigung verantwortlich. Darüber hinaus sind MMP aber auch an fibrotischen und kardiovaskulären Krankheitsprozessen beteiligt. Bei den kardiovaskulären Erkrankungen wurde u. a. der Einfluss der MMP und TIMP bei der Entstehung atherosklerotischer Plaques und der Plaqueruptur beschrieben, aber auch beim Gewebsumbau („remodeling“) nach Myokardinfarkt. Bei all diesen Krankheitsbildern ist die Rolle der verschiedenen MMP, ihrer Aktivierung und Regulation aber bisher erst teilweise verstanden. Dies, und der Mangel an spezifischen Inhibitoren, begrenzt aktuell noch die therapeutische Anwendung solcher Inhibitoren bei den verschiedenen Krankheitsbildern.
Analytik
Für die verschiedenen MMP aber auch für den Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 stehen z. T. spezifische Enzymimmunoassays zur Verfügung.
Literatur
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Visse R, Nagase H (2003) Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases. Circ Res 92:827–839CrossRefPubMed