Ubiquitin

Ubiquitin, ubiquitous immunopoietic polypeptide

Das Protein Ubiquitin ist ubiquitär in allen Zellen zu finden. Es wird kovalent und enzymatisch an ausgewählte Proteine gebunden und markiert deren Abbau oder verändert deren zelluläre Lokalisierung und ist an Signaltransduktion, Endozytose und Kontrolle des Zellzyklus beteiligt.

Ubiquitin wurde 1977 von A. Goldberg in Retikulozyten als „ATP-dependent proteolysis factor 1“ beschrieben. Für die Erforschung des Ubiquitin-Proteasom-Systems wurden A. Ciechanover, A. Hershko und I. Rose 2004 mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet.

Ubiquitin ist ein Protein mit 76 Aminosäuren. Bindungsstellen für zu markierende Proteine sind 7 Lysine, das N-terminale Methionin und das C-terminale Glyzin. Die Markierung wird ATP-abhängig nacheinander von 3 Enzymen, Ligase E1, E2 und E3, unter Mitwirkung von Adaptorproteinen und Chaperonen (s. Chaperone) katalysiert. Im letzten Schritt verknüpft eine spezifische von den ca. 600 E3-Ligasen das Glyzin des Ubiquitins mit einem Lysin des zu markierenden Proteins zu einer Isopeptidverbindung. Besonders an die ubiquitinierten Lysine 29, 48 (Proteasomabbau) und 63 (lysosomaler Abau) des Ubiquitins können weitere Ubiquitine für verschiedene Aufgaben gebunden werden: Mono-, Oligo-, Multi- und Polyubiquitinierung. Für die Erkennung durch das Proteasom ist mindestens eine Kette aus 4 Ubiquitinen am Lysin 48 erforderlich. An Lysin 63 gebundene Ubiquitinketten beeinflussen Inflammation, Translation und DNA-Reparatur. Mono- und multimonoubiquitinierte Verbindungen beeinflussen die intrazelluläre Verteilung oder Entfernung von Membran- und Rezeptorpartikeln. Ubiqutin bindet auch direkt an Histon H2A und reguliert die Genexpression. Instabile (gealterte?) Proteine haben verschiedene N-terminale Abbausignale, wie Arg, Lys, His, Leu und aromatische Aminosäuren, und werden durch eine spezifische E3-Ligase ubiquitiniert. Gebundenes Ubiquitin kann durch Zysteinproteasen abgespalten, recycelt und funktionell reguliert werden.

Durch Immunhistochemie mit Ubiquitinantikörpern werden zelluläre Akkumulationen von markierten Proteinen erkannt, wie sie bei Inklusionskörpern nach Lewis, Pick und Mallory vorhanden sind. Erhöhte Ubiquitinspiegel im Gehirn vermindern die Umwandlung des „amyloid precursor protein“ in die toxischen Formen (β-Amyloidpeptide) bei der Alzheimer-Krankheit. Mutationen der E3-Ligasen SIAH1/2 sind für die Bildung von Inklusionen bei neurologische Erkrankungen, wie Parkinson (α-Synuklein, Synphilin und Parkin), Hippel-Lindau und Angelman-Syndrom, verantwortlich oder daran beteiligt.

Ubiqutin-like proteins sind eine Familie kleiner Proteine, die kaum in der Sequenz, wohl aber in Struktur (ubiquitin-fold) und Verknüpfung mit anderen Proteinen mit Ubiquitin übereinstimmen: SUMO (small ubiquitin-like modifier), URM (ubiquitin-related modifier), NEDD8 (neuronal-precursor-cell-developmentally downregulated protein 8) und andere. SUMOylierte Proteine markieren keinen proteolytischen Abbau, sondern beteiligen sich an Transkriptionsregulation, Proteinstabilität, Apoptosis und Zellteilung und verhalten sich oft antagonistisch zu Ubiquitinfunktionen. NEDD8 reguliert das Ubiquitin-Proteasom-System und die Transkription und ist beteiligt an Krebs- und neurodegenerativen Erkrankungen.