Perioperative Antibiotikaprophylaxe und systemische Therapie von Wundinfektionen

Staphylokokken sind ubiquitär verbreitet. Sie erlangten große Bedeutung als Verursacher nosokomialer Infektionen und sind die wichtigsten Erreger von Protheseninfektionen in der rekonstruktiven Gefäßchirurgie. Aus diesem Grunde soll an dieser Stelle intensiver auf die mikrobiologischen Besonderheiten eingegangen werden. Staphylokokken sind bewegliche, nicht Sporen bildende grampositive Kokken. Ihre Widerstandsfähigkeit gegenüber der Umwelt zeigt sich in einer weitgehenden pH-Toleranz und in einer Resistenz gegen Austrocknung. Staphylokokken sind daher relativ unempfindlich und persistieren unter unterschiedlichen Umweltbedingungen, wobei ideale Wachstumsbedingungen zwischen 30 und 37 °C herrschen. Staphylokokken sind als Infektionserreger fakultativ-pathogen, dass heißt zur Auslösung von Krankheiten bedarf es besonderer Gegebenheiten, also infektionsbegünstigter Faktoren seitens des Wirtes. Das Haupterregerreservoir stellen Menschen und Tiere dar.

Beim Menschen besiedelt Staphylococcus aureus bevorzugt Haut und Schleimhäute des Oropharynx, insbesondere das Vestibulum nasi. Weitere Prädilektionsstellen sind perianal, die Leistengegend und Wunden. So lassen sich sogar bei 15–40 % gesunder Erwachsener antibiotikasensible Stämme von Staphylococcus aureus nachweisen. Die Trägerrate ist bei Personen, die häufig gegenüber Staphylococcus aureus exponiert sind und bei Personen, bei denen eine Zerstörung des Hautinteguments vorliegt, erhöht. Betroffen sind daher vor allem Menschen, die im Gesundheitswesen tätig sind, und Patienten mit (großflächigen) chronischen Wunden. Überproportional häufig lässt sich eine Besiedlung mit Staphylococcus aureus zudem bei dialysepflichtigen Patienten, Diabetikern, Atopikern, operativ behandelten Patienten, pflegebedürftigen Patienten sowie bei immunsupprimierten Patienten nachweisen. Weiteres Risikopotenzial entsteht durch Verweilkatheter und Tracheostomata. Die Übertragung erfolgt entweder endogen, vorzugsweise aus dem Nasenvorhof, oder exogen durch andere Menschen oder auch Tiere. Eine Übertragung unbelebter Objekte wie kontaminierte Handtücher oder Kleidung als auch ein Transfer durch die Raumluft ist möglich. Häufigste Infektionsquelle bleibt das medizinische Personal.

Der Erreger zeichnet sich durch einen hohen Grad an Variabilität und Anpassungsfähigkeit aus. Zahlreiche Virulenzfaktoren wie die auf der Zellwand aufgelagerten Proteine A (zur Bindung von IgG), Adhäsine wie fibronektinbindende Proteine (FnA/B) sowie Proteine zur Bindung an Kollagen und Sialoprotein und extrazelluläre Pathogenitätsfaktoren tragen zur Initialisierung wie auch zur Chronifizierung einer Entzündung bei. Zu den extrazellulären Pathogenitätsfaktoren gehören die Oberflächenproteine Koagulase und Clumpingfaktor, hitzebeständige DNAse, Toxine (Hyaluronidase, Fibrolysine, die Hämolysine (α, β, γ, δ und ɛ)), Leukocidine oder seltener Exfoliativtoxine und Enterotoxine. Häufig wirken verschiedene Virulenzfaktoren zusammen. Adhäsine interagieren dabei mit der Wirtsmatrix, während die Oberflächenproteine Koagulase und Clumpingfaktor an das Blutserum offener Wunden binden und durch Aktivierung der Blutgerinnung Fibrin ausfällen, das in die charakteristische Abszessmembran integriert wird. Protein A erreicht durch die Bindung des Fc-Teils an IgG antiphagozytäre Eigenschaften, indem die Opsonierung und Phagozytose umgangen wird.

Weiterhin können Staphylococcus-aureus-Stämme als Superantigene das „toxic shock syndrome toxin-1“ (TSST-1; etwa 5–20 % aller Isolate) und Staphylokokken-Enterotoxine bilden. Pathogenetisch bedeutend ist zudem die Fähigkeit, einen Biofilm auszubilden. Dabei werden extrazellulär Polysaccharidadhäsine gebildet, in deren Folge ein klebriger Schleim entsteht, der wiederum die Adhärenz unterstützt. Bei einer Ausprägung von bis zu 160 μm Dicke ist es verständlich, dass dieser Biofilm gegenüber Chemotherapeutika und wirtseigener Abwehr weitgehend inert ist. Im Rahmen der Entwicklung einer Protheseninfektion ist aber hervorzuheben, dass eine Initialisierung der Infektion durch vielfältige Adhäsine nicht primär an der Gefäßprothese, sondern an den extrazellulären Strukturen der Wunde erfolgt.

Klinisch imponieren pyogene und invasive Infektionen. Unterschieden werden lokale (oberflächliche), sowie tief reichende und systemischen Infektionen. Die lokalen Infektionen betreffen primär Haut und Hautanhangsgebilde wie Karbunkel und Furunkel, Abszesse oder bei Verletzung des Hautinteguments Wundinfektionen. Tiefreichende Infektionen imponieren als Osteomyelitis, Empyeme, Endokarditis, Pneumonien oder Protheseninfektionen und können als Folge der weiteren hämatogenen Aussaat in eine Sepsis münden. Selbst bei antibiotikaempfindlichen Staphylokokken-Stämmen ist in der Literatur bei eintretender Sepsis eine Letalitätsrate von bis zu 15 % beschrieben.

Als besonders problematisch ist die zunehmende Resistenzentwicklung gegen Antibiotika anzusehen. So weisen bereits 70–80 % aller Isolate (Testsubstanz: Benzylpenicillin) Resistenzen gegenüber β-Lactamase-empfindlichen Penicillinen auf. Häufig ist eine Mehrfachresistenz zu beobachten. Kausalpathogenetisch kommen eine chemische Aufspaltung, Inaktivierung oder Modifizierung des Wirkstoffes durch die Bakterien in Betracht. Veränderungen von bakteriellen Zielstrukturen, Mechanismen zur Verhinderung der Penetration des Antibiotikums oder eine selektive Ausscheidung des Antibiotikums durch Effluxmechanismen führen zu Resistenzen. Diese Resistenzmechanismen richten sich gegen alle Antibiotikaklassen und werden durch Mutationen der Bakterien ständig weiterentwickelt. Somit unterliegt diese Entwicklung einem dynamischen Prozess. Prädisponierender Faktor der zunehmenden Verbreitung multiresistenter Erreger ist insbesondere der unselektive Einsatz von Antibiotika im Krankenhaus. Vor allem die breite Verwendung von Fluorchinolonen, Carbapenemen und Glykopeptiden wird im Zusammenhang mit der Verbreitung von multiresistenten Hospitalkeimen gesehen. Zur Verbreitung resistenter Bakterien tragen aber auch inadäquate Maßnahmen der Infektionskontrolle und Hygiene bei. Begünstigt durch die zunehmende Zahl von Risikopatienten (Multimorbidität, Alter, Immunsuppression) kann es vor allem auf Intensivstationen zu einer raschen Ausbreitung kommen.

Dies führt nicht nur zur Einschränkung der antibiotischen Therapieoptionen, sondern lässt einen Progress der Infektion und eine Infektgefährdung Dritter fürchten. Die Folgen der Antibiotikaresistenzen sind in der Tab. 3 aufgeführt.

Methicillinresistenter Staphylococcus aureus wurde erstmals 1961 beschrieben, also noch vor Einführung von Methicillin. Heute ist MRSA weltweit verbreitet. Mit Ausnahme der skandinavischen Länder und der Niederlande beträgt der prozentuale Anteil von MRSA an allen Staphylococcus aureus in Mitteleuropa rund 20 % und stellt somit eine Herausforderung für die Kliniken dar. Die MRSA-Prävalenz der Bevölkerung in Deutschland kann anhand von Prävalenzstudien bei Aufnahmen von Akutkrankenhäusern abgeschätzt werden. Prävalenzangaben variieren zwischen 0,8 und 2,18 % (Robert Koch Institut 2014; Nationales Referenzzentrum für Surveillance von nosokomialen Infektionen 2015).Die MRSA-Rate ist im deutschsprachigen Raum von 20,3 % (2004–2007) auf 16,7 % (2007–2010) gesunken (Layer et al. 2012). Im Bereich der ambulanten Versorgung zeigte sich 2012 eine MRSA-Rate von 11,4 %. Damit sank die MRSA-Rate erstmals unter den Wert von 2008 (11,8 %). Seit 2009 ist ein kontinuierlicher Rückgang zu verzeichnen. Im stationären Bereich konnte ein Rückgang der MRSA-Rate von 26 % 2009 auf 21,1 % 2012 verzeichnet werden. 2008 wurde ein Anteil von 23,7 % ermittelt (Layer et al. 2012; Robert Koch Institut 2013). 2014 waren 90,17 % der stationären MRSA-Fälle mitgebracht, während 9,83 % nosokomial erworben wurden. Die Inzidenzdichte von nosokomialen MRSA-Fällen betrug im Jahr 2014 0,14 Fälle pro 1.000 Patiententage und hat seit 2007 kontinuierlich abgenommen (Nationales Referenzzentrum für Surveillance von nosokomialen Infektionen 2015). Im Jahre 2012 wurden 4456 invasive Infektionen durch MRSA den Gesundheitsämtern gemeldet. Das bedeutet einen Zuwachs von 5,3 % im Vergleich zum Vorjahr. Die Inzidenz betrug im selben Jahr 5,4 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner. Am häufigsten ist die Altersgruppe der über 69-Jährigen betroffen (22,3/100.000). Männer waren häufiger betroffen als Frauen (Robert Koch Institut 2013b). Im Durchschnitt kommen auf 1 Sepsis-Fall auf einer Intensivstation 4 andere durch MRSA verursachte Infektionen (Robert Koch Institut 2010a). Die MRSA-Rate invasiver MRSA-Infektionen ist zwischen den Jahren 1999 und 2005 von 8,3 % auf 21,4 % angestiegen. Seit 2006 ist ein Rückgang auf 11,8 % im Jahr 2014 zu verzeichnen (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network 2015). Die MRSA-Rate invasiver MRSA-Infektionen in Europa betrug im Jahr 2014 15,93 %. Neben Deutschland nahm der MRSA-Anteil zwischen 2013 und 2014 in 15 weiteren Ländern ab. Norwegen, Schweden und die Niederlande wiesen 2014 mit jeweils 1 % die niedrigsten MRSA-Raten auf. In 7 Ländern zeigte sich 2014 eine MRSA-Rate von über 25 %. Rumänien (56 %), Portugal (47,4 %) und Malta (42,7 %) sind die Länder mit den höchsten MRSA-Raten. In Europa fällt ein deutliches Nord-Süd-Gefälle mit besonders hohem Risiko im Mittelmeerraum auf (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network 2015).

Neben der Oxacillinresistenz ist bei MRSA von Mehrfachresistenzen gegenüber diversen Antibiotikaklassen auszugehen. 2010 waren 86 % aller in Deutschland isolierten MRSA-Stämme resistent gegen Chinolone, 65 % gegen Erythromycin und 59 % gegen Clindamycin. Aufgrund des Resistenzmechanismus sind Erythromycin-resistente Staphylococcus aureus auch als potenziell resistent gegen Clindamycin und gegen Telithromycin anzusehen. Gentamicinresistenz tritt bei 5 % der Krankenhaus-assoziierten MRSA auf. Rund 1 % der in Deutschland nachgewiesenen MRSA-Isolate sind gegen Rifampicin, 4 % gegen Fusidinsäure-Natrium und <5 % gegen Trimethoprim/Sulfonamid sowie 4,6 % gegen Mupirocin resistent. Die Häufigkeit der Resistenz bei MRSA gegenüber Linezolid tritt sporadisch auf (0,1 %) und gegenüber Daptomycin 1,6 %. Resistenzen gegenüber Vancomycin, Teicoplanin (<1 %) und Tigezyklin (0,1 %) sind nach wie vor selten (ECDC 2014, Layer und Werner 2013)

Die Methicillinresistenz beruht auf der Bildung eines zusätzlichen Penicillinbindeproteins, dem PBP2a mit nur geringer Affinität gegen β-Lactamantibiotika. Darin ist auch die Kreuzresistenz gegenüber allen Vertretern dieser Substanzklasse begründet. Hervorgerufen wird das Resistenzverhalten durch die Resistenzdeterminante mec-A-Gen und die regulatorischen Elemente (mecI, mecR1), die das PBP2 codieren. Die Determinanten befinden sich auf einer zusätzlichen chromosomalen DNA. Sie stellt ein mobiles genetisches Element dar, die sog. staphylococcus cassette chromosome mec (SCCmec), von der derzeit 5 Haupttypen bekannt sind. Dabei können Isolate der gleichen klonalen Linie verschiedene SCCmec-Elemente erworben haben.

Bestimmte MRSA-Erreger haben die Fähigkeit, sich epidemisch auszubreiten. Diese Eigenschaft wird als „epidemische Virulenz“ bezeichnet. Durch eine molekulare Typisierung gelingt es, diese Stämme zu determinieren. Die Pathogenitätsfaktoren des Erregers sowie die hygienischen und antibiotischen Bedingungen der Umwelt sind dafür verantwortlich, ob Einzelerkrankungen oder epidemische Ausbrüche auftreten. In Japan und den USA sind Glykopeptid-resistente MRSA-Stämme determiniert worden. Diese MRSA-Stämme mit zusätzlich verminderter Glykopeptidempfindlichkeit werden Glykopeptid-intermediate Staphylococcus aureus (GISA) genannt und sind in Deutschland nur in Einzelfällen nachgewiesen worden. Zudem wurden in den USA Fälle einer Infektion mit MRSA bekannt, die die übertragbare Glykopeptidresistenz (vanA) der Enterokokken erworben hatte.

Die Prädilektionsstellen entsprechen denjenigen von Staphylococcus aureus, also im Nasenvorhof, Rachen sowie in der Inguinal- und Perianalregion. Auch die Übertragungswege sind identisch, so dass den Hygienemaßnahmen als Schnittstelle der Weiterverbreitung der notwendige Stellenwert eingeräumt werden muss. Die Nachweise der im Krankenhaus erworbenen MRSA-Infektionen stammen überwiegend aus Wundmaterial (2008: 52 %), infolge Beatmungspneumonien (15 %), Bakteriämien/Sepsis (11 %) sowie bei Harnwegsinfektionen (10 %). Bei der Herkunft der eingesandten MRSA-Proben standen Intensivtherapieeinheiten im Vordergrund, gefolgt von der Inneren Medizin und der Chirurgie. Allgemein gilt, dass in Bezug auf Infektionen oder Virulenz von MRSA-Stämmen kein Unterschied zu oxacillinsensiblen Staphylococcus-aureus-Stämmen besteht. Durch Verzögerungen bei der adäquaten Therapie ist die Infektion jedoch mit einer höheren Letalität belastet und betrifft insbesondere die Sepsis.

(Bundesgesundheitsdatenblatt 2014, KRINKO Empfehlungen)

In jüngster Vergangenheit mehren sich Berichte über nicht-hospitalisierte MRSA-Träger bzw. Infektionen, die als cMRSA oder caMRSA („community acquired MRSA“) bezeichnet werden. Im Gegensatz zu MRSA-Trägern, die zuvor hospitalisiert waren, handelt es sich dabei um Besiedlungen oder Infektionen von Patienten ohne vorherigen Krankenhausaufenthalt. Als pathogene Determinante konnte die Bildung von Panton-Valentin-Leukozidin (PVL, genetische Determinante) mittels PCR nachgewiesen werden. Klinisch imponieren diese Erkrankungen als tiefgreifende nekrotisierende Infektionen der Haut und des Weichgewebes, aber auch in selteneren Fällen als nekrotisierende Pneumonie bei jungen, immuninkompetenten Patienten. Im Vergleich zu den Krankenhaus-assoziierten MRSA-Epidemiestämmen besitzen cMRSA oft einen schmalen Resistenzphänotyp (Oxacillin allein oder zusätzlich 1–2 weitere Resistenzen).

Die KRINKO des Robert Koch-Instituts definierte im Kommentar zu den „Empfehlungen zur Prävention und Kontrolle von MRSA-Stämmen in Krankenhäusern und anderen medizinischen Einrichtungen“ welche Risikofaktoren ein Screening nach sich ziehen sollten. Ein erhöhtes Risiko für eine Kolonisation besteht demzufolge bei folgenden Patienten.

Die unter 1–5 genannten Risikofaktoren als Majorkriterien bezeichnet und die unter 8. genannten Risikofaktoren als Minorkriterien bezeichnet. In der Regel wird MRSA gezielt durch mikrobiologische Diagnostik detektiert. Durch Verwendung von Schnelltests unter Anwendung der Polymerasekettenreaktion (PCR) wird Zeit in der Diagnostik und insbesondere für Kontaktpersonen gewonnen. Dies ermöglicht eine zeitnahe Isolierung und ist zudem für intensivpflichtige Patienten von besonderer Bedeutung.

Begleitende Maßnahme ist der kontrollierte Umgang mit Antibiotika im Allgemeinen wie auch bei möglicher Sanierung des MRSA-Infizierten. Gleichsam ist es zwingend erforderlich, bei Verlegung in ein anderes Krankenhaus oder in ein Pflegeheim vorab die entsprechenden Stellen zu informieren. Bei Verlegung nach Hause gilt die Informationspflicht an den weiterbehandelnden Arzt sowie an Familienangehörige. Bei einer häuslichen Versorgung ist keine spezielle Isolierung erforderlich. Allerdings ist der Kontakt zu Schwangeren oder immunsupprimierten Patienten zu meiden, oder es müssen entsprechende Schutzvorkehrungen getroffen werden. Bei der häuslichen Versorgung ist es obligat, besiedelte oder infizierte Wunden mit den empfohlenen Maßnahmen zu behandeln einschließlich der Verwendung spezifischer Schutzkleidung bei Verbandswechseln durch einen Arzt oder Pflegedienst (Bundesgesundheitsdatenblatt 2014, KRINKO Empfehlungen).

Die perioperative Antibiotikaprophylaxe ist definiert als kurzzeitige, meist einmalige Gabe eines Antibiotikums kurz vor, bei Beginn oder spätestens während des operativen Eingriffs. Ziel ist es, durch die perioperative Antibiotikagabe als eine von mehreren Maßnahmen postoperative Wundinfektionen zu reduzieren bzw. zu verhindern. Die Antibiotikagabe kann hygienische und aseptische evidenzbasierte Richtlinien nicht ersetzen.

Entscheidend für den erfolgreichen Einsatz der perioperativen Antibiotikagabe sind neben der Indikationsstellung, die sich aus den bereits aufgeführten Risikofaktoren ergibt, der Beginn und die Dauer der Antibiotikagabe. Des Weiteren ist das zu erwartende Keimspektrum bei der Auswahl des Antibiotikums zu berücksichtigen.

Kontrovers wird in der Literatur das Fortführen der antibiotischen Prophylaxe diskutiert. Zusammenfassend lässt sich jedoch sagen, dass die Mehrzahl der evidenzbasierten Publikationen keinen Vorteil und somit keine signifikante Reduktion von Wundinfektionen durch eine verlängerte prophylaktische Antibiotikagabe erbringen konnte.

In der Gefäßchirurgie erfolgt die prophylaktische Antibiotikagabe nach der derzeit aktuell gültigen Richtlinie der Paul-Ehrlich-Gesellschaft und des Robert Koch-Instituts bei Implantation von alloplastischen Prothesen sowie bei Rekonstruktionen im abdominellen Bereich und an den unteren Extremitäten. Besonderen Stellenwert nimmt dabei die Inguinalregion ein, die mit ihrer Nähe zur Anogenitalregion einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt ist. Obligat ist eine Antibiotikaprophylaxe bei erhöhtem Infektionsrisiko, bei posttraumatischen Rekonstruktionen sowie bei drohendem oder manifestem Infektfall. Eine Metaanalyse von 10 Studien konnte zudem eine signifikante Verringerung von Weichgewebsinfektionen bei prophylaktischer Gabe eines Antibiotikums im Vergleich zur Placebogabe bei vaskulären Rekonstruktionen der unteren Extremitäten nachweisen. Eine weitere Indikation besteht insbesondere bei Rezidiveingriffen und Vorhandensein von Fremdkörpern bzw. Prothesenmaterial (Stewart et al. 2007; Wacha et al. 2010). Auch die Anlage von Zugängen zur Hämodialyse insbesondere bei Verwendung von Prothesen ist eine Antibiotikaprophylaxe angezeigt (Wacha et al. 2010).

Bisher gibt es keine verlässlichen Daten hinsichtlich einer Antibiotikaprophylaxe bei endovaskulären Eingriffen. Die amerikanischen Leitlinien zur perioperativen Antibiotikaprophylaxe empfehlen die perioperative Gabe eines Antibiotikums bei prolongierten Eingriffen (>2 h), bei immunsupprimierten Patienten, bei vorhandenen (vaskulären) Implantaten, bei Eingriffen in der Leiste und vorhandenem Hämatom sowie bei Rezidiveingriffen innerhalb der ersten 7 Tage.

Als Substanzklassen werden in der Gefäßchirurgie international Cephalosporine der ersten und zweiten Generation empfohlen. Als Alternative können Aminopenicilline und β-Lactam-Inhibitoren eingesetzt werden (Evidenzgrad A). Die Wirkung ist gut bei gleichzeitig geringer Nebenwirkungsrate und bekannter Pharmakokinetik. Nach den gebräuchlichen Dosierungsschemata werden in Deutschland beim Einsatz von Cephalosporinen der ersten Generation 1–2 g, bei Cephalosporinen II 1,5 g empfohlen. Für die β-Lactamase-Inhibitoren werden 0,5–1,5 g, Aminopenicilline 0,5–2 g angegeben. Die Halbwertszeiten der Penicilline und Cephalosporine liegen bei nierengesunden Patienten zwischen 1–2 h und werden nahezu unverändert renal ausgeschieden. In Infektsituationen sind bei der Wahl des Antibiotikums die pathogenen Erreger möglichst selektiv zu berücksichtigen. Antibiotika mit breitem Wirkspektrum sind besonderen Fällen vorbehalten und sollten nicht zur Prophylaxe eingesetzt werden. Dies fördert erneut die Gefahr von Resistenzen und kann im Einzelfall bei lebensbedrohenden Erkrankungen die Therapieoptionen erheblich einschränken. Zudem sollte eine Veränderung der menschlichen Standortflora durch Verwendung sog. Breitbandantibiotika vermieden werden.

Bei Allergien gegen β-Lactame kann in der Gefäßchirurgie alternativ Vancomycin (1 g) oder Teicoplanin (400 mg) verwendet werden. In den amerikanischen Leitlinien wird auch Clindamycin als Alternative genannt. Das erfasste Erregerspektrum beschränkt sich dabei auf grampositive Erreger. Sind gramnegative Erreger anhand der Surveillance Daten als Auslöser für postoperative Weichgewebsinfektionen zu erwarten, so sind die Glycopeptide mit Aminoglycosiden oder alternativ mit einem single-shot Fluorchinolon zu kombinieren. Allerdings gilt es zu berücksichtigen, dass die Allergierate insbesondere bei Penicillinen häufig überschätzt wird. Begründet ist dies in einer Fehleinschätzung durch den Patienten, aber auch in dem unkritischen Umgang des behandelnden Arztes aufgrund der Schilderung der Symptome durch den Patienten. Im Zweifelsfall ist immer eine Austestung im Vorfeld erforderlich. Auch eine Kreuzresistenz mit Cephalosporinen bei bekannter Penicillinallergie wird häufig überschätzt wird und liegt unter 10 %. Bei Verwendung alternativer Antibiotika ist zu beachten, dass sowhl die Rate als auch die Schwere der allergischen Reaktionen mitunter höher einzuschätzen sind (Wacha et al. 2010; Bratzler et al. 2013).