Makrolid-Antibiotikum aus dem Pilz Streptomyces tsukubaensis mit potenter immunsuppressiver Wirkung.
Strukturformel:
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Molmasse
804,04 g.
Synthese – Verteilung – Abbau – Elimination
Die orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus ist mit 6–56 % sehr variabel. Tacrolimus wird durch Cytochrom P450 3A (CYP3A) metabolisiert. Die pharmakologische Bedeutung der Tacrolimusmetabolite ist noch nicht vollständig geklärt. Induktion von CYP3A, z. B. durch Phenytoin, Carbamazepin etc., führt zu erniedrigten Tacrolimuskonzentrationen im Blut. Bei Gabe von Substanzen, die ebenfalls über CYP3A abgebaut werden z. B. Ketokonazol, Erythromycin etc., steigt die Tacrolimuskonzentration. Die Elimination erfolgt nach der hepatischen Metabolisierung überwiegend durch biliäre Ausscheidung.
Die immunsuppressive Wirkung von Tacrolimus beruht auf einer Hemmung der Aktivierung und Proliferation von T-Lymphozyten. Tacrolimus bindet intrazellulär zunächst an das Immunophilin FKBP12 (FK-506 Bindungsprotein 12). Dieser Komplex bindet dann mit hoher Affinität an den Calcineurin-Calmodulin-Ca2+-Komplex, hemmt die Serin-Threonin-Phosphatasea-Aktivität des Calcineurins und dadurch die Dephosphorylierung von NF-AT („nuclear factor of activated t-cells“). Hierdurch wird die Produktion von Interkeukin 2 (IL-2), das für die Aktivierung und Proliferation von T-Lymphozyten notwendig ist, aber auch von weiteren proinflammatorischen Zytokinen wie Interferon-γ und TNF-α sowie von Protoonkogenen wie ras, myc und rel gehemmt. Andererseits wird die Expression des profibrotischen TGF-β stimuliert.
Klinische Wertigkeit
Die immunsuppressive Wirksamkeit ist stärker als die von Ciclosporin. Dementsprechend wird Tacrolimus auch zur Rescue-Therapie bei Abstoßungsreaktionen unter Ciclosporin eingesetzt. Während bei der Häufigkeit akuter Abstoßungsreaktionen Tacrolimus dem Ciclosporin klar überlegen ist, gibt es beim Patienten- und Transplantatüberleben keine signifikanten Unterschiede.
Bei den Nebenwirkungen des Tacrolimus steht wie beim Ciclosporin die Nephrotoxizität im Vordergrund. Daneben sind die dosisabhängige Neurotoxizität, die Hypertonie und die Entwicklung eines insulinpflichtigen Posttransplantationsdiabetes von Bedeutung.
Untersuchungsmaterial – Entnahmebedingungen
Da über 90 % des Tacrolimus im Blut intraerythrozytär vorliegt, wird EDTA-Blut als Probenmaterial eingesetzt. Zur Bestimmung der Talkonzentration erfolgt die Blutentnahme unmittelbar vor der nächsten Einnahme.
Analytik
Für die Bestimmung der Tacrolimuskonzentrationen stehen aktuell mehrere Immunoassays sowie massenspektrometrische Methoden (LC-MS und LC-MS/MS) zur Verfügung.
Indikation
Aufgrund des relativ engen therapeutischen Bereichs von Tacrolimus, der bei der Nierentransplantation durch eine deutlich erhöhte Frequenz von akuten Abstoßungsreaktionen bei Talkonzentrationen von ≤3,5 μg/L und durch die ausgeprägte Dosisabhängigkeit der Nebenwirkungen (s. o.) bedingt ist, ergibt sich die Notwendigkeit eines therapeutischen Drug-Monitoring (s. Tabelle).
Konzentrationen bei initialer und Erhaltungstherapie:
Angesichts unbefriedigender Präzision und Richtigkeit der Immunoassays, insbesondere im niedrigen Konzentrationsbereich (VK ≥15 %) bei einer unteren Nachweisgrenze von 1,5 μg/L für die Immunoassays, sollten trotz initial hoher Investitionskosten wenn möglich die massenspektrometrischen Methoden eingesetzt werden.
Literatur
Armstrong VW, Schütz E, Oellerich M (1999) Drug Monitoring nach Organtransplantation. In: Bruhn HD, Fölsch UR (Hrsg) Lehrbuch der Labormedizin. Schattauer, Stuttgart, S 124–131
Taylor PJ, Jones A, Balderson GA et al (1996) Sensitive, specific quantitative analysis of tacrolimus (FK506) in blood by liquid chromatography-electrospray tandem mass spectrometry. Clin Chem 42:279–285PubMed
