Physiologie und Pathophysiologie der Hämostase

Endothelzellen bilden die Innenauskleidung aller Blutgefäße und stehen damit in einer engen Wechselbeziehung zu den Blutbestandteilen. Die Gesamtoberfläche beträgt 7 m². Dem Endothel kommen vielfältige Funktionen zu. So dient es einerseits der Aufnahme von Nährstoffen, Hormonen und Sauerstoff und andererseits als Barriere gegenüber Toxinen und infektiösen Erregern. Endothelzellen greifen regulierend in bestimmte Prozesse ein wie Blutdruckregulation, Entzündungen, Angiogenese und Hämostase. Die wichtigsten pro- und antikoagulatorischen endothelialen Funktionen durch Synthese und Freisetzung von bestimmten Mediatoren sind in der Übersicht aufgeführt.

Thrombozyten entstehen aus den Megakaryozyten im Knochenmark. Die physiologische Anzahl liegt bei 150.000–300.000 pro μl Blut. Sie zirkulieren in engem Kontakt mit dem Endothel der Blutgefäße, adhärieren aber unter physiologischen Bedingungen nicht, bedingt durch die wechselseitigen negativen Ladungen. Die Überlebenszeit beträgt 7–10 Tage mit einer täglichen Erneuerungsrate von etwa 20 % der Gesamtblutplättchenzahl. Der Abbau erfolgt im retikuloendothelialen System der Leber und Milz. Etwa ein Drittel der Plättchen ist in der Milz gespeichert und steht im Austausch mit dem zirkulierenden Blut.

Blutplättchen weisen eine typische diskoide Form auf. Die durchschnittliche Oberfläche des inaktiven Thrombozyten beträgt 8 μm². Bei einer Aktivierung durch lösliche Agonisten wie ADP oder Thrombin sowie bei einer Adhäsion an das Subendothel macht der Thrombozyt eine Formveränderung durch („shape change“) mit Ausstülpung von sog. Pseudopodien, die einer Ausstülpung der Plasmamembran entsprechen. Dabei vergrößert sich die Oberfläche auf bis zu 13 μm² (Abb. 1).

Am inaktiven Thrombozyten lassen sich vier morphologische Bereiche differenzieren, die unterschiedliche Aufgaben erfüllen (Abb. 2).

Die Aktivierung des Thrombozyten setzt bei Kontakt mit den subendothelialen Strukturen einer verletzten Gefäßwand ein. Das Blutplättchen macht dabei eine Formänderung durch und exprimiert Rezeptoren an seiner Oberfläche. Diese Thrombozytenrezeptoren interagieren dann mit Proteinen des freiliegenden Subendothels. Die wichtigste Interaktion ist die Koppelung des Blutplättchens an den von-Willebrand-Faktor (vWF) über den Glykoprotein-Ib-V-IX-Rezeptor. Durch die Ankopplung an weitere Proteine wie Kollagene, Fibronektin und Laminin erfolgt eine Stabilisierung der Thrombozytenadhäsion. Der aktivierte Thrombozyt setzt aus seinem Inneren eigens aus Arachidonsäure produziertes Thromboxan A2 und auch ADP frei. Beide Substanzen binden an ihre spezifischen Oberflächenrezeptoren und verstärken damit die Aktivierung und die Adhäsion. TxA2 wirkt zusätzlich vasokonstriktorisch und begünstigt durch die Verlangsamung des Blutstroms die nachfolgende Thrombusbildung. Aktivierte Thrombozyten exprimieren auf ihrer Oberfläche auch den GpIIb-IIIa-Rezeptor. Über diesen Rezeptor werden benachbarte Thrombozyten mit Hilfe von Fibrinogen miteinander verbunden. Dieser Vorgang bildet die essenzielle Grundlage der Thrombozytenaggregation. Von zusätzlicher Bedeutung sind hierbei eine ausreichende Konzentration von Kalziumionen und eine optimale Scherkraft mit hoher Kontaktwahrscheinlichkeit der benachbarten Thrombozyten (Abb. 3).

Das Plättchenaggregat (primäre Hämostase) ist relativ instabil. Eine effiziente Blutstillung erfordert die Konsolidierung des plättchenreichen Thrombus (sekundäre Hämostase). Die aktivierte Plättchenoberfläche ist entscheidend an der Aktivierung der Gerinnungskaskade beteiligt. Beim Aktivierungsprozess wird gespeicherter Faktor V aus den Thrombozytengranula freigesetzt. Faktor V bindet an die Phospholipide der aktivierten Plättchenmembran (= Plättchenfaktor 3) und bildet mit Faktor Xa in Anwesenheit von Kalziumionen den Prothrombinasekomplex (Xa, V, Ca²⁺, Pf3). Der Komplex führt zur Umwandlung von Prothrombin (II) in Thrombin (IIa). Thrombin hat mehrere wichtige Funktionen. Es ist entscheidend für die Spaltung von Fibrinogen zu Fibrin und festigt auf diese Weise das Plättchenaggregat. Darüber hinaus fördert es als starker Agonist die weitere Aggregation von Thrombozyten und fördert die Chemotaxis von Monozyten und die mitogenen Eigenschaften von Lymphozyten, glatten Muskelzellen und Fibroblasten.

Die Bildung von Fibrin erfolgt über eine komplexe enzymatische Kaskade über zwei Wege:

Inhibitoren der Gerinnung verhindern eine überschießende Blutgerinnung mit Fibringerinnselbildung. Vermindert sich ihre Konzentration, resultiert demnach eine Thromboseneigung. Der wichtigste Inhibitor ist Protein C. Antithrombin reguliert darüber hinaus die Aktivität von Thrombin und anderen aktivierten Gerinnungsfaktoren und der sog. Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) die Aktivität des Tissue factor-VIIa-Komplexes.

Protein C kann auf zwei Wegen aktiviert werden:

Aktiviertes Protein C (APC) bildet auf endothelialen und thrombozytären Oberflächen mit seinem Kofaktor Protein S einen Komplex und inaktiviert dann die Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa. Die Proteine C und S werden Vitamin-K-abhängig in der Leber synthetisiert. Ist die Aktivierung von Protein C vermindert, so resultiert eine erhöhte Thromboseneigung.

Das fibrinolytische System – auch Plasminogen-Plasmin-System – genannt, ist ein sehr fein eingestelltes Enzymsystem, das die hämostatische Abdichtung einer Gefäßverletzung auf den Ort der Läsion begrenzt. Dabei existiert ein dynamisches Gleichgewicht zwischen Gerinnungs- und Fibrinolyseaktivität, das wiederum aus der Balance von proteolytischen und inhibitorischen Proteinen resultiert.

Plasmin ist das Hauptenzym der Fibrinolyse. Es baut Fibrin ab. Plasmin wird aus Plasminogen durch die hydrolytische Spaltung einer Peptidbindung mit Hilfe der beiden Aktivatoren Tissue-Plasminogenaktivator (t-PA) und Urokinase-Plasminogenaktivator (u-PA) gebildet. Dieser Prozess wird in Anwesenheit von Fibrin auf Oberflächen deutlich verstärkt.

Der Tissue-Plasminogenaktivator (t-PA) ist vor allem im Gefäßendothel der kleineren Blutgefäße lokalisiert. Er wird daraus durch bestimmte Stimuli freigesetzt, u. a. durch Thrombin, Bradykinin und Endothelin und entfaltet seine Wirkung sowohl am Endothel als auch auf der Fibrinoberfläche. T-PA bindet an der Endotheloberfläche an einen spezifischen Rezeptor, das Annexin-2. Er ist dann vor einer Inaktivierung durch seinen spezifischen Inhibitor, PAI-1, geschützt. Annexin-2 vermag die t-PA vermittelte Aktivierung von Plasminogen deutlich zu steigern.

Zu den fibrinolysespezifischen Proteinen zählen die Plasminogenaktivatorinhibitoren (PAI-1 und PAI-2) und das α2-Antiplasmin. Ein weiterer wichtiger Inhibitor der Fibrinolyse wird durch Thrombin aktiviert, der sog. Thrombin-aktivierbare Fibrinolyseinhibitor (TAFI).

Der Thrombin-Thrombomodulin-Komplex fördert nicht nur die Aktivierung von Protein C (Abschn. 4), sondern parallel und vergleichbar schnell auch die Aktivierung des TAFI. Damit werden über denselben Mechanismus einerseits eine überschießende Blutgerinnung (durch Protein C) und parallel eine überschießende Fibrinolyse (durch TAFI) verhindert (Abb. 5). TAFI wird in der Leber synthetisiert und zirkuliert im Blut. Erhöhte TAFI-Werte sind mit einem leichten Thromboserisiko assoziiert.