Lexikon der Medizinischen Laboratoriumsdiagnostik
Autoren
T. Stief

Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 1

Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 1
Synonym(e)
PAI-1; Serpin E1
Englischer Begriff
plasminogen activator inhibitor 1
Definition
PAI-1 gehört zur Familie der Serinproteinase-Inaktivatoren (Serpin). Er ist der wichtigste Inaktivator des t-PA („tissue-type plasminogen activator“) und der Urokinase.
Synthese – Verteilung – Abbau – Elimination
Das menschliche PAI-1-kodierende Gen ist auf dem langen Arm von Chromosom 7 (q21,3–22,3) lokalisiert und umfasst 9 Exons. Obwohl PAI-1 als Akut-Phase-Parameter von einer Vielzahl von Zellen unter Stimulation von Zytokinen (z. B. TGF-β, IL1, TNF-α) synthetisiert werden kann, spricht die hohe Expression von PAI-1 durch Endothel dafür, dass dieser Zelltyp im Wesentlichen die PAI-1-Aktivität im Blut bestimmt. Die Plasmakonzentration liegt normalerweise um 10 ng/mL, entsprechend ca. 1 Urokinase-inhibierende internationale Einheit/mL (oder ca. 6,3 t-PA-inhibierende internationale Einheiten/mL). Thrombozyten enthalten ebenfalls ca. 10 ng PAI-1 pro mL Blut. PAI-1 ist ein einkettiges Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von 52 kDa und umfasst als reifes, sekretiertes Protein 379 Aminosäurereste. Das Fehlen von Cysteinresten und damit das Fehlen von Disulfidbrücken bedingen die relative Instabilität des Proteins. Das reaktive Zentrum des Inhibitors (Arg346–Met347) innerhalb des reaktiven Loops dient als Pseudosubstrat (imitiert die limitierte Proteolyseregion von Plasminogen, dem natürlichen Substrat der Plasminogenaktivatoren [PA]). PAI-1 wird im Blut durch Vitronectin stabilisiert.
Die Bindungskinetik von PAI-1 mit PA ist schnell und spezifisch mit einer Bindungsrate zweiter Ordnung von ca. 107 /M−1s−1, d. h., binnen 5 min (37 °C) reagiert der Inaktivator vollständig mit dem PA. Der langsamere plazentale und Makrophagen-PAI-2 dagegen benötigt für eine vollständige Reaktion ca. 30 min (37 °C).
Funktion – Pathophysiologie
Erhöhte PAI-1-Aktivitäten werden in einer Reihe von pathologischen Situationen gefunden: bei Sepsis, Diabetes, akutem Myokardinfarkt, erhöhten Triglyzeridkonzentrationen und bei Schwangerschaftskomplikationen.
Untersuchungsmaterial – Entnahmebedingungen
Citratplasma.
Präanalytik
Plasma sollte nicht länger als 3 h bei Raumtemperatur gelagert werden.
Analytik
Zur PAI-1-Bestimmung stehen Aktivitätsmessungen mit chromogenen Substraten und immunologische Methoden kommerziell zur Verfügung. Zur Aktivitätsbestimmung wird das störende α2-Antiplasmin durch nicht radikalische Singlet-Oxygen-Oxidation (oder durch Ansäuerung) zerstört. Zum Patientenplasma wird Urokinase (oder t-PA) im Überschuss vorgelegt und nach 5 min (37 °C) die Restaktivität durch die Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin bestimmt. Das gebildete Plasmin ist umgekehrt proportional der PAI-1-Aktivität in der zu messenden Probe und wird durch ein Plasmin-spezifisches Substrat (z. B. HD-Val-Leu-Lys-pNA) erfasst. In Urokinase-basierten Tests können hohe PAI-2-Aktivitäten, wie sie während der Schwangerschaft auftreten, mit dem Test interferieren.
Zur immunologischen Bestimmung von PAI-1 stehen Festphasen-Enzym-Immunoassays zur Verfügung, die sowohl freie als auch in Komplexen gebundene Formen von PAI-1 erfassen.
Referenzbereich – Erwachsene
1,1 ± 0,7 Urokinase-(oder 6,9 ± 4,4 t-PA-)inhibierende internationale Einheiten.
Indikation
Erfassung des fibrinolytischen Potenzials.
Diagnostische Wertigkeit
Bei erhöhten Konzentrationen von PAI-1 in der Zirkulation ist die fibrinolytische Aktivität herabgesetzt. Eine eindeutige Thrombophilie bei erhöhten PAI-1 konnte jedoch nicht verifiziert werden. Bei Myokardinfarkten scheint eine persistierend erhöhte PAI-1-Konzentration eine schlechte Prognose anzuzeigen.
Literatur
Bachmann F (2001) Plasminogen-Plasmin Enzyme System. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ (Hrsg) Hemostasis and thrombosis. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, S 275–320
Stief TW (2008) Neutrophil granulocytes in hemostasis. Hemost Lab 1:269–289
Stief TW, Lenz P, Becker U, Heimburger N (1988) Determination of plasminogen activator inhibitor (PAI) capacity of human plasma in presence of oxidants. Thromb Res 50:559–573CrossRefPubMed