Lexikon der Medizinischen Laboratoriumsdiagnostik
Autoren
T. Stief

Protein S

Protein S
Englischer Begriff
protein S (PS)
Definition
Protein S ist ein Vitamin-K-abhängiges Plasmaprotein, das als Kofaktor des aktivierten Protein C (PCa) die Inaktivierung der aktiven Faktoren Va (F5a) und FVIIIa (F8a) beschleunigt.
Synthese – Verteilung – Abbau – Elimination
Protein S wird hauptsächlich in der Leber synthetisiert. Weitere Syntheseorte sind Endothelzellen, Osteoklasten, Leydig-Zellen und Megakaryozyten.
Das humane Protein S wird von dem Gen PROS, das auf dem langen Arm von Chromosom 3 (3q11.2) lokalisiert ist, exprimiert. Das reife Protein S hat ein Molekulargewicht von ca. 70 kDa. In seiner Aminosäuresequenz lassen sich folgende Domänen abgrenzen: auf die N-terminale Gla-Domäne folgt eine Thrombin-sensitive Domäne, dann 4 EGF-like Domänen, gefolgt von einer Domäne, die homolog zum Sexhormon-bindenden Globulin ist. Spaltung an den Arg-Resten 49, 60 oder 70 in der Thrombin-sensitiven Domäne inaktiviert die Kofaktorfunktion von Protein S. Aktivierte Thrombozyten und Neutrophile exprimieren Proteasen, die Protein S ebenfalls inaktivieren. Protein S bildet im Blut einen 1:1-Komplex mit einem regulatorischen Protein des Komplementsystems, dem C4b-bindenden Protein (C4b-BP). Da C4b-BP ein Akute-Phase-Protein ist, steht in Akutphasen weniger antikoagulatorisch wirksames freies Protein S zur Verfügung.
Funktion – Pathophysiologie
Protein-S-Mangel kann sowohl hereditär als auch erworben sein. Einen erworbenen Protein-S-Mangel findet man physiologischerweise während der Schwangerschaft, unter oraler Kontrazeption, bei allen fortgeschrittenen Leberfunktionsstörungen, bei Vitamin-K-Mangel und unter Cumarintherapie. Insbesondere können in der Initialphase der Cumarintherapie bei Patienten mit einem heterozygoten Protein-S-Mangel Cumarinnekrosen auftreten. Im Rahmen einer Verbrauchskoagulopathie oder chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Virusinfektionen oder bei septischen Prozessen kann ein Protein-S-Mangel durch den erhöhten Umsatz auftreten. Selten werden postinfektiös Inhibitoren gegen Protein S gefunden. Hereditärer Protein-S-Mangel ist selten, aber eine ernste autosomal dominante genetische Kondition für ein erhöhtes Thromboserisiko. Während sich der sehr seltene homozygote Protein S-Mangel schon im Neugeborenenalter durch eine Purpura fulminas manifestiert und mit dem Leben nur bedingt vereinbar ist, finden sich bei ca. 50 % der Patienten mit heterozygotem Protein-S-Mangel tiefe Venenthrombosen (VT) und pulmonale Embolien (PE) häufig schon vor dem 45. Lebensjahr.
In Familien mit einer Häufung thromboembolischer Erkrankungen fand sich ein Protein-S-Mangel in 2–10 % der Fälle. Das genaue Thromboserisiko wird in verschiedenen Studien unterschiedlich bewertet. Das Risiko eine VT zu erleiden, scheint bei Carrier eines PS-Mangels um das 5- bis 11,5-Fache höher zu sein als bei Noncarrier. Jedoch scheinen zusätzliche Faktoren genetischer Art (Faktor-V-Leiden-Mutation, Prothrombin-G20210A-Mutation, Art des genetischen Defektes, der zu einem PS-Mangel geführt hat) oder erworbene Risikofaktoren wie orale Kontrazeptiva das aktuelle Thromboserisiko zu beeinflussen.
Untersuchungsmaterial – Entnahmebedingungen
Citratplasma.
Präanalytik
Die Plasmagewinnung und Analyse sollte innerhalb von 2 h nach der Blutentnahme erfolgen.
Analytik
Die Bestimmung der Protein-S-Aktivität erfolgt über seine Kofaktoraktivität für eine bestimmte eingesetzte Menge aktivierten Protein C und gegebenenfalls Protein-S-Mangel-Plasma in einem auf der aPTT oder einem Quick-Test-basierenden Einstufentest.
In anderen Tests wird die Gerinnung über RVV-X aktiviert.
Die immunologische Bestimmung des freien und des Gesamtprotein S erfolgt entweder mit turbidimetrischen Methoden oder mit ELISA.
Referenzbereich – Erwachsene
Die Gesamtprotein-S-Konzentration im Plasma beträgt 20–25 mg/L (60–120 %), das freie Protein S hat eine Konzentration von 7–10 mg/L (60–120 % gemessen am freien Protein S eines Normalplasmapools).
Die Werte von Frauen werden vom hormonellen Status und Alter beeinflusst. Während der Schwangerschaft fällt freies und Gesamtprotein S ab.
Indikation
  • Thrombophilieabklärung
  • (Postinfektiöse) Purpura fulminans
  • Kontrolle der Protein-S-Substitution
Interpretation
Erniedrigte Protein-S-Konzentrationen können mit einem erhöhten Thromboserisiko assoziiert sein, wobei zu bedenken gilt, dass der Graubereich zwischen Normalbereich und Subnormalbereich groß ist. Die Diagnose eines Protein-S-Mangels muss durch Verlaufskontrollen bestätigt werden. Eine Cumarintherapie sollte mindestens 6–8 Wochen zurückliegen.
Diagnostische Wertigkeit
Ein Protein-S-Mangel ist ein wesentlicher Risikofaktor für eine Thrombophilie. Die erheblichen Schwankungen in den Protein-S-Spiegeln und Probleme der analytischen Erfassung des Protein S erschweren die Diagnose eines Protein-S-Mangels.
Literatur
Barthels M, von Depka M (2003) Das Gerinnungskompendium. Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New YorkCrossRef
Esmon CT (2001) Protein C, Protein S, and Thrombomodulin. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ (Hrsg) Hemostasis and Thrombosis. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, S 335–353
Rezende SM, Simmonds RE, Lane DA (2004) Coagulation, inflammation, and apoptosis: different roles for protein S and the protein S-C4b binding protein complex. Blood 103:1192–1201CrossRefPubMed