Protein-C-Resistenz, aktivierte
Protein-C-Resistenz, aktivierte
Synonym(e)
APC-Resistenz; APCR
Englischer Begriff
APC resistance
Definition
Dahlbäck beschrieb im Jahr 1993 erstmals eine Resistenz von aktiviertem Faktor 5 (F5a) gegen aktiviertes Protein C (APC=PCa), die dazu führt, dass nach Zusatz von PCa zu Plasma sich die plasmatischen Gerinnungszeiten (z.B. die APTT) geringer als erwartet verlängern. Gleichzeitig geht diese APC-Resistenz (APCR) mit einem erhöhten familiären Thromboserisiko einher.
Beschreibung
In etwa 95 % der Fälle ist die APCR auf eine Punktmutation (Austausch Guanin zu Adenin) in der DNA-Sequenz des Gerinnungsfaktor V (F5) an Position 1691 bedingt, die in einem Aminosäureaustausch (Arg506 zu Gln) an der Spaltstelle des APC resultiert und damit F5 resistent gegenüber der proteolytischen Aktivität von APC werden lässt. Diese Mutation wird nach der niederländischen Stadt Leiden Faktor-V-Leiden-Mutation genannt. Die Vererbung ist autosomal dominant. Weitere Ursachen einer APCR können eine Mutation an einer weiteren Spaltungsstelle des FV für APC sein. Der Austausch von Arg306 zu Thr (FV-Mutation Cambridge) ist mit einer geringeren Thromboseneigung belastet. Der Austausch Arg306 zu Gly (FV-Mutation Hong Kong) ist nicht mit einer APCR assoziiert. Die Inaktivierung des normalen FV erfolgt hauptsächlich durch Spaltung an der Position Arg506 mit weiteren Spaltungen an den Positionen Arg306 und Arg679.
Homozygote Faktor-V-Leiden-Mutationsträger haben ein bis zu 80-fach höheres Thromboserisiko, das Thromboserisiko von heterozygoten Trägern ist immer noch siebenmal höher als das der Gesunden. In der europäischen Normalbevölkerung beträgt die Prävalenz für die heterozygote Faktor-V-Leiden-Mutation im Mittel 4 % (in Griechenland bis 15 %). Einnahme von Ovulationshemmern und Schwangerschaft bedeuten für Frauen mit einer heterozygoten Faktor-V-Leiden-Mutation ein deutlich erhöhtes Thromboserisiko.
Die Bestimmung der APCR erfolgt mit einer Variante des aPTT. Durch das Vorverdünnen der Patientenprobe in FV-Mangelplasma wird eine hohe Spezifität und Sensitivität für Faktor-V-Leiden-Mutation erreicht. Die APC-Resistenz wird als Ratio angegeben:
APCR = Gerinnungszeit (aPTT) mit APC/Gerinnungszeit (aPTT) ohne APC
Der Test ist für Faktor-V-Leiden-Mutationen spezifisch. Bei APCR-Ratio >2,0 lässt sich eine Faktor-V-Leiden-Mutation ausschließen. Bei Werten zwischen >1,5, aber <2,0 liegt wahrscheinlich eine heterozygote Mutation vor.
Wenn eine APCR festgestellt wurde, sollte eine Gentypisierung erfolgen. Die Methoden zum Nachweis der Faktor-V-Leiden-Mutation basieren z.B. auf PCR-Amplifikation der entsprechenden Genregion. Kommerziell verfügbare Kits für die Genotypisierung Thrombophilie-assoziierter Mutationen stehen für den LightCycler zur Verfügung.