Verfasst von: Viola Hach-Wunderle und Johannes N. Hoffmann
Blutungen können prinzipiell auf angeborene oder erworbene Ursachen zurückgeführt werden. Manchmal bleiben sie in ihrer Herkunft unklar. Eine Blutungsneigung kann auf einer körpereigenen Funktionsstörung oder – und das ist viel häufiger – auf der Einnahme bestimmter gerinnungsaktiver Medikamente beruhen. Das Ausmaß und die Lokalisation von Blutungen geben oftmals einen ersten Hinweis auf die zugrunde liegende Hämostasestörung. So ist für thrombozytäre Defekte der petechiale und für plasmatische Defekte der flächenhafte Blutungstyp charakteristisch (Abb. 1). Schleimhautblutungen sind typisch für das von-Willebrand-Syndrom und Gelenkblutungen für die schwere Hämophilie A und B. Für die Abschätzung der Blutungsneigung bei einer vorgesehenen Operation oder Intervention ist die sorgfältige Erhebung der Eigen- und der Familienanamnese von größter Bedeutung. Wenn sich hierbei Hinweise auf ein erhöhtes Blutungsrisiko ergeben, sollte präoperativ und präinterventionell die eingehende Gerinnungsdiagnostik erfolgen. In diesem Zusammenhang ist auch die Verfahrensweise bezüglich der Beibehaltung oder des Absetzens von gerinnungsaktiven Medikamenten wichtig.
Blutungen können prinzipiell auf angeborene oder erworbene Ursachen zurückgeführt werden. Manchmal bleiben sie in ihrer Herkunft unklar. Eine Blutungsneigung kann auf einer körpereigenen Funktionsstörung oder – und das ist viel häufiger – auf der Einnahme bestimmter gerinnungsaktiver Medikamente beruhen. Das Ausmaß und die Lokalisation von Blutungen geben oftmals einen ersten Hinweis auf die zugrunde liegende Hämostasestörung. So ist für thrombozytäre Defekte der petechiale und für plasmatische Defekte der flächenhafte Blutungstyp charakteristisch (Abb. 1). Schleimhautblutungen sind typisch für das von-Willebrand-Syndrom und Gelenkblutungen für die schwere Hämophilie A und B. Für die Abschätzung der Blutungsneigung bei einer vorgesehenen Operation oder Intervention ist die sorgfältige Erhebung der Eigen- und der Familienanamnese von größter Bedeutung. Wenn sich hierbei Hinweise auf ein erhöhtes Blutungsrisiko ergeben, sollte präoperativ und präinterventionell die eingehende Gerinnungsdiagnostik erfolgen. In diesem Zusammenhang ist auch die Verfahrensweise bezüglich der Beibehaltung oder des Absetzens von gerinnungsaktiven Medikamenten wichtig.
Abb. 1
Blutungstyp. a Petechialer, b flächenhafter Blutungstyp
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Ursachen
Die Störung einer oder mehrerer Komponenten des Hämostasesystems kann eine Krankheit mit Blutungsneigung (hämorrhagische Diathese) verursachen:
Blutungen können bei schweren Funktionsstörungen spontan auftreten. Viel häufiger werden sie aber erworben, wenn zusätzliche blutungsfördernde Faktoren hinzukommen, wie z. B. eine Operation/ein Trauma, Magengeschwür oder die Einnahme von gerinnungsaktiven Medikamenten.
Zu den thrombozytären Störungen zählen die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP, Morbus Moschcowitz) und Thrombozytopathien aufgrund von Membranrezeptordefekten (Thrombasthenie Glanzmann, Bernard-Soulier-Syndrom u. a.), von Enzymdefekten (Zyklooxygenase, Thromboxan-Synthetase) und von Speichergranuladefekten (Gray-Platelet-Syndrom u. a.) sowie bei den extrem seltenen Basisdefekten (Riesenplättchenthrombozytopathien u. a.).
Plasmatische Gerinnungsstörungen betreffen einen Gerinnungsfaktor. Die wichtigste und häufigste Krankheit ist das von-Willebrand-Syndrom (Mangel oder Störung des von-Willebrand-Faktors). Von großer Bedeutung sind auch die Hämophilie A (Faktor-VIII-Mangel) und B (Faktor-IX-Mangel). Seltene Krankheitsbilder betreffen andere Gerinnungsfaktoren; dazu zählt die Afibrinogenämie (Faktor-I-Mangel).
Das von-Willebrand-Syndrom (vWS) kann laboranalytisch bei etwa 1 % der Bevölkerung nachgewiesen werden. Der von-Willebrand-Faktor (vWF) ist entscheidend für die Adhäsion der Thrombozyten am Gefäßendothel und damit für die primäre Blutstillung. Die laborchemische Abklärung erfolgt zunächst durch Bestimmung von Faktor VIII:C und vWF, ggf. ergänzt durch die Blutungszeit. Bei Anomalität(en) erfolgt die Analyse der multimeren Struktur des vWF. Danach lassen sich verschiedene Typen des vWS differenzieren. Die klinischen Symptome des am häufigsten vorkommenden vWS Typ 1 sind Epistaxis, Hämatomneigung, Hypermenorrhö und Schleimhautblutungen.
Die Behandlung richtet sich nach dem klinischen Schweregrad des vWS, Blutungstyp/Blutungsrisiko und Typ des vWS; sie kann prophylaktisch (vor geplanten Eingriffen) oder therapeutisch (bei akuter Blutung) erfolgen. Es stehen 1-Desamino-8-D-Arginin-Vasopressin (DDAVP) oder Plasmakonzentrate zur Verfügung. DDAVP wird synthetisch hergestellt und als Kurzinfusion i.v. oder als Spray nasal verabreicht; es kommt vor allem für Patienten mit vWS Typ 1 in Betracht.
Erworbene Ursachen
Zu erworbenen vaskulären Störungen zählen verschiedene Krankheitsbilder unterschiedlicher Genese, die mit einer Purpura einhergehen (Purpura senilis, Purpura hyperglobulinaemica Waldenström, Purpura Schoenlein-Henoch). Typisch ist der petechiale Blutungstyp bei normaler Thrombozytenzahl. Auch das harmlose paroxysmale Hand- oder Fingerhämatom aufgrund einer erhöhten Gefäßfragiligät (Achenbach-Syndrom) ist hier einzuordnen. Schwere Endothelstörungen liegen ursächlich den Mikroangiopathien zugrunde (thrombotisch-thrombozytopenische Purpura Moschcowitz (TTP) und hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)). TTP und HUS sind ähnliche Krankheitsbilder mit der klassischen Kombination aus Thrombozytopenie mit petechialen Blutungen und Coombs-negativer hämolytischer Anämie.
Erworbene thrombozytäre Funktionsstörungen sind häufig, über die molekularen und biochemischen Hintergründe ist aber bisher wenig bekannt. Auslöser können beispielsweise sein: Myelodysplasien, chronische Niereninsuffizienz, Leberkrankheiten, Paraproteinämien und Medikamente wie nichtsteroidale Antiphlogistika einschließlich ASS, β-Lactam-Antibiotika und Cephalosporine. Es überwiegt eine milde Blutungsneigung.
Erworbene plasmatische Störungen haben vielfältige Ursachen und sind von großer klinischer Bedeutung. Es können mehrere Faktoren der Blutgerinnung und/oder der Fibrinolyse gleichzeitig oder einzelne Faktoren allein betroffen sein. Bei Lebersynthesestörungen, Vitamin-K-Mangel und bei einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) führt der gleichzeitige Mangel mehrerer Faktoren meistens zu komplexen Störungen der plasmatischen Gerinnung. Die Verminderung eines einzelnen Gerinnungsfaktors beruht auf einer Immunkomplexbildung mit spezifischen oder unspezifischen Autoantikörpern; dazu zählt die Hemmkörperbildung gegen Faktor VIII, seltener gegen andere Faktoren.
Einer Hemmkörperbildung gegen Faktor VIII können u. a. Autoimmunkrankheiten, Malignome und eine Schwangerschaft sowie die Einnahme bestimmter Medikamente (u. a. Antibiotika, Interferone) zugrunde liegen. Bei bis zu 50 % der Patienten ist jedoch keine Ursache nachweisbar. Laborchemisch fällt meist als erstes eine unklare Verlängerung der partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) auf. Der Beweis erfolgt durch einen sog. Plasmatauschversuch und ggf. durch die Quantifizierung des Inhibitors. Bei einem Faktor-VIII-Hemmkörper resultieren mitunter schwere, lebensbedrohliche Blutungen. Die Behandlung hat zwei wesentliche Ziele: die effektive Blutstillung und die Entwicklung einer dauerhaften Immuntoleranz.
Praktische Aspekte
Präinterventionelle Gerinnungsdiagnostik bei vermuteter Blutungsneigung
Vor Einleitung einer Gerinnungsdiagnostik steht die gründliche Erhebung der Anamnese bezüglich einer Blutungsneigung:
Bei negativer Blutungsanamnese im Erwachsenenalter ist das Vorliegen einer klinisch relevanten Gerinnungsstörung sehr unwahrscheinlich.
Bei positiver Blutungsanamnese erscheint hingegen eine differenzierte hämostaseologische Abklärung aufschlussreich. In einer prospektiven Studie an mehr als 5000 gesunden Probanden ohne gerinnungsaktive Medikation ergab die gezielte Befragung in 11,2 % der Fälle den Verdacht auf eine Blutgerinnungsstörung, die sich in der nachfolgenden Gerinnungsdiagnostik bei 40,8 % bestätigte. Bei den Probanden mit unauffälliger Anamnese wurde in keinem Fall eine Hämostasestörung nachgewiesen (Hach-Wunderle 2002).
Somit lässt sich die präinterventionelle Gerinnungsdiagnostik mit großer Sicherheit auf Patienten beschränken, die in einem standardisierten Fragenkatalog eine Blutungsneigung vermuten lassen.
Fragebogen zur Evaluierung einer erhöhten Blutungsneigung (Hach-Wunderle 2002)*
1.
Haben Sie bei sich selbst Nasenbluten festgestellt, auch ohne erkennbaren Grund?
2.
Treten oder traten bei Ihnen vermehrt – ohne sich anzustoßen – „blaue Flecken“ oder kleine, punktförmige Blutungen auf? Wenn Sie diese Frage mit „Ja“ beantwortet haben, geben Sie bitte an, ob diese Symptome auch am Körperrumpf oder an anderen, für Sie ungewöhnlichen Stellen aufgetreten sind!
3.
Haben Sie bei sich selbst Zahnfleischbluten ohne erkennbaren Grund festgestellt?
4.
Treten Blutungen oder blaue Flecken mehr als ein- bis zweimal pro Woche auf?
5.
Haben Sie den Eindruck, dass es bei Schnitt- und Schürfwunden (z. B. Rasieren) länger nachblutet?
6.
Traten bei Ihnen bereits einmal längere und verstärkte Nachblutungen nach oder während Operationen (z. B. Mandeloperation, Blinddarmoperation, Entbindungen) auf?
7.
Traten bei Ihnen längere und verstärkte Nachblutungen nach oder während des Ziehens von Zähnen auf?
8.
Wurden bei Ihnen bei einer Operation bereits einmal Blutkonserven oder Blutprodukte gegeben? Bitte geben Sie die Art der Operation(en) an.
9.
Gab oder gibt es in der Familie Fälle von Blutungsneigungen?
10.
Nehmen Sie Schmerz- oder Rheumamittel ein? Wenn ja, bitte die Namen der Medikamente eintragen!
11.
Nehmen Sie weitere Medikamente ein? Wenn ja, bitte Namen der Medikamente eintragen!
Folgende Frage ist nur von Frauen/Mädchen zu beantworten:
12.
Haben Sie den Eindruck, dass Ihre Monatsblutungen verlängert (>7 Tage) und/oder verstärkt (häufiger Tamponwechsel) ist?
*Die Blutungsanamnese wird als positiv bewertet, wenn eine der Fragen mit „Ja“ beantwortet wird, bei Frage 11 nur bei Medikamenten, die die Gerinnung inhibieren.
Die hämostaseologische Basisdiagnostik bei Verdacht auf eine Blutungsneigung besteht aus Thromboplastinzeit (TPZ), aktivierter Thromboplastinzeit (aPTT) und Thrombozytenzahl (Abb. 2). Bei einem pathologischen Globaltest wird die spezielle Diagnostik eingeleitet. Neben Fibrinogen werden dann zunächst die Gerinnungsfaktoren bestimmt, die in dem jeweiligen Test ausschließlich vorkommen, d. h. bei verlängerter TPZ der Faktor VII und bei verlängerter aPTT die Faktoren VIII, IX XI und XII. Danach erfolgen ggf. weitere Einzelfaktorenbestimmungen. Bei normaler TPZ und aPTT sind anschließend ein Faktor-XIII-Mangel und ein von-Willebrand-Syndrom auszuschließen. Bei normaler Thrombozytenzahl wird eine funktionelle Störung abgeklärt, zunächst durch eine Aggregationsmessung mit Zugabe bestimmter Stimuli wie Kollagen und ADP und durch die Bestimmung der Blutungszeit.
Abb. 2
Algorithmus zur Abklärung einer Blutungsneigung. Nach Luxembourg et al. 2007
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Aus klinischer Sicht stehen die Thrombozytopenie und das von-Willebrand-Syndrom als eigenständige Krankheitsbilder bei der Abklärung einer Blutungsneigung an erster Stelle. Im ärztlichen Alltag spielt aber die durch Medikamente induzierte Blutungsneigung eine weitaus größere Rolle. Weltweit nehmen etwa 20 Mio. Patienten pro Jahr nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) ein, und das ist die häufigste Ursache für eine erworbene Thrombozytenfunktionsstörung.
Gerinnungsaktive Medikation bei Blutungsneigung
Antifibrinolytika hemmen über verschiedene Ansatzpunkte das Fibrinolysesystem und werden z. B. bei Schleimhautblutungen im Rahmen eines von-Willebrand-Syndroms eingesetzt. Als Wirkstoffe kommen die zyklischen Derivate der ε-Aminocapronsäure Tranexamsäure (Cyclokapron) i.v., oral oder lokal und p-Aminomethylbenzoesäure (Pamba) oral zur Anwendung. Ein spezielles Monitoring ist nicht möglich; die Wirkung kann über die Messung der D-Dimere bzw. indirekt über den Fibrinogenspiegel abgeschätzt werden.
1-Desamino-8-D-Arginin-Vasopressin (DDAVP) bewirkt einen Anstieg von Faktor VIII und des von-Willebrand-Faktors und wird deshalb zur Prophylaxe und Therapie von Blutungen bei Hämophilie A und von-Willebrand-Syndrom eingesetzt, aber auch bei angeborenen und erworbenen Thrombozytenfunktionsdefekten. Es wird synthetisch hergestellt und i.v. oder nasal appliziert. Die Effektivität kann durch einen Anstieg des Faktor-VIII-Komplexes beurteilt werden.
Faktorenkonzentrate werden zur Substitution eines Mangels an Gerinnungsfaktoren und/oder -inhibitoren bei angeborenen und erworbenen Blutungskrankheiten eingesetzt. Die Herstellung erfolgt aus Humanplasma oder gentechnologisch.
Rekombinanter Faktor VIIa setzt gemeinsam mit dem aus verletztem Endothel freigesetzten „tissue factor“ eine lokale Thrombinbildung am Verletzungsort und auf der Thrombozytenoberfläche in Gang. Er wird zur Substitution bei dem relativ seltenen Faktor-VII-Mangel, vor allem aber bei schweren, unstillbaren Blutungen eingesetzt. Dazu gehören die Hemmkörperhämophilie und Thrombozytenfunktionsstörungen. Die Wirkung kann derzeit noch nicht routinemäßig laborchemisch erfasst werden; vielversprechend sind die Beurteilung des Thrombelastogramms und die Bestimmung des endogenen Thrombinpotenzials. Der Einsatz bleibt für lebensbedrohliche Blutungen reserviert (Rossaint et al. 2016).
Weiterführende Literatur
Bruhn HD, Hach-Wunderle V, Schambeck CM, Schwarf R (Hrsg) (2011) Hämostaseologie für die Praxis. Schattauer, Stuttgart/New York
Gawaz M (Hrsg) (1999) Das Blutplättchen. Thieme, Stuttgart/New York
Gogarten W, van Aken H, Büttner J et al (2007) Rückenmarksnahe Regionalanästhesien und thromboembolieprophylaxe/antithrombotische Medikation. Anästhesiol Intensivmed 48:109–124
Hach-Wunderle V (2010) Interdisziplinäre Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der Bein- und Beckenvenenthrombose und der Lungenembolie. VASA 39(Suppl 78)
Hach-Wunderle V, Düx M, Hoffmann A et al (2008) Therapie bei tiefer Bein- und Beckenvenenthrombose. Dtsch Ärztebl 105:25–33
Koscielny J, Ziemer S, Radtke H et al (2004) A practical concept for preoperative identification of patients with impaired primary hemostasis. Clin Appl Thromb Hemost 10:195–204CrossRef
Lubenow N, Selleng K, Greinacher A (2007) Heparin-induzierte Thrombozytopenie. In: Bruhn HD, Hach-Wunderle V, Schwarf R (Hrsg) Hämostaseologie für die Praxis. Schattauer, Stuttgart/New York
Omran H, Hammerstingl, Paar D et al (2007) Perioperative überbrückende Antikoagulation mit Enoxaparin. Med Klin 102:809–815CrossRef
Literatur
Hach-Wunderle V (2002) Hämostaseologisches Risikoprofil bei Venenthrombose. Internist 43:10–15CrossRef
