Methylmalonsäure

Synonym(e)

Methylmalonat; MMA

Englischer Begriff

methylmalonic acid

Definition

Die methylverzweigte Dicarbonsäure tritt als gemeinsamer Metabolit in der Endstrecke des Abbaus der Aminosäuren Valin und Isoleucin auf.

Struktur

C₄H₆O₄; Strukturformel:

Molmasse

118,09 g.

Synthese – Verteilung – Abbau – Elimination

Der erste gemeinsame Metabolit im Katabolismus der verzweigtkettigen Aminosäuren Valin und Isoleucin, Propionyl-Coenzym A wird in einer biotinabhängigen Reaktion durch die Propionyl-CoA-Carboxylase zu Methylmalonyl-Coenzym A umgesetzt. Dieses wird durch die Methylmalonyl-CoA-Mutase zu Succinyl-Coenzym A umgewandelt.

Bei einer Störung dieser Enzymreaktion staut sich Methylmalonyl-CoA an, das zu Methylmalonsäure hydrolysiert wird. Methylmalonsäure verteilt sich in allen Körperflüssigkeiten und wird renal effizient ausgeschieden.

Funktion – Pathophysiologie

Methylmalonsäure akkumuliert im Urin und im Plasma bei Defekten der Methylmalonyl-CoA-Mutase. Koenzym der Methylmalonyl-CoA-Mutase ist das Vitamin-B₁₂-Derivat Adenosylcobalamin (AdoCbl) (Vitamin B₁₂ ).

Ein primärer Defekt des Apoenzyms führt zur klassischen Methylmalonazidurie. Defekte im Cobalamin-(B₁₂-)Stoffwechsel resultieren in verschiedenen Varianten. Erhöhte Konzentrationen der Methylmalonsäure hemmen den mitochondrialen Energiestoffwechsel (Laktatacidose, Hyperammonämie) und sind nephrotoxisch.

Untersuchungsmaterial – Entnahmebedingungen

Urin, in Ausnahmefällen Liquor oder Plasma.

Präanalytik

Durch Flüssig-Flüssig-Extraktion im sauren Medium mittels Ethylacetat oder Diethylether
Mittels Tandemmassenspektrometrie im Trockenblut als Propionyl-Carnitin (C3) und Methylmalonyl-Carnitin (C4-DC)
Mittels Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) als Di- und Tri-Trimethylsilylester

Als Di-Trimethylsilylester:

Retentionsindex RI:1218
M+ (m/z): 262
Quant Ion (m/z): 218
Conf. Ion (m/z): 247

Als Tri-Trimethylsilylester:

RI: 1426
M+ (m/z): 334
Quant Ion (m/z): 319
Conf. Ion (m/z): 83

Eine isolierte Erhöhung von C3-Carnitin wird allerdings auch bei der Propionazidurie gefunden, und da C4-DC-Carnitin bei der Methylmalonazidurie nicht immer erhöht ist, muss eine Differenzierung der Diagnosen über die Bestimmung von Methylmalonsäure, 3-Hydroxypropionsäure und Methylzitronensäure im Urin erfolgen.

Internationale Einheit

mmol/mol Kreatinin (Urin).

μmol/L (Plasma, Liquor).

Referenzbereich – Kinder

Normalbereich:

Urin (altersabhängig)
- 0–4 Monate: 1–11 mmol/mol Kreatinin
- Bis 2 Jahre: 2–13 mmol/mol Kreatinin
- Bis 10 Jahre: 1–4 mmol/mol Kreatinin
- >10 Jahre: 0–4 mmol/mol Kreatinin
Plasma: <0,3 μmol/L
Trockenblut: <0,4 μmol/L

Pathologischer Bereich:

Methylmalonacidurien:
- 20–16.543 mmol/mol Kreatinin (Urin)
- 24–6129 μmol/(L (Plasma, Serum)
- 2–2920 μmol/L (Trockenblut)

Indikation

Perakute Krankheitsverläufe im Neugeborenen- und Säuglingsalter, metabolische Ketoacidose, Hyperammonämie, psychomotorische Retardierung.

Interpretation

Bei Defekten der Methylmalonyl-CoA-Mutase ist Methylmalonsäure oft die einzige massiv erhöhte organische Säure, kann aber unter Umständen von weiteren Säuren begleitet sein, wie 3-Hydroxypropionsäure, 3-Hydroxy-n-Valeriansäure und Methylcitrat.

Liegen ein Vitamin-B₁₂-Mangel oder genetische Defekte im Cobalaminstoffwechsel vor, die sowohl die Verfügbarkeit von Adenosylcobalamin wie auch von Methylcobalamin (Kofaktor der Methioninsynthase) betreffen, kommt es auch zur Hyperhomocysteinämie. Homocystein muss bei jeder Methylmalonsäureerhöhung bestimmt werden.

Ein Cobalaminmangel mit erhöhter Methylmalonsäureausscheidung kann auch nutritiv bedingt sein (z. B. Vitamin-B₁₂-Mangel bei vegetarischer/veganischer Ernährung oder perniziöser Anämie, besonders gefährlich bei stillenden Müttern).

Diagnostische Wertigkeit

Akkumulation von Methylmalonsäure im Urin ist charakteristisch für die Methylmalonazidurien, einer heterogenen Gruppe von angeborenen Stoffwechselkrankheiten.

Die weitere Differenzierung erfordert Kenntnisse über die o. g. weiteren Metabolite bzw. die enzymatische oder molekularbiologische Bestätigungsdiagnostik.

Methylmalonsäure als Biomarker für einen Vitamin-B₁₂-Mangel

Die Messung von Methylmalonsäure, vor allem in Kombination mit Homocystein ergänzt die Bestimmung von Holotranscobalamin (Holo-TC), der Transportform von Vitamin-B₁₂ im Plasma und erhöht damit die Sensitivität und Spezifität für eine frühzeitige Erkennung eines Vitamin-B₁₂-Mangels. Konzentrationen von Methylmalonsäure >0,3 μmol/L, Homocystein >10 μmol/L und Holo-TC <35 pmol/L werden dabei als hinweisend auf einen Mangel gewertet, auch wenn die Vitamin-B₁₂-Spiegel im Normbereich liegen.

Literatur

Blau N, Duran M, Gibson KM, Dionisi-Vici C (Hrsg) (2014) Physician’s guide to the diagnosis, treatment, and follow-up of inherited metabolic diseases. Springer, Berlin/Heidelberg