Lexikon der Medizinischen Laboratoriumsdiagnostik
Autoren
H. Fiedler

Stress, oxidativer

Stress, oxidativer
Englischer Begriff
oxidative stress; oxidant stress; oxidative stress status
Definition
Der 1985 eingeführte Begriff Oxidativer Stress bezeichnet zusammenfassend ein Ungleichgewicht zwischen Prooxidantien (ROS) (Reaktive Sauerstoffspecies) und Antioxidantien bzw. die akute oder chronische Erhöhung des Steady-state-Spiegels der reaktiven Sauerstoffspezies. Die Akkumulation von ROS (oft unterstützt von reaktiven Stickstoff- [RNS-] und Schwefelspezies[RSS]) überfordert das „redox signaling“ für die normale Reparatur- und Entgiftungsfunktion der Zellen und Organe und führt zu Alterungsprozessen und Schäden an zellulären und extrazellulären Makromolekülen und Stoffwechselwegen bis hin zu Apoptose, Nekrose oder Autophagie. Für die weitere Forschung und deren Translation in die klinische Medizin muss das Konzept des nitroxidativen Stresses und der Antioxidantien sowie der Redoxprozesse und -funktionen in den verschiedenen Kompartimenten durch standardisierte Analysen erweitert und validiert werden. Viele bisherigen Ergebnisse beziehen sich auf Tier- und Zellexperimente.
Beschreibung
Oxidativer Stress wird ausgelöst durch endogene und exogene Störungen der Energie- und Metabolismushomöostase. Trotz zahlreicher Korrelationen von oxidativem Stress und pathologischen Zuständen ist in vielen Fällen nicht gesichert, ob es sich um kausale Zusammenhänge oder nur um Korrelationen, Mitbeteiligungen („cofounder“) oder sekundäre Veränderungen handelt. Außerdem sind Bildung, Wirkung und Entfernung (Degradation oder Scavenging durch Antioxidantien) der ROS auf bestimmte Kompartimente beschränkt, sodass der extrazelluläre Raum und die Urinausscheidung oft keine Interpretation erlauben. Wichtig ist auch die Höhe und der zeitliche Verlauf des oxidativen Stresses, da unter physiologischen Verhältnissen reaktive Sauerstoffspezies auch wichtige Signal- und Botenstofffunktionen besitzen (Inflammation, Angiogenese, Proliferation). Sowohl sehr niedrige als auch hohe Konzentrationen von ROS sind schädlich, die Wirkungskurve ist nicht linear, sondern hat einen U-förmigen Verlauf, was als Hormesis/Mitohormesis bezeichnet wird (Ristow und Schmeisser 2011) und eine Form der Präkonditionierung darstellen kann.
Die Entstehung von oxidativem Stress hat viele Ursachen:
  • Mitochondriale Dysfunktion und/oder Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung
  • Infektionen und deren Abwehrmechanismen, wie oxidativer Burst durch Myeloperoxidase und Laktoperoxidase
  • Inflammation, induziert durch Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), MIP-2 (Chemokinligand) und Transforming Growth Factor β (TGF-β)
  • Umweltgifte und Noxen (Stickstoffoxide, Dieselabgase, Ozon, Lösungsmittel, Pestizide, Konservierungsstoffe, toxische Schwermetalle, Alkohol und Rauchen) sowie Medikamente
  • UV- und ionisierende Strahlung, besonders bei Karzinomtherapie
  • Starke körperliche Belastung und exzessiver Sport
  • Akute Erkrankungen, wie Ischämie und Reperfusion, Hyperoxie, Herzinfarkt, Schlaganfall, Polytraumata und Sepsis
  • Chronische Erkrankungen, wie Hämochromatose, Wilsons-Krankheit, metabolisches Syndrom, Diabetes mellitus mit Glykoxidation, Atherosklerose, Urämie, neurodegenerative Krankheiten und Karzinome; in vielen Fällen ist die Abklärung zwischen Ursache und Wirkung bisher nicht eindeutig (s. Tabelle)
Oxidativer Stress kann auch durch Defekte der antioxidativen Schutzsysteme entstehen: angeborene oder erworbene Enzyminsuffizienz (Superoxiddismutase, verschiedene Peroxidasen, Glutathion- und Thioredoxin-Redoxidasen und Katalase), Mangel an endogenen (Harnsäure, Glutathion, Ubichinon, Askorbinsäure, Vitamin A und E) und exogenen Antioxidantien oder Stoffen zur Bildung von antioxidativen Schutzsystemen (Metallchelatoren: Ferritin, Metallothionein, Coeruloplasmin).
Oxidativer Stress und die resultierenden Zellschäden sind bei chronischen Erkrankungen vorhanden.
In der folgenden Abbildung ist die medizinische Bedeutung des oxidativen Stresses zusammengestellt:
Krankheit/Effekt
Ursache/Rückwirkung
Ischämie, Reperfusion, Sepsis
Höhe des oxidativen Stresses korreliert mit der Schädigung, Monitoring des Verlaufes möglich. Sepsis mit gesteigertem oxidativem Burst.
Metabolisches Syndrom, Diabetes mellitus und Folgekrankheiten
Hyperglykämie und Glyk- und Lipoxidation steigern ROS und reaktive Carbonylverbindungen, bewirken endotheliale Dysfunktion und führen zu Mikro- und Makroangiopathie
Atherosklerose, Kardiomyopathie
Oxidativer und nitrosativer Stress führen zu Lipidoxidation, Glykoxidation und Karbamylierung sowie chronischer Inflammation und endothelialer Dysfunktion (Reduktion von NO und Adhäsionsmolekülen)
Chronisch obstruktive und akute Lungenkrankheiten, Asbestose
Exogene Noxen, Rauchen und Inhalation von reinem Sauerstoff erhöhen RNS/ROS, Carbonylstress und Lipidperoxide
Neurodegenerative Erkrankungen
Lipid(per)oxide, Zytotoxizität, Modifizierung von Neurotransmittern und amyloidogenen Proteinen (α-Synuclein, β-Amyloidpeptide)
Änderungen des Kynurenin-Abbauweges
Karzinome
Fördernde oder hemmende Wirkungen in Abhängigkeit von Höhe und Lokalisation des oxidativen Stresses (s. Text)
Alterungsprozesse
Bisher keine Verallgemeinerung möglich. Gesichert sind stressbedingte Prozesse bei Katarakt und Makuladegeneration
Ablagerungen von Lipofuszin, wie bei neuronaler Ceroid-Lipofuszinose
Infektabwehr
Oxidativer Burst in Neutrophilen und Phagozyten durch Myelo- und Laktoperoxidase (Superoxidanion, H2O2, 1O2, Hypochlorit, Peroxynitrit)
Hämolytische Anämie (G6PDH-Defekt)
Wenn Erythrozyten hohen Konzentrationen von ROS ausgesetzt sind, reicht bei Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase-Insuffizienz das NADPH + H+ nicht für Regenerierung von Glutathion
In jüngerer Zeit wird intensiv der Einfluss von oxidativem Stress auf neurodegenerative Erkrankungen untersucht, denn die Schädigung von Proteinen, DNA und Signalwegen sowie die Ablagerungen von Plaques bei Demenzerkrankungen (Alzheimer- und Parkinson-Krankheit sowie bei amyotropher Lateralsklerose) sind mit oxidativem Stress assoziiert oder werden davon ausgelöst. Diabetische Neuropathien und Nephropathien haben Zeichen von oxidativem und Carbonylstress, wobei sowohl die Glykoxidation als auch die Bindung der „advanced glycation end products“ (ε-Carboxymethyllysin, Pentosidin) an den AGE- Rezeptor reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies induzieren. Das frei permeable H2O2 aktiviert über NFκB verschiedene Zytokine, Endothelin-1, vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor und TGF-β (Baynes und Thorpe 1999). Die Wirkung von oxidativem Stress auf Entstehung, Progression oder Hemmung von Karzinomen ist noch weitgehend ungeklärt und von Art, Genetik, Lokalisation und Entwicklungszustand des Karzinoms abhängig. Einerseits werden Transkriptionsfaktoren (NFκB, AP-1 und „hypoxy-induced factor-1“) für Entzündungen, Proliferation, Angiogenese und Metastasierung induziert und DNA geschädigt (Oxidation, Strangbrüche, „cross-links“), andererseits aber auch die Expression von Tumorsuppressorgenen (p53, Retinoblastomprotein und PTEN [„phosphatase and tensin homolog“]) gesteigert. Auch Radio- und Chemotherapie werden wahrscheinlich durch den ausgelösten oxidativen Stress unterstützt und Resistenzen beseitigt, während normale Zellen weniger sensitiv gegenüber erhöhten ROS sind.
Oxidativer Stress ist auch bei akuten Erkrankungen deutlich vorhanden und ist als prognostischer Indikator bei Sepsis, multiplem Trauma, Schlaganfall und akuten Herzinfarkt, Ischämie und Reperfusion verwendbar. Im Notfall und auf Intensivstation bleibt nicht so viel Zeit, die einzelnen reaktiven Sauerstoffspezies spezifisch zu erfassen. Die Messung des totalen Redoxpotenzials (zukünftig möglichst als POCT) und der Redoxkapazität ist deshalb für Erfassung und Monitoring des oxidativen Stresses und der Prüfung der eingesetzten Pharmaka notwendig. Eine andere Möglichkeit ist die automatisierte Messung der „advanced oxidation protein products“ (AOPP, Dityrosin, Carbonylproteine und Pentosidin) bei 340 nm mit Chloramin T als Standard (Selmeci et al. 2005). Bewährt haben sich Messungen der Ratio der reduzierten und oxidierten Formen von Harnsäure/Allantoin, Askorbinsäure, Glutathion und Ubichinon (Kandár 2016). Weitere Messungen zum oxidativen Stress s. u. Reaktive Sauerstoffspecies.
Literatur
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Baynes JW, Thorpe SR (1999) Role of oxidative stress in diabetic complications. A new perspective on an old paradigma. Diabetes 48:1–9PubMedCrossRef
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Gupta SC, Hevia D, Patchva P et al (2012) Upsides and downsides of reactive species for cancer: the roles of reactive species in tumorigenesis, prevention, and therapy. Antioxid Redox Signal 16:1295–1322PubMedPubMedCentralCrossRef
Kandár R (2016) The ratio of oxidatve and reductive forms of selected antioxidants as a possible marker of oxidative stress in humans. Biomed Chromatogr 30:13–28PubMedCrossRef
Made AK, Plummer LE, Carosini C, Pinkerton KE (2014) Nanoparticles, lung injury, and the role of oxidative stress. Annu Rev Physiol 76:447–465CrossRef
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Selmeci L, Seres L, Antal M et al (2005) Advanced oxidation protein products (AOPP) for monitoring oxidative stress in critically ill patients: a simple, fast and inexpensive automated technique. Clin Chem Lab Med 43:294–297PubMedCrossRef
Semchyshyn HM, Lushchak V (2012) Chapter 2. Interplay between oxidative and carbonyl stresses: molecular mechanisms, biological effects and therapeutic strategies of protection. In: Semchyshyn HM, Lushchak V (Hrsg) Oxidative stress – molecular mechanisms and biological effects. InTech Europe, Rijeka
Sies H (2015) Oxidative stress: a concept in redox biology and medicine. Redox Biol 4:180–183PubMedPubMedCentralCrossRef