Operative und interventionelle Gefäßmedizin
Autoren
Justus G. Müller und Peter Kuhlencordt

Arteriosklerose: Ätiologie und Pathogenese

Eine Schlüsselrolle in der Arteriosklerose-Entwicklung nimmt die arterielle Endothelzelle ein. In den letzten Jahren hat unser Wissen über die Endothelzellen beachtlich zugenommen, und insbesondere hat sich über die Endothelzellen eine kausale Verbindung zur Entzündung und zum metabolischen Syndrom ergeben. Die Arteriosklerose wird deswegen häufig als entzündliche Erkrankung der Endothelzellen verstanden. Dieses Verständnis hat die alte Zweiteilung in „Schädigungstheorie“ und „Fett-Theorie“ der Arteriosklerose durch ein umfassenderes Verständnis abgelöst. Endothelzellen, Entzündung und Blutgerinnung sind, wie wir heute wissen, verschiedene Bestandteile eines Systems. Am besten wird die große klinische Bedeutung dieses Systems durch die großen Erfolge derjenigen Bereiche der Pharmakotherapie der Arteriosklerose dokumentiert, die eine Hemmung der proinflammatorischen Reaktionen des Endothels und eine Hemmung der Blutgerinnung zum Ziel haben.

Einführung

Eine Schlüsselrolle in der Arteriosklerose-Entwicklung nimmt die arterielle Endothelzelle ein. In den letzten Jahren hat unser Wissen über die Endothelzellen beachtlich zugenommen, und insbesondere hat sich über die Endothelzellen eine kausale Verbindung zur Entzündung und zum metabolischen Syndrom ergeben. Die Arteriosklerose wird deswegen häufig als entzündliche Erkrankung der Endothelzellen verstanden. Dieses Verständnis hat die alte Zweiteilung in „Schädigungstheorie“ und „Fett-Theorie“ der Arteriosklerose durch ein umfassenderes Verständnis abgelöst. Endothelzellen, Entzündung und Blutgerinnung sind, wie wir heute wissen, verschiedene Bestandteile eines Systems. Am besten wird die große klinische Bedeutung dieses Systems durch die großen Erfolge derjenigen Bereiche der Pharmakotherapie der Arteriosklerose dokumentiert, die eine Hemmung der proinflammatorischen Reaktionen des Endothels und eine Hemmung der Blutgerinnung zum Ziel haben.
Dies ist aber nur ein Teil des Geschehens. Denn es darf nicht vergessen werden, dass Blutgefäße auch aus anderen Zellen als den Endothelzellen bestehen. Die Mediamyozyten sind verantwortlich für den Aufbau der Gefäßwand. Sie regulieren die Elastizität und die Festigkeit der Gefäßwand, die Weite des Gefäßes über den Gefäßmuskeltonus und die Wanddicke. Sie tun dies, indem sie die Menge, die Zusammensetzung und den Umsatz der Matrixmoleküle der Media regulieren. Es gibt, abgesehen von den molekularen Ursachen der thorakalen Aorten-Aneurysmata, bislang kaum Vorstellungen über die zu Grunde liegenden molekularen Regulationsmechanismen. Auch die Wechselwirkungen zwischen den Endothelzellen und den Mediamyozyten sind nur partiell verstanden.

Makropathologie und Histopathologie der Arteriosklerose

Das voll ausgebildete arteriosklerotische Beet (Abb. 1) besteht aus einer zentralen Akkumulation von Atherombrei, der von der Deckplatte zum Gefäßlumen hin abgeschirmt wird. Derartige Beete stehen am Ende einer jahrzehntelangen Entzündung. Sie bestehen deswegen meist aus sklerosiertem Narbengewebe. Mit dem Begriff des „sklerosierten“ Narbengewebes beschreibt man eine Matrix mit sehr hohem Gehalt von Kollagenen (hauptsächlich Kollagen I) und elastischen Fasern, einem geringen Gehalt von Zellen, und einem Fehlen von Kapillaren. Diese Matrix ist also therapeutisch und insbesondere pharmakologisch kaum beeinflussbar, mit der Ausnahme der chirurgischen Resektion oder interventionellen Angioplastie.
Das Fehlen einer Vaskularisation des Narbengewebes arteriosklerotischer Beete ist einer von mehreren Faktoren, die in größeren Beeten zu zentralen Nekrosen führen. In der zentralen Nekrose sammeln sich Fette und Zelldebris. Der Zelldebris stammt insbesondere von Makrophagen, die eine Phagozytose und den Abtransport der Fette versucht hatten, u. a. wegen der fehlenden Vaskularisation diesen aber nicht leisten können. In die Nekrose gehen auch Myofibroblasten, Endothelzellen, Lymphozyten und andere Zellen ein. Dieser Atherombrei ist, wenn er in Kontakt mit dem Blut kommt, hoch thrombogen, führt also sofort zur Aktivierung von Thrombozyten und der plasmatischen Blutgerinnung (Abb. 2).
Derartige alte arteriosklerotische Beete haben oft bereits viele Zyklen von Deckplattenruptur mit darauf folgender Thrombose und erneuter Vernarbung hinter sich, sind also oft komplex aufgebaut. Komplex bedeutet, dass nicht nur eine, sondern oft mehrere Nekrosehöhlen mit Atherombrei über- und nebeneinander vorkommen (Abb. 1).
Klinisch wichtig ist die Unterscheidung zwischen zirkulär ausgebildeten arteriosklerotischen Beeten und solchen, die nur einen Teil der Zirkumferenz betreffen. Letztere wölben sich unter der Wirkung des Blutdruckes nach außen vor. Sie führen also nicht (oder nur minimal) zur einer Lumeneinengung und sind deshalb häufig nicht angiographisch erfassbar. Als Hinweis kann lediglich eine Unregelmäßigkeit der Gefäßinnenwand in der Angiographie auffallen. Diese arteriosklerotischen Beete, die nur einen Teil der Zirkumferenz des Gefäßes betreffen, können sonographisch (Duplexsonographie oder intravaskulären Ultraschall, IVUS) und zunehmend auch durch hochauflösende radiologische Schnittbildverfahren (Computertomographie, Magnetresonanztomographie) erfasst werden. Zirkuläre Plaque ist die Voraussetzung für die Ausbildung einer Stenose.

Stadien der Arteriosklerose

Stadien der Arteriosklerose
1.
Normale Gefäßwand
 
2.
„Fatty streak“ (fettiger Streifen)
  • Akkumulation von Makrophagen und Fett unter dem Endothel
  • Noch keine Matrixvermehrung
  • Ist vollständig reversibel
  • Nur ein kleiner Teil der „fatty streaks“ entwickelt sich weiter zum arteriosklerotischen Beet
 
3.
Frühes arteriosklerotisches Beet
  • Deckplatte aus sklerosiertem, zellarmen, gefäßfreiem Bindegewebe
  • Zentrale Nekrose mit Atherombrei
 
4.
Spätes/komplexes arteriosklerotisches Beet
  • Arteriosklerotisches Beet, das folgenden Zyklus einmal oder mehrfach durchlaufen hat:
    Deckplattenruptur → Thrombose → Organisation der Thrombose und Vernarbung → entzündliche Instabilisierung des Beetes → erneute Deckplattenruptur
 
Verkalkungen
  • sind radiologisch sichtbar,
  • treten ab dem Stadium des frühen arteriosklerotischen Beetes auf,
  • werden heute als Epiphänomen eingestuft und
  • treten in allen Geweben mit Zelluntergang und metabolischer Acidose auf.
Die Entwicklung der Arteriosklerose verläuft über Jahrzehnte (Abb. 3). „Fatty streaks“ treten bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen nahezu regelmäßig auf. In der Übersicht wird eine vereinfachte Einteilung der arteriosklerotischen Beete gewählt. Es gibt morphogenetische Einteilungen wie die nach Stary, die aber keine unmittelbare klinische Relevanz haben. „Fatty streaks“ sind extrem häufig, klinisch asymptomatisch, vollständig reversibel und werden auch mit den aktuell bestauflösenden bildgebenden Methoden nicht erfasst. Stabile arteriosklerotische Beete mit zentraler Nekrose haben eine Dicke von 1 mm oder mehr und sind makroskopisch grau-gelb. Die gelbe Farbe der zentralen Nekrose wird durch das Weiß des Kollagens der Deckplatte gedämpft. Labile Beete (Stadium 3 der Übersicht) werden bei Gefäßoperationen und bei Autopsien extrem häufig gesehen. Meist besteht eine 2–3 mm tiefe Ulzeration in dem Bereich einer ehemaligen Nekrosehöhle. Erstaunlich ist, wie flach die Thrombose in diesen Bereichen zumeist ausgebildet ist. Diese Ulzerationen haben einen irregulären Rand, mit einer scharfen und oft noch etwas unterhöhlten Abbruchkante im Bereich der ehemaligen sklerosierten Deckplatte.
Die lange und klinisch inapparente Prodromalphase (Abb. 3) bietet große Chancen für eine Prophylaxe. Diese werden zumeist nicht genutzt. Die Gründe dafür sind vielfältig:
Mit 20 oder 30 Jahren denken die Menschen noch nicht an die Vermeidung von Herzinfarkt oder Schlaganfall
die große Reservekapazität des Herz-Kreislauf-Systems bedingt, dass Funktionseinschränkungen unter Ruhebedingungen oder bei leichter Anstrengung erst sehr spät auftreten
es fehlen öffentliche Aufklärungskampagnen für die Altersgruppe, in der die Arteriosklerose noch reversibel wäre, also die etwa 15- bis 30-Jährigen
das Wissen über die Zusammenhänge zwischen Energiezufuhr/Energieverbrauch und dem metabolischen Syndrom ist in der Bevölkerung nicht ausreichend
Die Dauer der Prodromalphase über 3–4 Jahrzehnte hat aber auch große Nachteile. Wenn es zu ersten klinischen Symptomen kommt, sind die Gefäßveränderungen bereits irreversibel (Stadium 4 der Übersicht). Dann kann die klinische Therapie nur die weitere Progression verlangsamen. Und sie kann versuchen, die Komplikationen zu vermeiden.

Pathogenese der Arteriosklerose

Endothelzellen sind heterogen. Die Endothelzellen der Kapillaren haben andere funktionelle Eigenschaften als Endothelzellen von postkapillären Venolen, Arterien, Venen, oder Arteriolen. Hinzu kommen organspezifische Funktionen von Endothelzellen wie z. B. die Blut-Hirn-Schranke im ZNS, der Gasaustausch in der Lunge, die Lymphozyten-Rezirkulation in den postkapillären Venolen des Lymphknotens etc. Wenn im Folgenden allgemein von „Endothelzellen“ gesprochen wird, sind nur die Endothelzellen von Arterien gemeint.
Die Endothelzellen der Arterien haben zwei Funktionszustände: einen „Ruhezustand“, und einen „Aktivierungszustand“. Beide Bezeichnungen wecken falsche Assoziationen, da die Endothelzellen in beiden Zuständen hoch aktiv sind und ständig Zytokine sezernieren. Richtiger könnte man die beiden Funktionszustände des Endothels deswegen als „antiinflammatorisch“ und als „proinflammatorisch“ bezeichnen (Tab. 1)
Tab. 1
Funktionen des Endothels
Antiinflammatorischer Funktionszustand
Produktion von Prostazyklin zur Inaktivierung von Thrombozyten
Bildung von Protein C und Protein S zur Inaktivierung von Komplement
Produktion von Stickstoffmonoxid (NO)
Aktive Kontrolle der Verteilung der verschiedenen Membranphospholipide:
• Steuerung der plasmatischen Blutgerinnung
• Steuerung des Kinin-Systems
• Steuerung der Komplementaktivierung
Proinflammatorischer Funktionszustand
Leukozytendiapedese
Präsentation von Chemokinen
Regulation der zellulären Zusammensetzung des entzündlichen Exsudates
Gefäßweite – Interaktion mit den Mediamyozyten
Produktion von NO, H2S, und anderen Faktoren
Basalmembran
Beeinflussung der Funktion der Mediamyozyten und der Perizyten
Regeneration von Endothelzellen
Proliferation lokaler Endothelzellen
Energietransport
Glukose- und Fettsäuretransport
Permeabilität
 
Biophysikalische Funktion
Scherkräfte des Blutes

Entzündung und Arteriosklerose

Entzündung und Arteriosklerose sind zwei in den Lehrbüchern der Medizin bislang in unterschiedlichen Kapiteln abgehandelte Erkrankungen. In den letzten Jahren wird aber zunehmend deutlich, dass es sich bei der Arteriosklerose um eine chronisch entzündliche Erkrankung der Gefäßwand handelt. Ein zentraler Aspekt der Entzündung liegt in der Zustandsänderung des Endothels. Das normale Endothel hat so gut wie keine Permeabilität, und erlaubt auch keine Leukozytendiapedese. Die Entzündung stellt eine Änderung dieser beiden Eigenschaften des Endothels als Reaktion auf einen „Reiz“ bzw. eine Zell/Gewebeschädigung dar, mit den Folgen Tumor, Rubor, Calor und Dolor.
Die entzündliche „Aktivierung“ des Endothels vermittelt die Rekrutierung und Diapedese von Makrophagen, begleitet von einer Permeabilitätssteigerung. Im Gegensatz zur Gewebeentzündung wandern Makrophagen nicht aus dem Gefäß in das Interstitium aus, sondern verbleiben in der Gefäßwand. Es fehlt also eine Chemotaxie in die Umgebung. Ein weiterer Unterschied besteht in der Zusammensetzung des Exsudates: Fette und Makrophagen bei der Arteriosklerose; Granulozyten, Makrophagen, und Lymphozyten bei den Entzündungen. Und, ein dritter wichtiger Unterschied: bei der Entzündung reagiert normalerweise das Endothel der postkapillären Venolen, aber nicht das Endothel der mittleren und großen Arterien.

Leukozytendiapedese und Chemokine

Das Auswandern von Zellen aus dem Blutstrom in das Interstitium ist kompliziert. Denn normalerweise liegen die Zellen, aus physikalischen Gründen, im Zentralstrom der Gefäße und haben kaum Kontakt zum Endothel. Im Bereich der Kapillaren geht deswegen der Entzündung die „Stase“ voran, makroskopisch sichtbar an der „Gefäßinjektion“ z. B. unter den serösen Häuten. Zu einer nachweislichen Stase kommt es aber in den größeren Arterien nicht. Im Bereich von Prädilektionsstellen mit turbulenten Flussverhältnissen (Gefäßabzweigungen, Kurvaturen) vermittelt das aktivierte Endothel von größeren Arterien, über die Expression von Adhäsionsmolekülen, zunächst die Adhäsion von Thrombozyten und dann die Leukozyten-Endothelinteraktionen (Rollen, transiente und permanente Adhäsion).
Während des „Rollens“ wird der Blutmonozyt durch Kontakt zu Chemokinen „aktiviert“ und kann dann durch das Endothel und durch die Basalmembran in das Interstitium einwandern und dort zum Makrophagen differenzieren. Oxidiertes Low-density-Lipoprotein (oxLDL) wirkt chemotaktisch, aber zusätzlich spielen zahlreiche weitere Chemokine eine wichtige Rolle (Bernhagen et al. 2007). Von besonderer Bedeutung sind offenbar Chemokine, die von aktivierten Thrombozyten produziert werden und die den Einstrom von Leukozyten „anschalten“ (Koenen et al. 2009).
Diese Chemokine sind von zentraler Bedeutung. Zum einen gibt es ohne sie keine Monozytenaktivierung (und dann gäbe es auch keine Arteriosklerose). Zum anderen haben die Chemokine die Aufgabe der Chemotaxie. Makrophagen können das Konzentrationsgefälle der Chemokine an ihrer Zellmembran messen und wandern in Richtung auf die höchste Chemokinkonzentration in das Interstitium. Bei der Arteriosklerose fehlt dieser Konzentrationsgradient zum Interstitium, sodass die Makrophagen unter dem Endothel im arteriosklerotischen Beet akkumulieren.
Eine aktuelle Arbeit zu diesem Thema (Park et al. 2009) beschreibt die Chemokinwirkung von oxLDL auf Makrophagen. CD36, ein Rezeptor für oxLDL auf Makrophagen, ist nicht nur für die Aufnahme von oxLDL verantwortlich, sondern beeinflusst auch das Zytoskelett und die Adhäsionsmoleküle von Makrophagen, sodass diese in der Läsion verbleiben und nicht auswandern. Diese Immobilisation der Makrophagen im atherosklerostischen Beet wird über die NADPH-abhängige Produktion von Sauerstoffradikalen vermittelt, und kann durch Inhibitoren der NADPH-Oxidase aufgehoben werden. So gelingt im Tierversuch die Mobilisation der Makrophagen durch pharmakologische Hemmung der NADPH-Oxidase, sodass Makrophagen das atherosklerotische Beet wieder verlassen können. Dies wäre ein erster Ansatz, Arteriosklerose medikamentös rückgängig zu machen.

Stickstoffmonoxid und Arteriosklerose

Zusätzlich spielt die Proteinfamilie der Stickstoffmonoxidsynthasen (NOS) eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Arteriosklerose. Prinzipiell katalysiert NOS die Produktion von Stickstoffmonoxid (NO). Die endotheliale NO-Produktion vermittelt die Relaxation der glatten Gefäßmuskelzellen und hierdurch die Vasodilatation über zyklische Guanosinmonophosphat (cGMP)-abhängige Proteinkinase-Stoffwechselpfade (Archer et al. 1994; Gambaryan et al. 2008). NO hat eine kurze Halbwertzeit und interagiert mit Sulfhydrylproteingruppen, Hämproteinen und freien Sauerstoffradikalen. Obwohl Forschungsergebnisse bisher gezeigt haben, dass Blutplättchen kein NOS exprimieren (Gambaryan et al. 2008), scheint das aus der Gefäßwand stammende NO die Blutplättchenaggregation zu inhibieren (Cerwinka et al. 2002). Zusätzlich inhibiert NO die Leukozytenaktivierung, -aggregation und -adhäsion an das Endothel (Kubes et al. 1991; Radomski et al. 1987). Diese Hemmung der Leukozyten-Endothel-Interaktion erklärt sich durch eine NO-vermittelte Verminderung der Adhäsionsmolekül- und Chemokinexpression. NO inhibiert ebenfalls die Migration und Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen (SMC), teilweise bedingt durch die Fähigkeit von NO, die Apoptose von SMC zu induzieren (Nishio et al. 1996). Auf der anderen Seite ist NO ein Überlebensfaktor für Endothelzellen (Dimmeler und Zeiher 1999). Zusammen gefasst scheint die endotheliale NO-Produktion ein wichtiger endogener antiatherogener Faktor zu sein. Im arteriosklerotischen Plaque werden allerdings 3 NOS-Isoformen exprimiert:
  • Neuronale NOS (nNOS/NOS I)
  • Induzierbare NOS (iNOS/NOS II)
  • Endotheliale NOS (eNOS/NOS III)
Und tierexperimentelle Forschungsergebnisse belegen, dass die Expression der iNOS im Gegensatz zur eNOS proatherogen sein kann (Ponnuswamy et al. 2009). Entsprechend dieser dualen Rolle der NOS-Isoformen zeigte die „NO-PAIN“-Studie keinen Vorteil bzw. sogar potenziell schädliche Effekte einer NOS-Substrat(L-Arginin)-Substitution in Patienten mit einer arteriosklerotischen, peripheren arteriellen Verschlusserkrankung und Claudicatio intermittens (Wilson und Cooke 2007).

Rauchen und Arteriosklerose

Zigarettenrauch ist der häufigste und wichtigste Risikofaktor der Arteriosklerose und er ist der „am leichtesten“ beeinflussbare Risikofaktor der Arteriosklerose. Prävention ist besser und preiswerter als jede Therapie etablierter Erkrankungen.
Ein grundlegender und ganz allgemeiner Mechanismus zur Auslösung einer Entzündung ist die Zellschädigung. Exogene oder endogene Noxen schädigen die Zelle, führen zum Zelluntergang, und dieser löst eine Entzündung aus. Unter den verschiedenen Risikofaktoren der Arteriosklerose (Rauchen, Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus) ist also der Zusammenhang zwischen toxischer Zellschädigung und entzündlicher Reaktion des Endothels für das Rauchen besonders klar. Wie die anderen Risikofaktoren mit einer entzündlichen Reaktion des Endothels assoziiert sind, war dagegen lange Zeit schwerer verständlich (Abschn. 6).
Nikotin allein bzw. seine in der Leber entstehenden zahlreichen Metabolite können bereits die Funktion von Endothelzellen negativ beeinflussen (Ljungberg und Persson 2008). Insbesondere aber die zahlreichen Toxine unter den etwa 4800 chemischen Verbindungen im Zigarettenrauch beeinflussen die Endothelzellen (Chen et al. 2009). Diese Toxine permeieren das Gewebe der Luftwege und gelangen in das Blut. Sie werden mit dem Blut in alle Organe transportiert und wirken dort gentoxisch. So erklärt sich das erhöhte Risiko für Entzündungen, Neoplasien (z. B. Urothelkarzinome oder Zervixkarzinome) und die Arteriosklerose bei Rauchern.
Das Endothel reagiert auf die Toxine des Tabakrauches wie bei der Entzündung durch eine Zellaktivierung. Damit werden die Endothelzellen der Arterien für eine Steigerung der Permeabilität und die Diapedese von Makrophagen aktiviert. Dies gilt nicht nur für Endothelzellen. Auch neutrophile Granulozyten, Monozyten/Makrophagen, Lymphozyten, und insbesondere Thrombozyten werden durch die Inhaltsstoffe des Tabakrauches proinflammatorisch, bzw. prothrombotisch aktiviert.
Rauchen interagiert auch mit den anderen Risikofaktoren der Arteriosklerose, verschlechtert die Glukosetoleranz, erhöht die Blutfette und kann den Blutdruck negativ beeinflussen (Chelland Campbell et al. 2008). Eine aktuelle Untersuchung dokumentiert dies eindrucksvoll. Hier wurde bei jungen Frauen im Alter von 18–22 Jahren die IMT („intimal-media thickness“) der A. carotis bestimmt. Es konnte bereits in diesem Alter, Jahrzehnte vor dem Auftreten arteriosklerotischer Komplikationen, ein signifikanter Zusammenhang zwischen Rauchen, Entzündungen, und erhöhten Blutfetten mit einer erhöhten Wanddicke der A. carotis dokumentiert werden (Knoflach et al. 2009).
Sogar für das Passivrauchen lassen sich bereits bei 11-jährigen Kindern signifikante Verschlechterungen in der Elastizität der Aorta messen (Kallio et al. 2009). Wesentlich scheint dabei die intrauterine Exposition bei rauchenden Eltern, aber auch bei exklusiv rauchenden Müttern oder exklusiv rauchenden Vätern zu sein (Geerts et al. 2008). Allerdings werden hier geringe Effekte gemessen, und nicht alle Studien kommen zu gleichlautenden Ergebnissen (Agarwal 2009).

Thrombozyten, Blutgerinnung und Arteriosklerose

Kap. Blutungsneigung; Thromboseneigung

Deckplattenruptur

Die Thromboseprophylaxe nimmt heute eine zentrale Stellung in der medikamentösen Therapie der Arteriosklerose ein. Der Thrombose geht meist eine Deckplattenruptur voraus. Eine Verhinderung der Deckplattenruptur würde auch die Mehrzahl arterieller Thrombosen vermeiden.
Grundsätzlich werden stabile und vulnerable Plaques unterschieden. Vulnerable Plaques haben ein dichteres entzündliches Infiltrat, eine größere und fettreichere zentrale Nekrosezone, sowie eine höhere Zelltodrate der Makrophagen, Myofibroblasten und Endothelzellen (Abb. 4) (Tabas 2009).
Bei der Plaqueruptur handelt es sich also nicht um eine rein mechanische Fraktur des sklerosierten Bindegewebes der Deckplatte. Vielmehr sind die beiden wichtigen Pathomechanismen eine erhöhte Rate von Zelltod, und eine verstärkte Entzündung im vulnerablen Plaque. Unter anderem resultiert hieraus ein erhöhter Verdau der Deckplatte durch Matrixmetalloproteasen (MMP). Diese MMP werden von aktivierten Makrophagen sezerniert. Bei der Aktivierung der Makrophagen spielen T-Lymphozyten eine wichtige Rolle. Die Wahrscheinlichkeit der Deckplattenruptur ist also direkt mit Entzündungen im Organismus korreliert (Ni et al. 2009). Diese Entzündung kann klinisch beeinflusst werden. Insbesondere die Reduktion des Fettgewebes wirkt antiinflammatorisch (zum Pathomechanismus Kap. Physiologie und Pathophysiologie der Hämostase).
Makrophagen sind heterogen. Es gibt residente Makrophagen, die im Gewebe Monate und Jahre überleben und wichtige Funktionen für das jeweilige Gewebe übernehmen (Mikroglia im ZNS, Kupffer-Sternzellen etc.). Und es gibt die Exsudat-Makrophagen. Diese zirkulieren als Monozyten im Blut. Nach ihrer „proinflammatorischen Aktivierung“ und der Transmigration in das Gewebe werden sie als Makrophagen bezeichnet. Dort differenzieren sie sich, in Abhängigkeit von spezifischen T-Zellen, in viele Subtypen mit ganz unterschiedlichen Funktionen (antiinflammatorisch, profinflammatorisch, phagozytisch, angiogen, usw.) (M0, M1, M2a, M2b, M2c, M4 – Histiozyten usw.). Diese Makrophagen sterben innerhalb weniger Tage durch Apoptose, wenn nicht in der Entzündung „Wachstumsfaktoren“ (eine bessere Bezeichnung wäre „Überlebensfaktoren“), wie z. B. M-CSF (Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor) und andere produziert werden, die die Apoptose der Exsudat-Makrophagen für Tage/wenige Wochen verhindern. Letztlich werden aber alle Exsudat-Makrophagen im Gewebe apoptotisch und durch einen „Efferozytose“ genannten Prozess abgeräumt. Es handelt sich dabei um die Phagozytose durch andere Makrophagen. Wenn diese Abräumung mit dem Einstrom der Makrophagen nicht Schritt hält, akkumulieren „nekrotische“ Makrophagen und tragen so zur Vergrößerung der Nekrosezone im arteriosklerotischen Beet bei. Der Zelldebris in diesen Beeten wirkt proinflammatorisch, sodass sich diese Beete weiter vergrößern, und stärker entzündlich infiltriert werden, bis es zur „Katastrophe“ der Plaqueruptur kommt.
Es kommen aber auch mechanische Faktoren hinzu. Je dünner die Deckplatte ist, je größer die Nekrosezone unter dem Beet ist, und je stärker die Scherkräfte des Blutes und der Pulswelle zur Oszillation der Deckplatte führen, umso höher ist die Gefahr der Plaqueruptur. Konstante Scherkräfte (egal, ob hohe oder niedrige Scherkräfte) wirken stabilisierend auf das Endothel. Stark schwankende (oszillierende) Scherkräfte aktivieren das Endothel proinflammatorisch. Im Bereich von Turbulenzen kommt es also zur proinflammatorischen Aktivierung des Endothels. Dies erhöht den Einstrom von Makrophagen, vergrößert die Nekrosezone, erhöht die Aktivität der Matrix-Metalloproteasen, und führt damit insgesamt zur Instabilisierung der Deckplatte.
Oszillierende Scherkräfte können sogar zur Apoptose des Endothels führen. In etwa 25 % der Myokardinfarkte findet sich unter der Koronarthrombose keine Deckplattenruptur. Hier wird eine primäre Apoptose der Endothelzellen, mit konsekutiver Thrombose durch die thrombogene Wirkung von Matrixbestandteilen der Basalmembran, als Ursache angenommen (Shah 2009). Ein weiteres Phänomen für den Zelltod von Endothelzellen ist die zelluläre Seneszenz. Nach längerer proinflammatorischer Stimulation und damit einhergehender erhöhter Zellregeneration können Endothelzellen einen Zustand erreichen, in dem weitere Zellteilungen nicht mehr möglich sind – dies wird als zelluläre Seneszenz bezeichnet. Zelluläre Seneszenz ist ein wichtiger Pathomechanismus für den Verlust von Chondrozyten bei der Arthrosis deformans. Sein klinisches Gewicht bei der Arteriosklerose ist noch unbekannt.

Klinische Folgen der Atheromembolien

Die Deckplattenruptur hat mehrere Folgen, die stark von der Lokalisation des arteriosklerotischen Beetes abhängen. Zu den Folgen der Thrombose Abschn. 5.2. Hier soll nur auf die Folgen der Atheromembolien eingegangen werden. Ist der rupturierte Plaque in der distalen Aorta gelegen, wird der Atherombrei mit assoziiertem Thrombus in das Bein verschleppt, ohne klinisch direkt fassbare Folgen. Auch bei Verschleppung in die Arterien des kleinen Beckens sind direkte Folgen nicht bekannt, auch wenn langfristig Funktionsstörungen von Organen des kleinen Beckens auftreten können. Eine dieser langfristig auftretenden Funktionsstörungen ist bei Männern die erektile Dysfunktion, die bei frühzeitiger Diagnose sogar eines der Frühsymptome der Arteriosklerose sein kann (Foresta et al. 2009).
Wird der Atherombrei in die Niere transportiert, kommt es zur Verstopfung kleiner Äste der Nierenarterie und damit zum Untergang von Glomeruli (Abb. 5). Seitdem wir wissen, dass die Gesamtzahl der Glomeruli mit der Höhe des Blutdruckes invers korreliert ist, wird diesem klinisch zunächst inapparenten schleichenden Verlust von Glomeruli über Jahre eine zusätzliche Rolle für die arterielle Hypertonie zugeschrieben (Keller et al. 2003). Und natürlich sinkt, nach Verlust der Reservekapazität der Niere, auch die Nierenfunktion.
Unmittelbar „sichtbar“ für den Patienten sind die Folgen der Atheromembolien im Auge, wo der Zentralarterienverschluss zur plötzlichen Erblindung bzw. zum plötzlichen Visusverlust führt. Und im ZNS, wo es über die Jahre zur Akkumulation kortikaler Mikroinfarkte mit kontinuierlich sich verschlechternder kognitiver Leistung kommt.
Die Deckplattenruptur in einer Koronararterie ist die typische Ursache des Myokardinfarktes. Hier besteht die spezielle Situation, dass der assoziierte Thrombus das Gefäß komplett verlegen kann, was in der Aorta natürlich aufgrund der Größenverhältnisse und aufgrund der starken Strömung nicht möglich ist. Bei Autopsien finden sich aber auch Deckplattenrupturen mit Koronarthrombose, die nicht lumenverlegend sind, und dann klinisch als instabile Angina pectoris imponieren, oder asymptomatisch bleiben können. Eine aktuelle Autopsie-Studie fand bei 10 % der nicht kardial/vaskulär Verstorbenen in den Koronararterien Deckplattenrupturen und nicht-verschließende Koronarthrombosen (Sato et al. 2008). Deckplattenrupturen und Koronarthrombosen sind also wesentlich häufiger als Myokardinfarkte, bzw. umgekehrt hat die Mehrzahl der Koronarthrombosen kein direktes klinisches Korrelat. Was die Atheromembolien in der peripheren Strombahn des Myokards anrichten, ist unbekannt.
Eine weitere wichtige Komplikation der Deckplattenruptur ist der Schlaganfall. Nachdem die Deckplattenruptur eng mit entzündlichen Vorgängen im Körper assoziiert ist, sind ein erhöhtes CRP im Serum, oder eine Erhöhung der Lipoprotein-assoziierten Phospholipase A2 im Serum (Elkind 2009), wichtige Marker für das Risiko und den Verlauf von Schlaganfall und Myokardinfarkt. Auch im Tiermodell lassen sich durch Cholesterinembolien Mikroinfarkte und eine kognitive Verschlechterung induzieren (Rapp et al. 2008).
Manchmal kommt es aber auch aus mechanischen Gründen zu Deckplattenrupturen und Cholesterinembolien. Dies kann z. B. bei Katheteruntersuchungen der großen Arterien und des Herzens auftreten. Dies wird exemplarisch deutlich in einer Untersuchung von embolischen Läsionen von 59 Patienten, bei denen ein Karotis-Stent platziert wurde (Faggioli et al. 2009). 34 der 59 Patienten (57 %) entwickelten embolische Hirnläsionen, und zwar zumeist multiple (5,7 Läsionen im Durchschnitt). Diese Läsionen sind zumeist sehr klein, mit einem medianen Volumen der embolischen Läsion von 560 mm3 (0,56 ml3). Die Mehrzahl dieser embolischen Läsionen war kontralateral. Das Risiko für diese Komplikation war im Wesentlichen mit arteriosklerotischen Veränderungen des Aortenbogens assoziiert, dürfte also einer Loslösung von Atherombrei und thrombotischem Material aus dem Aortenbogen durch die Katheter zuzuschreiben sein.

Energiestoffwechsel (Zucker- und Fettstoffwechsel), metabolisches Syndrom und Arteriosklerose

Die Parallelen zwischen Entzündung und Arteriosklerose haben ein breiteres Verständnis der Arteriosklerose ermöglicht. Insbesondere ergibt sich ein Verständnis der Zusammenhänge zwischen viszeraler Adipositas, Diabetes mellitus (Insulinresistenz), Dyslipidämie sowie der arteriellen Hypertonie mit der Arteriosklerose. Diese Erkrankungen werden unter dem Namen „metabolisches Syndrom“ zusammengefasst. Ihnen gemeinsam sind Veränderungen des gesamten Energiestoffwechsels in Richtung auf eine Erhöhung des „oxidativen Stress“ innerhalb der Zellen. Dieser verursacht insgesamt im Organismus eine geänderte Balance in der Sekretion der zahlreichen Zytokine zu Gunsten einer erhöhten Produktion „proinflammatorischer“ Zytokine/Mediatoren, die eine entzündliche Aktivierung des Endothels und damit die Entwicklung der Arteriosklerose begünstigen.
Im Folgenden sollen nur diejenigen Teilaspekte der unter dem Konzept des metabolischen Syndroms zusammengefassten Stoffwechselveränderungen geschildert werden, die zur proinflammatorischen Endothelaktivierung beitragen. Die Kenntnisse dieser Zusammenhänge sind klinisch extrem wichtig. Denn ein Großteil der Risikofaktoren des metabolischen Syndroms kann über die persönliche Lebensführung (Ernährung bzw. Energiezufuhr, körperliche Aktivität bzw. Energieverbrauch) massiv beeinflusst werden. Leider müsste man aber bei vielen Patienten richtiger sagen: „könnte“. Denn da die Zusammenhänge des metabolischen Syndroms in der Bevölkerung noch zu wenig bekannt sind und in ihren Auswirkungen unterschätzt werden, wird insgesamt in der Bevölkerung zu wenig Augenmerk auf eine ausgeglichene Balance zwischen Energiezufuhr und Energieverbrauch gelegt. Das Resultat sind Milliarden von Gesundheitskosten als Folge dieses „westlichen“ Lebensstils.
Ganz wichtig wäre eine Ernährungserziehung bei Kindern und Jugendlichen (Steinberger et al. 2009). Untersuchungen der Anzahl von Adipozyten zeigten nämlich, dass die Anzahl der Fettzellen in der Kindheit und Pubertät festgelegt wird, und danach weitgehend konstant bleibt. Ein weiterer Gewichtszuwachs als Erwachsener resultiert zunächst aus einer Zunahme des Volumens der Fettzellen, bei gleichbleibender Anzahl von Fettzellen (bis zu einer gewissen Schwelle, oberhalb derer dann auch die Anzahl der Adipozyten zunimmt). Bei Gewichtsreduktion im Erwachsenenalter bleibt die Anzahl der Fettzellen konstant, und nur das Volumen der Adipozyten nimmt ab. Diese volumenreduzierten Adipozyten sezernieren vermindert Leptin, und eine einfache Hypothese wäre, dass das Hungergefühl solange steigt, bis das Gewicht vor der Hungerkur wieder erreicht ist (Spalding et al. 2008). Allerdings zeigen Untersuchungen, dass die Regulation des Hungergefühls komplex und noch nicht verstanden ist. Jedenfalls scheint eine einfache und direkte Beziehung zwischen Leptin-Werten im Blut und dem subjektiven Gefühl des Hungers nicht zu bestehen (Beasley et al. 2009).
Die Hormone des Fettgewebes stammen aus zwei Quellen. Die Hormone von Adipozyten allein (Leptin, Adiponektin, TNFα, MCP-1, Interleukin 6, PAI-1 [„plasminogenactivator inhibitor 1“] und viele weitere) können direkt Endothelzellen proinflammatorisch stimulieren (Sommer et al. 2009). Hinzu kommt eine Vielzahl von aktivierten Makrophagen im vermehrten Fettgewebe. Lipozyten sezernieren in Abhängigkeit vom Ernährungszustand (dünn – normal – adipös) und (zumindest in Mäusen) auch in Abhängigkeit vom Alter unterschiedliche Gradienten von Adiponektin, Adipsin etc. auf der einen bzw. Leptin, Resistin, ANGPTL2 etc. auf der anderen Seite. Diese Vielzahl an Zytokinen hat Einfluss auf T-Zellen (fTreg fettgewebs-spezifische regulatorische T-Zellen) und den Phänotyp der Makrophagen im Fettgewebe (M2 antiinflammatorisch, M1 proinflammatorisch). Die bei Adipositas vermehrten M1-Histiozyten produzieren dann systemisch IL-1 und TNFα (Wensveen et al. 2015; Bapat et al. 2015). Im Tierversuch lässt sich durch Transplantation von Fettgewebe Arteriosklerose induzieren (Ohman et al. 2008).
Hinzu kommen die Auswirkungen des gestörten Fett- und Glukosestoffwechsels, auf die hier aber nicht eingegangen werden soll. Der Energiestoffwechsel ist über die anatomischen Organgrenzen hinaus eine Einheit, sodass auch die Hepatozyten massiv geschädigt werden. Dies führt zu NAFLD („non-alcoholic fatty liver disease“) und insbesondere zu NASH („non-alcoholic steatohepatitis“). Beide Lebererkrankungen sind die häufigste Ursache von Transaminasen-Erhöhung bei älteren Erwachsenen und die häufigste Ursache bislang als kryptogen eingestufter Leberzirrhosen. Um den Kreis zu schließen, soll nur eine Arbeit zitiert werden, in der gezeigt werden konnte, dass bei adipösen Kindern eine NAFLD signifikant mit einer Arteriosklerose der A. carotis assoziiert war (Pacifico et al. 2008). Klinisch lohnt es sich also, in die Diagnostik der Arteriosklerose eine Leberenzymdiagnostik einzuschließen.
Die Blutfette werden immer in Assoziation zu Lipoproteinen transportiert. Diese Lipoproteine werden vom Hepatozyten synthetisiert. Sie haben nicht nur die Funktion des Fetttransportes. Vielmehr haben diese Proteine selber auch starke Wirkungen auf das Endothel. HDL, das „high density lipoprotein“, wirkt auf Endothelzellen antiinflammatorisch. HDL hemmt die Thromobozytenaktivierung und die Bildung von oxLDL.
Ein hohes HDL per se ist somit atheroprotektiv, ein niedriges fördert dagegen das Risiko der Arteriosklerose. LDL dagegen hat proinflammatorische Wirkungen auf das Endothel.

Blutdruck und Arteriosklerose

Die bislang geschilderten Formen der Aktivierung von Endothelzellen wirken systemisch. Arteriosklerose ist aber ein sehr heterogener Prozess, bei dem Plaques mit weniger oder gar nicht betroffenen Abschnitten des Gefäßes abwechseln. Es müssen also zu den systemischen Faktoren lokale Faktoren hinzukommen. Diese dürften in den nicht unerheblichen Scherkräften durch die Blutströmung liegen. Speziell an Gefäßkrümmungen, sowie vor und nach Gefäßabgängen, kommt es zur Beschleunigung, und oft auch zu Wirbelbildungen der Strömung. Diese können das Endothel aktivieren, und auch Thrombozyten und die Blutgerinnung aktivieren. Lange Zeit war aber unklar, welche molekularen Mechanismen die Scherkräfte an der luminalen Zellmembran der Endothelzellen messen, und wie diese Informationen die verschiedenen Funktionen der Endothelzellen verändern.
Beginnend 2004 wurden in der Arbeitsgruppe von M. Gimbrone diese Mechanismen aufgeklärt (Dai et al. 2007; SenBanerjee et al. 2004; Lin et al. 2005; Parmar et al. 2005, 2006). Scherkräfte aktivieren einen Transkriptionsfaktor KLF2 (Krüppel-like-Faktor 2). Genexpressionsanalysen kultivierter Endothelzellen unter „athero-prone“ und unter „atheroprotektiven“ Strömungsverhältnissen (Dai et al. 2004; Parmar et al. 2005) zeigten eine erhöhte KLF2-Expression unter „atheroprotektiven“ Strömungsverhältnissen. Diese erhöhte KLF2-Expression koordiniert die transkriptionellen Programme der Endothelzellen bezüglich Entzündung, Thrombose/Hämostase, Gefäßtonus und Gefäßneubildung im Sinne einer Reduktion der Entzündungsantwort, einer reduzierten Adhäsion von Thrombozyten/Leukozyten etc. Eine mechanisch induzierte erhöhte Expression von KLF2 beeinflusst auch das Redoxpotenzial von Endothelzellen (über den Transkriptionsfaktor Nrf2 (Dai et al. 2007)), der wiederum vielfältige antiatherogene Mechanismen beeinflusst. Zusammen wird den beiden Transkriptionsfaktoren KLF2 und Nrf2 („nuclear factor erythroid 2-like 2“) die Regulation von etwa 70 % der mit Scherstress induzierten Genexpressions-Antwort zugeschrieben (Boon und Horrevoets 2009).
Therapeutisch kann man KLF2 bislang nur bedingt beeinflussen, nämlich indirekt über eine Regulation des Blutdruckes. Zusätzlich können HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine) die Expression von KLF2 günstig beeinflussen (Parmar et al. 2005).

Aneurysmen der Aorta

Zur Epidemiologie und Klinik
  • Kap. Aneurysmatische Gefäßerkrankungen: Terminologie, Ätiologie und Lokalisation;
  • Kap. Zugangswege zu den Arterien der oberen Extremität,
  • Kap. Aneurysmen der Aorta ascendens,
  • Kap. Aneurysmen der Aorta descendens und der thorakoabdominellen Aorta: Klink und Diagnostik,
  • Kap. Juxtarenale, suprarenale und Abschnitt IV-Aneurysmen der Aorta: Klinik, Diagnostik und konventionelle Therapie,
  • Kap. Nierenarterienstenosen.
Hier soll ausschließlich auf die Pathologie und Pathogenese der Aneurysmen der Aorta und deren Zusammenhang mit der Arteriosklerose eingegangen werden. Es werden drei pathogenetisch unterschiedliche Aortenaneurysmen besprochen. Hinzu kommen mechanische Aneurysmen nach Verletzungen, sowie Aneurysmen nach Lues oder nach anderen Entzündungen in der Umgebung der Aorta, die hier nicht besprochen werden sollen (Kap. Aneurysmatische Gefäßerkrankungen: Terminologie, Ätiologie und Lokalisation).

Abdominelles arteriosklerotisches Aortenaneurysma (AAA)

Klinisch, makroskopisch und histologisch wurden in einer Untersuchung von arteriosklerotischen Aneurysmen der Aorta folgende Charakteristika beschrieben. Makroskopisch finden sich ein mittlerer Durchmesser von 67 mm und eine Wachstumsrate des Durchmessers von 6 mm pro Jahr. Histologisch besteht eine Reduktion der elastischen Lamellen, eine irreguläre Anordnung der elastischen Lamellen, ein erhöhter Kollagengehalt, eine reduzierte Zahl der Mediamyozyten, eine erhöhte Zell von Kapillaren, und ein perikapilläres T-Zellinfiltrat (Hellenthal et al. 2008).
Eine aktuelle Arbeit (Deguchi et al. 2009) kommt jetzt zu dem zunächst überraschenden Ergebnis, dass die erhöhte Menge von Kollagen I in der Aortenwand nicht eine Sekundärveränderung, sondern ein kausaler Faktor der Aneurysmabildung ist. Mäuse, die Kollagen I verschlechtert abbauen (ColR/R-Mäuse), also über die Zeit Kollagen I akkumulieren, wurden mit Mäusen aus einem bekannten Arteriosklerose-Modell gekreuzt (ApoE-/-). Diese Mäuse, nicht aber die Kontrollen, entwickelten abdominelle Aortenaneurysmen. Diese Arbeit aus dem Center for Excellence in Vascular Biology der Harvard Medical School in Boston öffnet die Tür zu einem breiteren Verständnis „degenerativer“ Gefäßerkrankungen, indem sie die Matrixbildung der Mediamyozyten analysiert. In diesem Modell kam es zu einem Verlust von Mediamyozyten, einem Verlust bzw. einer Fragmentierung der elastischen Fasern, und einem erhöhten Gehalt des „steifen“ Kollagen I. Dehnungsmessungen zeigten eine reduzierte Elastizität und eine erhöhte Rupturgefahr (Kap. Aneurysmatische Gefäßerkrankungen: Terminologie, Ätiologie und Lokalisation).

Inflammatorisches Aneurysma der abdominellen Aorta

Etwa 3–10 % der abdominellen Aortenaneurysmen sind sogenannte inflammatorische Aortenaneurysmen (Yusuf et al. 2007). Histologisch findet sich eine oft mehrere Zentimeter breite perivaskuläre Zone chronisch entzündeten und sklerosierten Gewebes (Abb. 6). Diese chronische Entzündung kann postoperativ weiter bestehen und z. B. auch den Ureter oder die V. cava inferior einbeziehen und stenosieren. Klinisch findet sich oft prä- und postoperativ eine deutlich erhöhte BSG.
Aufgrund der ähnlichen Morphologie wurde schon länger eine Beziehung zur idiopathischen retroperitonealen Fibrose (Morbus Ormond) diskutiert (Vaglio et al. 2006). 2008 konnte gezeigt werden, dass ein Teil (40–60 %) dieser „inflammatorischen“ Aortenaneurysmen zur Gruppe der IgG4-assoziierten Erkrankungen gehört (Sakata et al. 2008; Kasashima et al. 2008). Es handelt sich dabei um chronische Entzündungen, die zur Zerstörung vorbestehenden Gewebe führen, und letztlich zur Sklerose des betroffenen Bereiches.
Diese IgG4-assoziierten Aneurysmen der Aorta zeigen nicht nur im Gewebe eine Vermehrung der IgG4-positiven Plasmazellen, sondern auch einen signifikant erhöhten Serumspiegel von IgG4. Klinisch bestehen Assoziation zu allergischen Erkrankungen, einer Erhöhung des Serum-IgE, Autoimmunerkrankungen sowie dem Auftreten antinukleärer Antikörper (Kasashima et al. 2009). Die perivaskuläre Entzündung kann in der Bildgebung über 18F-Flurorodeoxyglucose-PET bzw. über diffusions-gewichtete MR sichtbar gemacht werden.
Erkrankungen mit Assoziation zu IgG4

Aneurysmen der thorakalen Aorta

Aneurysmen der thorakalen Aorta sind seltener als die der abdominellen Aorta und wurden deswegen lange Zeit vereinfachend wie die abdominellen Aortenaneurysmen eingestuft. Sie sind pathogenetisch aber heterogener, und dies hat erhebliche Auswirkungen auf den klinischen Verlauf, die Komplikationen und die Einschätzung der Rupturgefahr (Tab. 2). Speziell bei den thorakalen Aortenaneurysmen sind inzwischen eine Vielzahl genetischer Erkrankungen bekannt (Kap. Aneurysmatische Gefäßerkrankungen: Terminologie, Ätiologie und Lokalisation). Diese genetisch bedingten Erkrankungen können auch zur Aortenruptur ohne vorherige Aneurysmabildung führen, und werden deswegen allgemeiner als „genetische Aortenerkrankungen“ bezeichnet.
Tab. 2
Pathogenese und Klinik der thorakalen Aortenaneurysmen
Vermutete Pathogenese
Klinik
1. Arteriosklerose
Rupturgefahr: gute Assoziation zum Durchmesser
Verlauf: langsam, d. h. über viele Jahre progredient
2. Aneurysma dissecans bei Medianekrose
Rupturgefahr nicht mit dem Durchmesser assoziiert. Einfluss von Blutdruck? Bewegung des Thorax?
Verlauf: kann urplötzlich rupturieren
3. Isolierte Aortitis
Massive Sklerose der Adventitia → Rupturgefahr evtl. auch bei großem Durchmesser gering
Verlauf: kann durch antientzündliche Therapie (hoch dosierte Steroide) beeinflusst/geheilt werden
4. Infektiöse Aortitis (Lues u. a.)
Selten, kaum klinische Erfahrungen
Pathologie der Aneurysmen der Aorta ascendens (Homme et al. 2008; Ljungberg und Persson 2008)
513 Fälle, mittleres Alter 59 Jahre (2–89 Jahre), 59 % Männer
  • 41 % zystische Medianekrose
  • 21 % Dissektion (11 % davon mit zystischer Medianekrose)
  • 18 % histologisch normale Media
  • 9 % andere Befunde (6 % Voroperation mit Gefäßimplantaten, 2 % schwere Arteriosklerose)
  • 1 % Aortitis
    • 47 % isolierte Aortitis
    • 31 % Riesenzell-Aortitis
    • 13 % Takayasu-Aortitis
    • 4 % rheumatoide Aortitis
    • 4 % nicht klassifizierbare Aortitis
Eine Bevölkerungsstudie in Minnesota, USA, zeigte, dass Patienten nach Riesenzellarteriitis (z. B. Temporalarteriitis/Morbus Horton) ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung von thorakalen und abdominellen Aortenaneurysmen als Spätkomplikation aufweisen (Kap. Aneurysmatische Gefäßerkrankungen: Terminologie, Ätiologie und Lokalisation).
Die in der Übersicht zusammengefassten Patienten zeigten in 62 % der Fälle eine Nekrose der Mediamyozyten, und in einem Drittel dieser Fälle mit Medianekrose hatte sich ein Aneurysma dissecans ausgebildet (Abb. 7). Diese hohe Rate idiopathischer Nekrosen der Mediamyozyten ist ein starker Hinweis auf bislang unbekannte Pathomechanismen, die zur Apoptose/Nekrose der Mediamyozten führen. Diese Medianekrose kann in zwei Formen auftreten: als zystische Medianekrose, wenn es zur Akkumulation von Glykoproteinen kommt, oder als laminäre Medianekrose, ohne diese seeartige Ansammlung von Glykoproteinen. Die klinischen Konsequenzen sind die gleichen, insbesondere besteht die gleiche Rupturgefahr.
Nach wie vor wird ein erheblicher Anteil der disseziierten Aortenaneurysmen erst postmortal im Sektionssaal diagnostiziert. Für den Pathologen erschreckend ist, wie leicht bei dieser Erkrankung die Aortenwand mechanisch einreißt. Oft kann das Präparat gar nicht intakt geborgen werden, weil sich die Risse in der Aortenwand unter dem eigenen Gewicht vergrößern. Dies zeigt, dass die Wandnekrosen oft weit über die in vivo aufgetretenen Risse hinausreichen, und manchmal die gesamte Aortenwand bis in die Iliakalarterien betreffen. Klinischerseits gibt es noch keine Methode, das Ausmaß der Wandnekrose beim Aneurysma dissecans vorherzusagen. Denn diese Wandnekrose ist oft nicht mit einer aneurysmatischen Aufweitung des Gefäßlumens assoziiert.

Genetik der Arteriosklerose

Viele Menschen sind dick, rauchen, treiben keinen Sport, und sind trotzdem bis ins hohe Alter gesund. Und andere sind schlank, rauchen nicht, treiben Sport, und erleiden trotzdem einen Myokardinfarkt. Ex-Bundeskanzler Helmut Schmidt ist ein Beispiel, dass auch Raucher alt werden können. Es muss also endogene Faktoren geben, die die Suszeptibilität für die Erkrankungen des metabolischen Syndroms und ihre Folgeerkrankungen beeinflussen. Wenn man sich vor Augen führt, wie viele Faktoren des Endothels, der Entzündung, des Fettstoffwechsel, des Zuckerstoffwechsels, der Blutgerinnung, der Makrophagen und der Thrombozyten bei der Entstehung dieser Erkrankungen zusammen wirken, dann ist es nicht verwunderlich, dass es Allele gibt, die Arteriosklerose fördern, und andere Allele, die eine gewisse Resistenz bei gleichen exogenen Faktoren verleihen. Wichtig dürfte dabei sicher nicht ein einzelner genetischer Lokus sein, sondern die Kombination von einer Fülle endogener Faktoren, deren Zusammenwirken pro- oder antiarteriosklerotisch wirkt.
Trotzdem ist es gelungen, einzelne genetische Loki durch ihre Assoziation mit Arteriosklerose zu identifizieren (Tousoulis et al. 2008). Oft sind die hier gelegenen Gene aber noch nicht bekannt, und es wird spannend sein, die Entwicklung dieses Feldes in Zukunft zu beobachten. Bis dahin ist die Erhebung einer Familienanamnese sehr hilfreich. Studien zur Frage einer Prophylaxe bei alleiniger familiärer Disposition fehlen. In der JUPITER-Studie („Justification for the use of Statins in Prevention:an Interventional Trial Evaluating Rosuvastatin“) wurde der Nutzen einer cholesterinsenkenden Therapie mit Rosuvastatin bei Patienten mit normalem Serumcholesterin, aber deutlich erhöhtem C-reaktivem Protein (CRP) in der Primärprävention untersucht. Interessanterweise kam es in der Gruppe der Patienten mit positiver Familienanamnese und erhöhtem CRP zur stärksten Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte.

Gefäßpathologie nach Stentimplantation

Die Ballonangioplastie mit oder ohne Implantation von Stents ist eine zentrale und gut etablierte Therapie zur endovaskulären Revaskularisation hämodynamisch relevanter koronarer, zerebrovaskulärer oder peripherer arterieller Stenosen. Hier soll nur ganz kurz auf die Problematik der Restenose eingegangen werden. Akut kommt es nach der Gefäßintervention zur Denudierung des Endothels. Durch die Aufdehnung kann es zu tiefen Einrissen der Media und Adventitia kommen, gefolgt von Blutungen und der Ausbildung eines vaskularisierten Granulationsgewebes. Der unmittelbare positive Effekt einer Wiedereröffnung der Arterie kann nur aufrechterhalten werden, wenn die prothrombotischen Eigenschaften des dilatierten arteriosklerotischen Gefäßsegments effektiv medikamentös gehemmt werden. Drüber hinaus kommt es postinterventionell zur Stimulation der Regeneration bzw. Proliferation von Endothelzellen und Mediamyozyten. Diese ist die Ursache der In-Stent-Restenose durch eine Intimaproliferation.
Bei der In-Stentstenose handelt es sich also nicht um die einfache Fortsetzung der Arteriosklerose. Vielmehr kommt es nach Stentimplantation zu einem verstärkten Wachstum der Intima und Media, die von den dünnen Drähten des Stents in keiner Weise behindert wird, und die dann zu einer neuerlichen Lumeneinengung des Gefäßes führt. Diese überzieht die Innenseite des Stents und wird als Neoatheroslcerosis bezeichnet (Otsuka et al. 2015). Hierbei ist die klinische Relevanz einer In-Stent-Restenose der A. carotis interna nach Stent durchaus anders einzuschätzen als eine arteriosklerotische Stenose, da die In-Stent-Restenose ein deutlich geringeres Risiko für thromboembolische Komplikationen hat. Der entscheidende Parameter für die Weite des Restlumens ist der Stentdurchmesser.

Arteriolosklerose

Die Arteriolosklerose soll hier nur ganz kurz skizziert werden, um die Unterschiede zur Arteriosklerose deutlich zu machen. Wie Abb. 8 zeigt, liegt bei der Arteriolosklerose eine Ablagerung einer hyalinen Substanz in der Gefäßwand vor. Es gibt also keine arteriosklerotischen Beete mit Atherombrei.
Lange Zeit war die Genese dieser hyalinen Substanz unklar. Heute wissen wir, dass es sich um Produkte der Maillard-Reaktion handelt. Chemisch handelt es sich dabei um eine nicht-enzymatische Anlagerung von Zuckermolekülen an Eiweiße, Fette, und Nukleinsäuren. Diese Molekülaggregate werden als „advanced glycation end products“ (AGE), bezeichnet, und haben viele negative Eigenschaften.
Eigenschaften der AGE („advanced glycation end products“)
  • AGE sind enzymatisch kaum abbaubar.
  • Sie bilden große („klebrige“) Molekülaggregate.
  • Sie führen zur Akkumulation von Bestandteilen des Blutplasmas.
  • Sie sind biomechanisch gesehen steif/fest.
  • Sie sind oft mehrere μm groß, können also Arteriolen rein mechanisch komplett verlegen.
  • Sie sind Liganden von RAGE („receptors of advanced glycation end products“) die zur Apoptose von Endothelzellen, Mediamyozyten, und anderen Zellen führen.
  • Sie sind Ursache der diabetischen Nephropathie. 35 % der Dialysepatienten in westlichen Ländern leiden an diabetischer Nephropathie. In Entwicklungsländern versterben die Betroffenen innerhalb von 2–3 Jahren an der Urämie.
  • Sie sind Ursache der diabetischen/hypertensiven Retinopathie.
  • Sie sind Ursache der diabetischen Mikroangiopathie (diabetischer Fuß).
AGE lagern sich nicht nur in der Wand von Arteriolen ab. Sie lagern sich im Bereich aller Basalmembranen ab, also auch im Schlingenkonvolut der Glomeruli (Kimmelstiel-Wilson-Syndrom (Kimmelstiel und Wilson 1936)), oder direkt im Interstitium verschiedenster Gewebe. Von besonderer Bedeutung sind Ablagerungen von AGE in der Retina des Auges. AGE haben insofern Ähnlichkeiten zu Amyloid, als sie „nicht“ abbaubar sind. Außerdem gibt es Rezeptoren für AGE, die RAGE („receptors of advanced glycation end products“). Bindungen von AGE kann Apoptose auslösen. AGE verlegen also mechanisch das Lumen von Arteriolen und zerstören das Endothel und die Mediamyozyten der Arteriolen.

Offene Fragen

Die Arteriosklerose gilt unter Studenten als eine leicht erlernbare und leicht verständliche Erkrankung. Arteriosklerose wird oft vereinfachend als „Gefäßverkalkung“ apostrophiert. Dies würde eine mechanische Sicht auf die Pathogenese, und damit auch auf die Therapie bedeuten. Eine „mechanistische“ Therapie hat auch große Erfolge, z. B. bei der operativen Therapie der Karotisstenosen oder der Aortenaneurysmen, oder in der interventionellen Kardiologie.
Die tatsächliche Pathogenese ist aber vielfältiger. Sie besteht aus Verflechtungen von Genetik und persönlichem Lebensstil (Ernährung und körperliche Aktivität) mit Erkrankungen des Energiestoffwechsels und der Endokrinologie (metabolisches Syndrom). Diese Komplexität hat zum einen den Nachteil, dass es nicht die einzelne Ursache gibt, deren Behandlung die Erkrankung verhindern könnte. Die Komplexität hat aber auch den Vorteil, dass eine Fülle von Interventionsmöglichkeiten auf vielen Ebenen bestehen.
Die lange Prodromalphase über mehrere Jahrzehnte bietet weiterhin die Möglichkeit, den Krankheitsverlauf in der Frühphase zu beeinflussen. Diese Möglichkeiten werden zu wenig genutzt.
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