Uroporphyrinogendecarboxylase

Uroporphyrinogen-III carboxyl-lyase; UROD

uroporphyrinogen decarboxylase

EC 4.1.1.37: Die Uroporphyrinogendecarboxylase bewerkstelligt die notwendigen 4 Decarboxylierungsschritte von Uroporphyrinogen zum Koproporphyrinogen. Diese Reaktionen betreffen die Carboxymethylseitenketten am Porphyrinogen-Gerüst und gehen nicht mit Oxidationsschritten einher. 5. Enzym in der Biosynthesekette des Häms. Physiologische Substrate sind die entsprechenden Porphyrinogene der Isomerenreihe III, aber die Porphyrinogen-Isomere I werden ebenfalls umgesetzt. Das Enzym benötigt keine Kofaktoren.

Polypeptid aus 367 Aminosäuren.

Homodimer mit 40,8 kDa.

Es handelt sich um ein zytosolisches Enzym (Michaelis-Konstante K_M = 1 μM für Uroporphyrinogen III).

Decarboxylierung der höhercarboxylierten Porphyrinogene zu Koproporphyrinogen (Tetracarboxyporphyrinogen), das seinerseits als Substrat der Koproporphyrinogenoxidase zu Protoporphyrinogen weiterverarbeitet wird. Essenzieller, aber nicht leistungsbegrenzender Schritt der Hämsynthese. Während ein heterozygoter Mangel im blutbildenden System weitgehend folgenlos bleibt, verursacht der Defekt in der Leber eine signifikante Akkumulation nicht umgesetzter Porphyrinogene vom Uro- bis zum Pentacarboxporphyrinogen, deren Oxidationsprodukte (Porphyrine) als Folge ihrer Einlagerung in der Haut eine lichtabhängige, blasenbildende Dermatose (Porphyria cutanea tarda, PCT) verursachen. Da die Bereitstellung des Endprodukts Häm durch den Mangel nicht eingeschränkt wird, bleibt eine Dysregulation der Vorläufersynthese im Sinne eines akuten Porphyriesyndroms aus.

Diagnostisch wegweisend (und der Enzymbestimmung vorgeschaltet) ist der Nachweis einer exzessiven Erhöhung der höhercarboxylierten Porphyrine, insbesondere Uro- und Heptacarboxyporphyrin, im Urin bei gleichzeitig unauffälliger Exkretion der Vorläufer 5-Aminolävulinsäure und Porphobilinogen.

Lediglich bei familiärer Porphyria cutanea tarda (PCT Typ 2) ist ein Enzymmangel im Blut belegbar und bestätigt die Diagnose. Die äußerst seltene, hepatoerythropoetische Porphyrie (HEP) zeichnet sich als homozygote bzw. compound heterozygote Form der Porphyria cutanea tarda durch sehr niedrige (meist unter 15 %) liegende Aktivitäten der Uroporphyrinogendecarboxylase aus.

EDTA- oder Heparin-Vollblut (unzentrifugiert), Kühlung nicht unbedingt erforderlich. Lichtschutz ist dann sinnvoll, wenn aus demselben Material Erythrozyten- oder Plasmaporphyrine bestimmt werden sollen oder ein Fluoreszenz-Scan veranlasst wird.

Heparinblutproben sind ungekühlt mehrere Tage stabil.

S. o.

Bestimmung des Endprodukts Koproporphyrin mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatografie nach enzymatischer Umsetzung von in einem Voransatz generiertem Uroporphyrinogen I und abschließendem Oxidationsschritt. Hierbei wird der spontane Ringschluss zu Uroporphyrinogen der Isomerenreihe I genutzt und damit eine enzymatische Utilisation des Endproduktes durch die Koproporphyrinogenoxidase verhindert. Die erzeugte Menge an Koproporphyrin ist der Enzymaktivität proportional. Bezugspunkt ist ein Pool von mindestens 20 Heparinblutproben von Normalprobanden ohne Genträgerstatus (unauffälliges Porphyrinprofil), dessen Aktivität 100 % entspricht.

%.

Keine.

>80 %.

Datenlage bisher unzureichend; es findet der Erwachsenen-Referenzbereich Verwendung.

Der Genträgerstatus bezüglich einer chronischen hepatischen Porphyrie (Porphyria cutanea tarda) zeigt sich aufgrund des Ausfalls eines Allels (heterozygoter Defekt) in der Regel anhand einer auf etwa 50 % der Norm reduzierte Enzymaktivität.

Normale Aktivitäten der Uroporphyrinogendecarboxylase im Blut schließen eine familiäre PCT Typ 2 weitgehend aus.

Die Aktivitätsbestimmung der Uroporphyrinogendecarboxylase eignet sich ausschließlich zur ergänzenden Diagnose der hereditären Form der chronischen hepatischen Porphyrie (hereditäre Porphyria cutanea tarda, PCT Typ II) bei entsprechender Familienanamnese mit kutaner Lichtsensitivität.

Die Mehrzahl (>60 %) der PCT-Erkrankungen, insbesondere bei älteren Patienten („late onset disease“), sind erworbene Störungen im Zusammenhang mit anderweitigen Grunderkrankungen (Hämochromatose, toxische Leberaffektionen, Hepatitis C, SLE u. a.) und haben keine genetische Grundlage im UROD-Gen. In diesen Fällen ist die Enzymdefizienz auf das hepatische Gewebe beschränkt und im Blut nicht nachweisbar. Somit kann eine erworbene PCT über enzymatische Methoden im Blut weder bestätigt noch ausgeschlossen werden. Hier ist allein die Porphyrinexkretion in Urin und Stuhl maßgebend (PCT des Typs I).