Lexikon der Medizinischen Laboratoriumsdiagnostik
Autoren
J. Arnemann

Mismatch-Repair-Defizienz

Mismatch-Repair-Defizienz
Synonym(e)
DNA-Mismatch-Repair; DNA-Basenfehlpaarungsreparatur; MMRD
Englischer Begriff
DNA mismatch repair; MMRD
Definition
Das System der DNA-Basenfehlpaarungsreparatur korrigiert die meist durch Replikationsfehler entstandenen Fehlpaarungen in der doppelsträngigen DNA.
Beschreibung
Die Mechanismen hierfür sind hochgradig konserviert und entsprechen den bei E. coli beschriebenen funktionellen Genen MutS und MutL. Während MutS die DNA-Basenfehlpaarung bzw. den DNA-Schaden erkennt, übernimmt MutL die eigentliche Aufgabe der Reparatur. Im Gegensatz zu den Homodimeren bei E. coli handelt es sich beim Menschen um Heterodimere, wie z. B. den Paaren MSH2-MSH6 oder MSH2-MSH3 für die Komplexe MutSalpha bzw. MutSbeta bzw. MLH1-PMS2 für den Komplex MutLalpha.
Mutationen in den Komplexen MutSalpha und/oder MutLalpha führen zu einer mehr als tausendfachen Erhöhung der Mutationsrate. Bei Familien, die eine konstitutionelle Mutation in diesen Komplexen geerbt haben, konnte dies als kausale Ursache für das erbliche Lynch-Syndrom oder HNPCC („hereditary non-polyposis colorectal cancer“) identifiziert werden. Die Gene MSH2 bzw. MSH6 des MutSalpha-Komplexes zeigen bei den HNPCC-Patienten eine Mutationsrate von 35 % bzw. 5 %, während die Gene MLH1 und PMS2 des MutLalpha-Komplexes eine Mutationsrate von 60 % bzw. wenigen Prozent zeigen.
Hinweis auf das Vorliegen eines HNPCC ist oftmals das Vorhandensein einer Mikrosatelliten-Instabilität (MSI) beim Vergleich von Tumor-DNA und konstitutioneller DNA. Das Einsatzgebiet ist die molekulare Analyse von Tumoren.
Literatur
Li G-M (2008) Mechanisms and functions of DNA mismatch repair. Cell Res 18:85–98CrossRefPubMed