Lexikon der Medizinischen Laboratoriumsdiagnostik
Autoren
G. F. Hoffmann, C.-D. Langhans und A. Schulze

Methylmalonsäure

Methylmalonsäure
Synonym(e)
Methylmalonat; MMA
Englischer Begriff
methylmalonic acid
Definition
Die methylverzweigte Dicarbonsäure tritt als gemeinsamer Metabolit in der Endstrecke des Abbaus der Aminosäuren Valin und Isoleucin auf.
Struktur
C4H6O4; Strukturformel:
Molmasse
118,09 g.
Synthese – Verteilung – Abbau – Elimination
Der erste gemeinsame Metabolit im Katabolismus der verzweigtkettigen Aminosäuren Valin und Isoleucin, Propionyl-Coenzym A wird in einer biotinabhängigen Reaktion durch die Propionyl-CoA-Carboxylase zu Methylmalonyl-Coenzym A umgesetzt. Dieses wird durch die Methylmalonyl-CoA-Mutase zu Succinyl-Coenzym A umgewandelt.
Bei einer Störung dieser Enzymreaktion staut sich Methylmalonyl-CoA an, das zu Methylmalonsäure hydrolysiert wird. Methylmalonsäure verteilt sich in allen Körperflüssigkeiten und wird renal effizient ausgeschieden.
Funktion – Pathophysiologie
Methylmalonsäure akkumuliert im Urin und im Plasma bei Defekten der Methylmalonyl-CoA-Mutase. Koenzym der Methylmalonyl-CoA-Mutase ist das Vitamin-B12-Derivat Adenosylcobalamin (AdoCbl) (Vitamin B12 ).
Ein primärer Defekt des Apoenzyms führt zur klassischen Methylmalonazidurie. Defekte im Cobalamin-(B12-)Stoffwechsel resultieren in verschiedenen Varianten. Erhöhte Konzentrationen der Methylmalonsäure hemmen den mitochondrialen Energiestoffwechsel (Laktatacidose, Hyperammonämie) und sind nephrotoxisch.
Untersuchungsmaterial – Entnahmebedingungen
Urin, in Ausnahmefällen Liquor oder Plasma.
Präanalytik
  • Durch Flüssig-Flüssig-Extraktion im sauren Medium mittels Ethylacetat oder Diethylether
  • Mittels Tandemmassenspektrometrie im Trockenblut als Propionyl-Carnitin (C3) und Methylmalonyl-Carnitin (C4-DC)
  • Mittels Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) als Di- und Tri-Trimethylsilylester
Als Di-Trimethylsilylester:
  • Retentionsindex RI:1218
  • M+ (m/z): 262
  • Quant Ion (m/z): 218
  • Conf. Ion (m/z): 247
Als Tri-Trimethylsilylester:
  • RI: 1426
  • M+ (m/z): 334
  • Quant Ion (m/z): 319
  • Conf. Ion (m/z): 83
Eine isolierte Erhöhung von C3-Carnitin wird allerdings auch bei der Propionazidurie gefunden, und da C4-DC-Carnitin bei der Methylmalonazidurie nicht immer erhöht ist, muss eine Differenzierung der Diagnosen über die Bestimmung von Methylmalonsäure, 3-Hydroxypropionsäure und Methylzitronensäure im Urin erfolgen.
Internationale Einheit
μmol/L (Plasma, Liquor).
Referenzbereich – Kinder
Normalbereich:
  • Urin (altersabhängig)
    • 0–4 Monate: 1–11 mmol/mol Kreatinin
    • Bis 2 Jahre: 2–13 mmol/mol Kreatinin
    • Bis 10 Jahre: 1–4 mmol/mol Kreatinin
    • >10 Jahre: 0–4 mmol/mol Kreatinin
  • Plasma: <0,3 μmol/L
  • Trockenblut: <0,4 μmol/L
Pathologischer Bereich:
Indikation
Perakute Krankheitsverläufe im Neugeborenen- und Säuglingsalter, metabolische Ketoacidose, Hyperammonämie, psychomotorische Retardierung.
Interpretation
Bei Defekten der Methylmalonyl-CoA-Mutase ist Methylmalonsäure oft die einzige massiv erhöhte organische Säure, kann aber unter Umständen von weiteren Säuren begleitet sein, wie 3-Hydroxypropionsäure, 3-Hydroxy-n-Valeriansäure und Methylcitrat.
Liegen ein Vitamin-B12-Mangel oder genetische Defekte im Cobalaminstoffwechsel vor, die sowohl die Verfügbarkeit von Adenosylcobalamin wie auch von Methylcobalamin (Kofaktor der Methioninsynthase) betreffen, kommt es auch zur Hyperhomocysteinämie. Homocystein muss bei jeder Methylmalonsäureerhöhung bestimmt werden.
Ein Cobalaminmangel mit erhöhter Methylmalonsäureausscheidung kann auch nutritiv bedingt sein (z. B. Vitamin-B12-Mangel bei vegetarischer/veganischer Ernährung oder perniziöser Anämie, besonders gefährlich bei stillenden Müttern).
Diagnostische Wertigkeit
Akkumulation von Methylmalonsäure im Urin ist charakteristisch für die Methylmalonazidurien, einer heterogenen Gruppe von angeborenen Stoffwechselkrankheiten.
Die weitere Differenzierung erfordert Kenntnisse über die o. g. weiteren Metabolite bzw. die enzymatische oder molekularbiologische Bestätigungsdiagnostik.
Methylmalonsäure als Biomarker für einen Vitamin-B12-Mangel
Die Messung von Methylmalonsäure, vor allem in Kombination mit Homocystein ergänzt die Bestimmung von Holotranscobalamin (Holo-TC), der Transportform von Vitamin-B12 im Plasma und erhöht damit die Sensitivität und Spezifität für eine frühzeitige Erkennung eines Vitamin-B12-Mangels. Konzentrationen von Methylmalonsäure >0,3 μmol/L, Homocystein >10 μmol/L und Holo-TC <35 pmol/L werden dabei als hinweisend auf einen Mangel gewertet, auch wenn die Vitamin-B12-Spiegel im Normbereich liegen.
Literatur
Blau N, Duran M, Gibson KM, Dionisi-Vici C (Hrsg) (2014) Physician’s guide to the diagnosis, treatment, and follow-up of inherited metabolic diseases. Springer, Berlin/Heidelberg