Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9

PCSK9; Neurale Apoptose-regulierte Konvertase 1; NARC1

proprotein convertase subtilisin/kexin type 9

Serinprotease, die an den Komplex aus LDL-Rezeptor und LDL bindet.

PCSK9 wird als 692 Aminosäuren langes Proprotein in verschiedenen Organen, hauptsächlich Leber, Dünndarm und Niere, synthetisiert. Ein 30 Aminosäuren langes Signalpeptid wird kotranslational abgespalten. Das Enzym wird autokatalytisch durch Abspaltung eines ca. 14 kDa großen aminoterminalen Propeptids aktiviert. Missense-Mutationen in PCSK9 wurden zunächst als Ursache von Fällen autosomal dominanter Hypercholesterinämie beschrieben. Später zeigte sich, dass Nonsense-Mutationen in PCSK9 (Y142X und C679X), die vor allem bei Personen schwarzafrikanischer Herkunft gefunden wurden, mit einem deutlich verminderten LDL-Cholesterin einhergehen. Heterozygote Mutationsträger haben ein stark vermindertes Arterioskleroserisiko. In PCSK9 gibt es also Mutationen mit einer gesteigerten Funktion, die zur Hypercholesterinämie führen, und Mutationen mit einem Funktionsverlust, die zu niedrigen Cholesterinkonzentrationen im Serum führen. Die Effekte auf den LDL-Stoffwechsel sind unabhängig von der enzymatischen Funktion von PCSK9. Es wurde gezeigt, dass PCSK9 an den Komplex aus LDL und LDL-Rezeptor an der Zelloberfläche bindet, mit dem Komplex internalisiert wird und im Endosom verhindert, dass Rezeptor und Ligand dissoziieren. Als Folge werden LDL-Rezeptormoleküle in Gegenwart von PCSK9 verstärkt lysosomal degradiert und können nicht mehr an die Zelloberfläche zurückkehren. Dies führt zu einer verminderten Expression des LDL-Rezeptors auf der Zelloberfläche und einer verminderten Aufnahme von LDL-Partikeln. Inzwischen wurden PCSK9-Inhibitoren entwickelt und zugelassen (Evolocumab, Alirocumab). In Phase-III-Studien konnte gezeigt werden, dass PCSK9-Inhibition mittels spezifischer Antikörper oder siRNA zu einer massiven Senkung des LDL-Cholesterins führt. PCSK9 kann im Serum mittels Immunoassay bestimmt werden. Die Analyse ist aber nur im Rahmen klinischer Studien von Bedeutung.