Lexikon der Medizinischen Laboratoriumsdiagnostik
Autoren
T. Stief

Protein C

Protein C
Synonym(e)
Autoprothrombin II-A; EC 3.4.21.69; PC
Englischer Begriff
protein C; PC
Definition
Protein C ist ein Vitamin-K-abhängiges Proenzym und nach Aktivierung zu der Serinprotease PCa wichtiger negativer Regulator der Gerinnung, im Wesentlichen durch die Inaktivierung von F5a und F8a. Protein-C-Mangel oder -Dysfunktion ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thrombosen assoziiert.
Synthese – Verteilung – Abbau – Elimination
Das Gen, das Protein C kodiert, liegt auf dem langen Arm von Chromosom 2 (q13–14). Im Wesentlichen wird Protein C in Hepatozyten (auch in Endothelzellen) synthetisiert und findet sich in einer Konzentration von 2–6 mg/L in der Zirkulation. Die mittlere Halbwertszeit beträgt 10 h. Protein C besteht aus einer schweren Polypeptidkette (250 Aminosäurereste, 41 kDa) und aus einer leichten Kette mit 155 Aminosäureresten (21 kDa), die über eine Disulfidbrückenbindung verknüpft sind. Nach einer Vitamin-K-abhängigen γ-Carboxylierung 9 N-terminaler Glutamatreste und Prozessierung des Prä-Proproteins besteht das reife Protein C aus einer Ca2+-bindenden N-terminalen Gla-Domäne (As1–45), 2 EGF-ähnlichen Domänen (As46–136), einer das Aktivierungspeptid enthaltenden Domäne (As137–184) und der katalytischen Domäne (As185–419). PCa wird durch Protein-C-Inhibitor („sulphated glycosaminoglycan“-abhängig) inaktiviert und kann im α2-Makroglobulin transportiert werden.
Funktion – Pathophysiologie
Aktivierung von Protein C erfordert die Bindung von Thrombin an den Endothelzellrezeptor Thrombomodulin, verstärkt wird die Aktivierung durch Bindung von PC an den endothelialen PC-Rezeptor (EPCR). Protein-C-Aktivierung erfolgt durch die Abspaltung eines Dodecapeptides von der schweren Kette (Arg169). Sobald PCa aus der Bindung mit EPCR dissoziiert, bindet es an Protein S und bildet einen Komplex auf endothelialen oder Plättchen-Phospholipidoberflächen. Der gebundene und aktivierte Protein-C-Komplex degradiert aktivierte Faktoren Va (F5a) und FVIIIa (F8a). F5a wird durch PCa durch Spaltung an Arg306 oder Arg506 inaktiviert. Mutationen der Spaltstellen (Arg506, Faktor-V-Leiden-Mutation; Arg306, FV-Mutation Cambridge) führt zu einer Resistenz von F5a gegen die proteolytische Inaktivierung durch PCa. Inaktivierung von F8a erfolgt durch Spaltung an Arg335 oder Arg562.
Angeborener Protein-C-Mangel wird autosomal rezessiv vererbt. Heterozygoten Protein-C-Mangel findet man bei ca. 4 % der Patienten mit einer Thrombose. Ein homozygoter Protein-C-Mangel führt zu starken Thromboembolien, die lebenslanger Therapie (z.B. mit Cumarinen) bedürfen. Erworbene Mangelzustände finden sich aufgrund reduzierter Synthese bei Lebererkrankungen, Vitamin-K-Mangel, Asparaginasetherapie und bei entzündlichen Darmerkrankungen. Ein erhöhter Verbrauch findet sich bei der disseminierten intravasalen Gerinnung, diagnostische Aussagekraft hat hier jedoch eher die AT3-Bestimmung als die von PC.
Untersuchungsmaterial – Entnahmebedingungen
Citratplasma.
Präanalytik
Die Plasmagewinnung und Analyse sollte innerhalb von 2 h nach der Blutentnahme erfolgen.
Analytik
Die Bestimmung der Protein-C-Aktivität kann mit einem chromogenen Test oder mit einem Gerinnungstest erfolgen. Der chromogene Substrattest (z. B. mit Pefachrome PCa3297) ist einfach, leicht automatisierbar und zeichnet sich durch eine gute Präzision aus. Unter Cumarintherapie oder bei Vitamin-K-Mangel kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass auch PIVKA-(„protease in vitamin K absence“)Formen des Proteins C chromogene Substrate spalten und damit höchromogene Substrate spalten und damit PC falsch-hoch bestimmt wird.
Der Protein-C-Gerinnungstest ist eine Variante der aPTT. Die Probe wird mit Protein-C-Mangelplasma vorverdünnt und Protein C durch das Schlangengift Protac aktiviert. Der inhibitorische Effekt des PCa wird durch die aPTT bestimmt. Die Verlängerung der Gerinnungszeit wird verursacht durch die Inaktivierung von F5a und F8a und ist der Aktivität des Protein C in der Probe proportional. Der Test kann durch Faktor-V-Leiden-Mutation, Lupus-Antikoagulans und Heparin beeinflusst werden.
Referenzbereich – Erwachsene
Der Normalbereich wird mit 65–150 % angegeben. Unter Ovulationshemmern, während der Schwangerschaft und im Alter steigt die Protein-C-Konzentration an.
Indikation
  • Thrombophilieabklärung
  • Substitutionstherapie mit Protein C
Interpretation
Erniedrigte Protein-C-Konzentrationen können mit einem erhöhten Thromboserisiko assoziiert sein. Die Diagnose eines Protein-C-Mangels muss durch Verlaufskontrollen bestätigt werden. Ein heterozygoter Protein-C-Mangel muss nicht zwangsläufig mit einer erhöhten Thromboseneigung einhergehen. Einfrieren/Auftauen der Probe führt zu einem starken Verlust an PC-Aktivität, Protein C wird dann falsch tief gemessen.
Literatur
Barthels M, von Depka M (2003) Das Gerinnungskompendium. Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New YorkCrossRef
Esmon CT (2001) Protein C, Protein S, and Thrombomodulin. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ et al (Hrsg) Hemostasis and Thrombosis. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, S 335–353
Stief TW, Ijagha O, Weiste B, Herzum I, Renz H, Max M (2007) Analysis of hemostasis alterations in sepsis. Blood Coagul Fibrinolysis 18:179–186CrossRefPubMed