Lexikon der Medizinischen Laboratoriumsdiagnostik
Autoren
A. M. Gressner und O. A. Gressner

Tumornekrosefaktor-α

Tumornekrosefaktor-α
Synonym(e)
Kachectin; TNF-α
Englischer Begriff
tumor necrosis factor-α; cachectin
Definition
Vorwiegend von (stimulierten) Makrophagen, aber auch von anderen Zelltypen gebildetes, als Trimer vorliegendes, unglykosyliertes Zytokin mit pleiotropen inflammatorischen Wirkungen, dessen Serumkonzentration mögliche klinische Bedeutung in der (Ergänzungs-)Diagnostik der Sepsis und weiterer entzündlicher Systemerkrankungen hat.
Synthese – Verteilung – Abbau – Elimination
Das vorzugsweise in Monozyten/Makrophagen, aber auch in T-Lymphozyt und B-Lymphozyt, glatten Muskelzellen, polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten und Astrozyten produzierte Zytokin (Zytokine) hat äußerst vielseitige lokale und systemische, dosis- und zeitabhängige Wirkungen (Tab. 1).
Tab. 1
Synopsis der Eigenschaften von Tumornekrosefaktor α (TNF-α)
Bildungsort
Makrophagen, Monozyten, T-, B-Lymphozyten, NK-Zellen, neutrophile Granulozyten, Astrozyten, glatte Muskelzellen, Mastzellen, Keratinozyten u. a.
Syntheseregulation
Stimuli: Endotoxin, Interferon-γ, Interleukin-2, GM-CSF, Bradykinin, C5a, 1,25-(OH)2-Vitamin D3, Uratkristalle
Inhibitoren: Interleukin-6, TGF-β, Prostaglandin E2, Dexamethason, Thalidomid, Pentoxifyllin
Struktur
Membranverankerte Proform: Molmasse 26 kDa, funktionell aktiv
Lösliche Form: Molmasse 17 kDa, trimerer Komplex, unglykosyliert
TNF-α-converting Enzym (TACE) spaltet Proform in lösliche Form
Rezeptoren
TNF-Rezeptor 1: Molmasse 55 kDa (p 55) mit Death-Domäne
TNF-Rezeptor 2: Molmasse 75 kDa (p 75), lösliche Rezeptoren im Blut
Signaltransduktion über Aktivierung von NF-χ B und JNK
Effekte
Zytolyse verschiedener Tumorzellen
Neutrophilen-Chemotaxis, -Proliferation und -Apoptose
Neutrophilenadhäsion an Endothelzellen
Phagozytosestimulation
Vermittlung von Kachexie, septischem Schock, Entzündungs- und Immunreaktionen
Die Expression in Makrophagen wird extrem stimuliert durch Lipopolysaccharide (LPS), die die Transkription 3-fach, die TNF-α-Messenger-RNA 50- bis 100-fach und die Proteinsekretion etwa 10.000-fach erhöhen, wobei Präinkubation mit Interferon-γ die TNF-α-Produktionsrate weiter steigert. Weitere Stimuli sind Interleukin-2, Granulozyten-Makrophagen-Colony-stimulierender Faktor (GM-CSF) und Bradykinin. Inhibitoren sind Interleukin-6 (IL-6), Transforming Growth Factor β (TGF-β), Dexamethason, Thalidomid u. a. TNF-α wird in einer Präkursorform mit der Molmasse 27 kDa gebildet und ist in dieser Form transmembranös gebunden und biologisch aktiv (pro-TNF-α). Durch eine auf der membranverankerte Metalloproteinase (TNF-α-converting enzyme, TACE) wird die membrangebundene Proform in die sezernierte Form mit der Molmasse 17 kDa gespalten, die im Blut zirkuliert und eine trimere Struktur bildet. Über 2 Rezeptoren (TNFR1 [p 55, CD120 a] und TNFR2 [p 75, CD120 b]), die im Wesentlichen auf allen Zellarten außer Erythrozyten zu finden sind, werden über intrazelluläre, NF-χ-B-involvierende Signalwege Transkriptionsveränderungen ausgelöst.
Die biologischen und metabolischen Effekte sind abhängig von Wirkungsdauer und der Dosis des TNF-α (s. folgende Tabelle).
Synopsis metabolischer Wirkungen von TNF-α:
Akute metabolische Wirkungen (Hochdosiseffekte)
Chronische metabolische Wirkungen (Niedrigdosiseffekte)
Schock, Gewebeschädigung
Freisetzung kataboler Hormone
Vaskuläres Leakage-Syndrom
Akutes respiratorisches Atemnotsyndrom
Akute renale Tubulusnekrose
Adrenale Blutungen
Reduzierte Muskelmembranpotenziale
Disseminierte intravaskuläre Koagulation
Gewichtsverlust
Anorexie
Proteinkatabolismus
Lipidabbau
Subendokardiale Entzündung
Insulinresistenz
Erhöhte Tumormetastasierung
Akute-Phase-Protein-Freisetzung
Endothel(zell)aktivierung
Funktion – Pathophysiologie
Aufgrund der potenten proinflammatorischen, proapoptotischen, immunmodulatorischen, prokoagulatorischen, hämodynamischen, endokrinen u. a. Wirkungen ist TNF-α ein wichtiger Mediator systemischer inflammatorischer Reaktionen und deshalb therapeutisches Ziel TNF-α-blockierender Maßnahmen. Eine pathogenetische Rolle beim septischen Schock, bei Transplantatabstoßungen, multipler Sklerose, Autoimmunerkrankungen, Diabetes mellitus, rheumatoider Arthritis, Malaria, Lepra, Reperfusionsschäden u. a. wird postuliert. Immunneutralisation von TNF-α bei systemischen Entzündungen wird therapeutisch eingesetzt.
Untersuchungsmaterial – Entnahmebedingungen
Serum, Heparin-Plasma.
Probenstabilität
Analytstabilität bei 2–8 °C 2 Tage, bei −20 °C 6 Monate.
Präanalytik
Lipämie und Hämolyse sollten vermieden werden.
Analytik
  • Immunologische Methoden: Radioimmunoassay, Enzymimmunoassay oder Chemolumineszenzimmunoassay (Chemolumineszenz).
  • Funktionelle Bestimmung: Zytolyseassay mit Mauszelllinie L929 für klinische Zwecke nicht geeignet. Durch Vorliegen löslicher TNF-α-Rezeptoren im Serum, die den Liganden binden, kann die Messbarkeit beeinträchtigt sein.
Referenzbereich – Erwachsene
Nicht allgemein gültig, abhängig von der eingesetzten Methode. Richtwert: <8 ng/L.
Indikation
  • Diagnose akut entzündlicher Erkrankungen
  • Ergänzungsdiagnostik der Sepsis
Interpretation
Systemische Konzentrationserhöhungen können bei Sepsis, Autoimmunerkrankungen, diversen Infektionserkrankungen, bei Transplantatabstoßungskrisen u. a. auftreten. TNF-α verhält sich als ein in der Zirkulation sehr flüchtiges (schmales Zeitfenster) Akute-Phase-Protein (Akute-Phase-Proteine), was krankheitsunspezifische Konzentrationserhöhungen im Serum mit sich bringt.
Diagnostische Wertigkeit
Gegenwärtig lässt sich eine eindeutige Indikation und besondere klinische Bedeutung der Konzentrationsbestimmungen im Blut nicht feststellen.
Literatur
Hehlgans T, Pfeffer K (2005) The intriguing biology of the tumour necrosis factor/tumour necrosis factor receptor superfamily: players, rules and the games. Immunology 115:1–20CrossRefPubMedPubMedCentral
Papadakis KA, Targan SR (2000) Tumor necrosis factor: biology and therapeutic inhibitors. Gastroenterology 119:1148–1157CrossRefPubMed