Operative und interventionelle Gefäßmedizin
Autoren
Beatrice Amann-Vesti

Raynaud-Phänomen

Als Raynaud-Phänomen bezeichnet man anfallsartig auftretende Attacken von Ischämien, bedingt durch vasospastische Verschlüsse der kleinsten Arterien und Arteriolen meist der Finger, seltener der Zehen. Die betroffenen Akren, manchmal auch die Hände und Füße zeigen klassischerweise eine ausgeprägte Blässe (Weißwerden der Finger), gefolgt von einer Zyanose oder Rötung bei Erwärmung. In der Regel hält eine Attacke 30–60 min, bei anderen Patienten kann die Kälte- induzierte Attacke anhalten, bis sie sich wieder in einer warmen Umgebung aufhalten. Nicht bei allen Patienten zeigt sich das typische (weiß – blau – rot). Es sollte nicht von einem Raynaud-Syndrom gesprochen werden, da es sich nicht um eine Kombination zusammengehöriger Symptome handelt sondern der Begriff lediglich ein klinisches Phänomen beschreibt.
Als Raynaud-Phänomen bezeichnet man anfallsartig auftretende Attacken von Ischämien, bedingt durch vasospastische Verschlüsse der kleinsten Arterien und Arteriolen meist der Finger, seltener der Zehen. Die betroffenen Akren, manchmal auch die Hände und Füße zeigen klassischerweise eine ausgeprägte Blässe (Weißwerden der Finger), gefolgt von einer Zyanose oder Rötung bei Erwärmung. In der Regel hält eine Attacke 30–60 min, bei anderen Patienten kann die Kälte- induzierte Attacke anhalten, bis sie sich wieder in einer warmen Umgebung aufhalten. Nicht bei allen Patienten zeigt sich das typische Trikolore-Phänomen (weiß – blau – rot). Es sollte nicht von einem Raynaud-Syndrom gesprochen werden, da es sich nicht um eine Kombination zusammengehöriger Symptome handelt sondern der Begriff lediglich ein klinisches Phänomen beschreibt.
Die erste Beschreibung einer Gruppe von Patienten mit Fingerarterienspasmen wurde von Maurice Raynaud 1862 präsentiert. Er beschrieb 25 Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Episoden von Weißwerden der Finger gefolgt von einer Zyanose. Raynaud erklärte sich diese Verfärbungen der Finger durch Vasospasmen bedingt durch eine vermehrte Sympathikusaktivität. Da einige der von Raynaud beschriebenen Patienten auch distale Nekrosen zeigten, muss angenommen werden, dass diese an einer damals nicht diagnostizierbaren Vaskulitis der kleinen Gefäße litten, da ein rein vasospastisches Raynaud-Phänomen praktisch nie zu Nekrosen führt. Hutchinson hat um die Jahrhundertwende vorgeschlagen, den Ausdruck Raynaud-Phänomen für anfallsartige digitale Vasokonstriktion zu verwenden, da er erkannt hat, dass das Raynaud-Phänomen ein klinisches Zeichen für verschiedene Erkrankungen sein kann. Allen und Brown haben 1932 deshalb eine Unterteilung in „Raynaud-Disease“ und „Raynaud-Phänomen“ vorgeschlagen (Allen und Brown 1932).

Einteilung des Raynaud-Phänomens

Das Raynaud-Phänomen wird in zwei Hauptkategorien eingeteilt: das primäre und das sekundäre Raynaud-Phänomen. Die primäre Form wird auch als Raynaud-Krankheit bezeichnet, was aber zu Verwirrung führen kann, da sie eigentlich eine benigne Störung darstellt und keine Krankheit im eigentlichen Sinn ist.
Bei der primären Form finden sich keine organischen Gefäßveränderungen. Das sekundäre Raynaud Phänomen ist mit anderen Erkrankungen vergesellschaftet, oder es bestehen bekannte, einen Vasospasmus auslösende Faktoren oder Gefäßverschlüsse.

Primäres Raynaud-Phänomen

Der Ausdruck primäres Raynaud-Phänomen darf erst verwendet werden, wenn eine sekundäre Ursache sicher ausgeschlossen wurde, was bei über 50 % der Raynaud-Patienten der Fall ist.

Pathophysiologie

Die genaue Ursache des Raynaud-Phänomens ist nicht bis ins Detail geklärt. Verschiedene physiologische und pathophysiologische Mechanismen können zu digitalen Vasospasmen führen. Die normale Regulation des peripheren Blutflusses ist von verschiedenen Faktoren abhängig, wie dem intrinsischen Gefäßtonus, dem sympathischen Nervensystem, hämorrheologischen Eigenschaften und einer Reihe zirkulierender vasoaktiver Substanzen.
Im Gegensatz zu anderen Körperregionen, die von vasokonstriktorischen und vasodilatatorischen sympathischen Fasern versorgt werden, sind die Hautgefäße der Hände und Füße nur durch sympathische adrenerge vasokonstriktorische Fasern versorgt. Bei kalten Umgebungstemperaturen oder beim Abkühlen spezieller Körperteile wie Kopf, Nacken oder Rumpf kommt es zu einer Reduktion des digitalen Blutflusses, der das Abkühlen des Körpers verhindern soll. Das Konzept der erhöhten sympathischen Aktivität und dadurch überschießender vasokonstriktorischer Antwort auf tiefe Umgebungstemperaturen scheint einleuchtend, konnte jedoch nie überzeugend demonstriert werden. Andere Faktoren müssen zusätzlich eine Rolle spielen beim primären Raynaud-Phänomen. Bereits 1929 hat Sir Thomas Lewis beschrieben, dass Kälteexposition der Finger auch nach Sympathektomie noch zu Vasospasmen führen kann. Eine lokale vaskuläre Hyperaktivität wurde postuliert und von verschiedenen Autoren untersucht. Jamieson verglich die digitale Vasokonstriktion in beiden Händen nach dem Auflegen von Eis auf den Nacken (Jamieson et al. 1971). Eine Hand wurde auf 26 °C gekühlt, die andere auf 36 °C erwärmt. Bei 36 °C war die Vasokonstriktion bei Gesunden und bei Patienten mit Raynaud-Phänomen vergleichbar. Die auf 26 °C gekühlte Hand zeigte jedoch eine ausgeprägtere Vasokonstriktion bei Raynaud-Patienten. Dies führte zur Hypothese, dass digitale α-Adrenorezeptoren durch Kälteexposition sensibilisiert werden.
Weitere Studien haben die Hypothese, dass Kälte die vaskuläre Antwort auf die Sympathikusaktivierung erhöht, unterstützt (Rusch et al. 1981). Es konnte gezeigt werden, dass α-Adrenorezeptoren an den Fingerarterien vermehrt vorkommen im Vergleich zu anderen Gefäßregionen und dass durch Blockierung der Alpha-Rezeptoren durch Yohimbin der Blutfluss in den Fingern bei Raynaud-Patienten erhöht werden kann (Coffman und Cohen 1988). Die Verabreichung des α1-Antagonisten Prazosin hatte keinen Effekt auf den Blutfluss in den Fingern (wurde aber trotzdem als teilweise erfolgreiche Therapie beschrieben). Somit kann spekuliert werden, dass bei Raynaud-Patienten möglicherweise eine Prädominanz von α2-Rezeptoren vorliegen könnte.
Obwohl es eine bekannte Beobachtung ist, dass β-Rezeptorenblocker ein Raynaud-Phänomen auslösen können, bestehen bisher keine Anhaltspunkte, dass eine erniedrigte Sensitivität oder Anzahl von β-Adrenorezeptoren für die Entstehung des Raynaud-Phänomens ursächlich eine Rolle spielen. Die normalen vaskulären glatten Muskelzellen verschiedener Gefäßgebiete haben eine unterschiedliche kontraktile Aktivität: relativ hoch ist sie in den Koronararterien, sehr tief oder fehlend in der pulmonalen Zirkulation. Diese myogene Aktivität kann durch Vasokonstriktoren oder lokale Veränderungen erhöht werden. Ein typisches Beispiel ist die vasokonstriktorische Antwort auf erhöhten transmuralen Druck bei der Orthostase, der sogenannte venoarterioläre Reflex (Husmann et al. 2006). Andererseits kann die myogene Aktivität reduziert werden durch Vasodilatatoren oder lokale Veränderungen wie z. B. Ischämie.
Der vasokonstriktorische Effekt verschiedener Faktoren kann durch tiefe Temperaturen verstärkt werden, dies konnte z. B. für Serotonin gezeigt werden. Angiotensin II ist ein potenter Vasokonstriktor, spielt aber in der Pathophysiologie des Raynaud-Phänomens wahrscheinlich keine Rolle, obwohl für Angiotensin-converting-enzyme-Hemmer und Angiotensin Rezeptor Blocker, ein möglicher positiver Effekt auf den Fingerblutfluss bei Patienten mit Raynaud-Phänomen beschrieben wurde (Wood und Ernst 2006). Das Lumen eines Blutgefäßes ist abhängig vom intravaskulären Druck und dem Druck der Arterienwand. Nur wenn diese beiden Kräfte im Gleichgewicht sind, kann das Lumen des Gefäßes offen bleiben. Ein tiefer Fingerarteriendruck wird deshalb ebenfalls als möglicher auslösender Faktor für ein Raynaud-Phänomen diskutiert, spielt aber wahrscheinlich nur bei vorgeschalteten Verschlüssen der Hand- oder Armarterien eine Rolle.

Prävalenz und Klinik

Die Prävalenz des primären Raynaud-Phänomens liegt bei 3–5 %, es tritt typischerweise erstmals etwa zwischen dem 15. und 30. Lebensjahr auf und ist rund 5-mal häufiger bei Frauen als bei Männern. Oft sind mehrere Familienmitglieder betroffen. Bereits 1932 haben Allen und Brown Kriterien vorgeschlagen, die die Diagnose eines primären Raynaud-Phänomens erlauben (Allen und Brown 1932). Serologische Untersuchungen und die Nagelfalzkapillarmikroskopie erlauben heute meistens die Diagnose eines primären Raynaud-Phänomens zu stellen ohne dass man einen zweijährigen Verlauf abwarten muss, wie sie das vorgeschlagen hatten (Meli et al. 2006; LeRoy und Medsger 1992). Um die Diagnose eines primären Raynaud-Phänomens zu stellen, müssen folgende Kriterien erfüllt sein:
  • Rezidivierend auftretende Attacken von Weißverfärbung der Finger
  • Keine Anhaltspunkte für eine organische Gefäßerkrankung
  • Keine Gewebenekrosen an den Fingerspitzen
  • Normale Nagelfalzkapillarmikroskopie
  • Negative antinukleäre Antikörper und normale Blutsenkungsreaktion
Meistens sind die Finger betroffen, häufig werden nur ein oder zwei Finger weiß oder zyanotisch (Abb. 1). Die Zeige-, Mittel- und Ringfinger sind am häufigsten betroffen, der Daumen ist oft völlig ausgespart. Im weiteren Verlauf können zusätzliche Finger betroffen sein, meistens treten die Symptome dann an beiden Händen auf. Bei etwa 40 % der Patienten werden auch die Zehen weiß, ganz selten jedoch sind diese isoliert befallen. Das Weißwerden von Ohrläppchen, der Nasen- oder Zungenspitze sind beschrieben.
Raynaud-Attacken werden in der Regel durch eine tiefe Umgebungstemperatur oder durch direkten Kältekontakt ausgelöst. Auch emotionaler Stress als alleiniger Auslöser wurde beschrieben. Das Weißwerden der betroffenen Akren ist in der Regel von einer Zyanose gefolgt, einige Patienten beschreiben eine dritte Phase mit ausgeprägter Rötung. Verschiedene Studien haben eine Korrelation zwischen primärem Raynaud-Phänomen, Migräne und vasospastischer Angina gefunden. Eine Livedo reticularis ist ebenfalls häufig bei Patienten mit Raynaud-Phänomen zu finden. Dieses Symptom ist völlig harmlos und reversibel beim Aufwärmen, sie ist zu unterscheiden von der Livedo reticularis, die z. B. bei Cholesterinembolien oder beim Antiphospholipid-Antikörpersyndrom auftreten kann.

Prognose

Das primäre Raynaud-Phänomen hat eine sehr gute Prognose. Nur bei einem kleinen Teil kommt es zur Zunahme der Symptomatik, bei fast der Hälfte der Betroffenen kommt es aber zu einer spontanen Verbesserung oder gar zum vollständigen Verschwinden der Symptome nach mehreren Jahren. In der Schwangerschaft und auch nach der Menopause sind die Attacken in der Regel seltener.

Diagnose

Die Diagnose des primären Raynaud-Phänomens wird in der Regel durch die typische Anamnese gestellt, eine Attacke auszulösen, kann häufig schwierig sein. Messungen des systolischen Fingerblutdruckes nach Kälteapplikation oder der vollständige Stillstand der Erythrozyten in den Nagelfalzkapillaren, ausgelöst durch eine standardisierte Kühlung, sind typisch beim Raynaud-Phänomen, bedürfen jedoch spezieller Apparaturen wie auch die Fingerdurchblutungsmessungen mit der Venenplethysmographie (Bollinger et al. 1977; Bollinger und Schlumpf 1976; Mahler et al. 1977, 1987).
Häufig kann bereits durch eine sorgfältige Anamnese die Verdachtsdiagnose eines primären Raynaud-Phänomens gestellt werden. Die Durchführung einer Nagelfalz-Kapillarmikroskopie wird bei allen Patienten empfohlen, da sie einen hohen prädiktiven Wert hat (Maricq et al. 1980; Meli et al. 2006). Bei unauffälliger Anamnese, fehlender Makroangiopathie der Finger-, Hand- und Armarterien und normaler Kapillarmikroskopie kann die Diagnose eines primären Raynaud-Phänomens gestellt werden und es sind keine weiteren Tests notwendig.

Konservative Therapie

Patienten mit primärem Raynaud-Phänomen sind häufig bereits zufrieden, wenn sie über die benigne Natur der Erkrankung aufgeklärt werden. Konservative Maßnahmen wie Vermeiden von Kälte und das Tragen warmer Kleidung und Handschuhe kann bereits eine Verbesserung bewirken. Da Zigarettenrauchen eine kutane Vasokonstriktion zur Folge hat, sollte ein Nikotinstopp empfohlen werden.

Medikamentöse Therapie

Am häufigsten werden sicherlich Kalziumkanalblocker verordnet, die sowohl beim primären als auch beim sekundären Raynaud wirksam sind. Für Nifedipin wurde gezeigt, dass während Kälteexposition der digitale systolische Blutdruck und die Hauttemperatur erhöht werden und die Häufigkeit und der Schweregrad der Attacken abnehmen können. Sowohl Patienten mit primärem als auch mit sekundärem Raynaud-Phänomen können von Nifedipin profitieren, es braucht in der Regel jedoch etwa 60 mg täglich. Die Nebenwirkungen von Nifedipin wie Hypotonie, Kopfschmerzen und periphere Ödeme sind gut bekannt. Andere Kalziumkanalblocker sind weniger gut untersucht, Diltiazem scheint jedoch auch einen positiven Effekt zu haben, für Verapamil konnte dies nicht gezeigt werden. Vasodilatatoren wie Nitroglyzerin, Nitroprussid und Minoxidil werden auch lokal angewendet.
Weitere Vasodilatatoren, die für die Behandlung des Raynaud-Phänomens zusätzlich benutzt werden, sollten nur bei Nichtansprechen auf Kalziumkanalblocker verwendet werden, da diese in der Regel besser wirken und meistens besser toleriert werden.
Phosphodiesterase-Hemmer wie Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil, die zur Verbesserung der peripheren und pulmonalen Zirkulation verwendet werden, haben in Placebo-kontrollierten Studien kontroverse Resultate ergeben (Caglayan et al. 2006; Friedman et al. 2007; Fries et al. 2005; Levien 2006). Eine Schwierigkeit besteht darin, dass die Patienten in der Regel gut sagen können, ob sie Placebo oder das aktive Medikament erhalten.
Für verschiedene Sympathikolytika (Prazosin, Reserpin) wurde ein positiver Effekt wenigstens über eine gewisse Zeit beschrieben. Intraarterielle Infusionen mit Reserpin oder Phentolamin werden bei akuten Vasospasmen von einigen Autoren empfohlen, die Wirkung ist aber nicht gut dokumentiert. Zudem blockieren diese Substanzen nicht die α2-adrenergen Rezeptoren an den glatten Muskelzellen, die für das Raynaud Phänomen in erster Linie verantwortlich gemacht werden.
Prostaglandine (PG) sind wirkungsvolle Vasodilatatoren mit zusätzlichen Effekten wie zum Beispiel einer leichten Hemmung der Thrombozytenaggregation. In verschiedenen Studien wurde ihre Wirksamkeit beim primären und vor allem beim sekundären Raynaud mit therapieresistenten Ulzerationen an den Fingern gezeigt. Heute wird vor allem das chemische Prostazyklin-Analogon Iloprost (PGI2-Analogon) verwendet, seltener Prostaglandin E1 (PGE1) und Prostazyklin (PGI2) (Belch et al. 1983; Bettoni et al. 2002; Gardinali et al 2001; Kyle et al. 1992; Rademaker et al. 1989).
Kleine Studien mit Angiotensin-II-Rezeptorblocker (Losartan) und Angiotensin-converting-enzyme-Hemmer (Captopril) wurden durchgeführt, die positiven Resultate müssen aber in randomisierten Studien bestätigt werden (Tosi et al. 1987; Rustin et al. 1987; Dziadzio et al. 1999).
Bosentan, ein Endothelin-1-Hemmer wird für die Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie verwendet und ist eine interessante Substanz vor allem für die Behandlung des sekundären Raynaud-Phänomens mit trophischen Hautläsionen. Eine randomisierte Studie konnte bei diesen Patienten eine 50 %ige Reduktion von neu auftretenden Ulzera zeigen (Riccardi et al. 2007). Ihr Effekt auf die Intensität und Häufigkeit von Raynaud-Attacken ist noch unklar und weitere Studien sind notwendig.
Mit Gingko biloba wurden positive Effekte beim primären Raynaud-Phänomen beschrieben ebenso konnte in einer kleinen Studie eine Verbesserung durch eine lokale Lasertherapie (Wellenlänge 625 nm) erzielt werden (Hirschl et al. 2004), größere randomisierte Studien fehlen aber. Tab. 1 gibt einen Überblick über die medikamentöse Therapie.
Tab. 1
Medikamentöse Therapie beim Raynaud-Phänomen
Substanz
Wirkmechanismus
Kommentar
Kalziumkanalblocker (Nifedipin, Diltiazem)
Verminderung der Kontraktilität der glatten Gefäßmuskelzellen
1. Wahl
Häufige Nebenwirkungen: Hypotonie und Kopfschmerzen
Sildenafil; Vardenafil; Tadalafil
Phosphodiesterase-Hemmer
Möglicherweise unangenehme Nebenwirkungen bei jungen männlichen Patienten
Nitroglyzerin (2 % topisch)
Nitroprussid i.v.
Prostaglandin E1
Prostaglandin I2 (Iloprost, stabiles Prostazyklin-Analogon) i.v.
Direkte Vasodilatatoren
Intravenöse Infusionen von Prostaglandinen vor allem bei sekundären Formen mit Ulzera
Bosentan
Endothelin-1-Hemmer
Noch wenig untersucht bei Raynaud-Phänomen
Prazosin
Reserpin
α1-Rezeptoren-Blocker
Tachyphylaxie
Häufige Nebenwirkungen: Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Synkopen (Orthostase)

Sympathektomie

Die Sympathektomie wurde über Jahrzehnte zur Behandlung des Raynaud-Phänomens eingesetzt. Eine zeitlich begrenzte Sympathikolyse kann durch lokale Infiltration eines Anästhetikums der zervikalen oder lumbalen sympathischen Ganglien erreicht werden.
Eine länger anhaltende Wirkung erhält man durch das Platzieren eines Katheters in der Region der zervikalen sympathischen Ganglien mit wiederholten Injektionen. Eine weitere Möglichkeit besteht in der lokalen chemischen Sympathektomie mit einem Finger- oder Handgelenkblock mit Lidocain oder Bupivacain (ohne Epinephrin!). Dadurch können zusätzlich Schmerzen bei trophischen Hautläsionen verbessert werden, was ebenfalls die Vasospastik vermindert. Eine temporäre zervikale Sympathektomie wird vor allem im akuten Stadium bei ausgeprägter kritischer Fingerischämie durchgeführt.
Erfolge durch zervikale Sympathektomien beim primären Raynaud-Phänomen, nicht aber bei den sekundären Formen, sind beschrieben. Diese Studien sind in der Regel vor über 30 Jahren gemacht worden, und das Patientengut ist recht inhomogen. Der Eingriff ist mit signifikanten Risiken verbunden, wie z. B. reversibles oder permanentes Horner-Syndrom, Neuralgien und vor allem stark reduzierte kutane Schweißproduktion, was zu unangenehm trockenen Händen führen kann. Es ist unklar, ob der Erfolg der Sympathektomie langfristig anhält. Auch wenn die Sympathektomie beim primären Raynaud-Phänomen erfolgversprechender ist als beim sekundären, sollte diese aggressive Therapie für eine relativ benigne Erkrankung gut überlegt und begründet sein.
Als Alternative zur proximalen Sympathektomie wurde die lokale mikrochirurgische digitale Sympathektomie eingeführt. Bei Patienten mit systemischer Sklerose und Fingerischämie ist die perioperative Komplikationsrate hoch und der Eingriff sollte nur bei ausgewählten Patienten, die auf andere medikamentöse Therapie nicht angesprochen haben, durchgeführt werden, selbstverständlich nur an den involvierten oder meist betroffenen Fingern. Wird eine Sympathektomie diskutiert und als notwendige Maßnahme erachtet, sollte, wenn immer möglich, die lokale digitale der proximalen zervikalen Sympathektomie vorgezogen werden.

Sekundäres Raynaud-Phänomen

Meistens kann bereits anhand der Anamnese eine sekundäre Genese des Raynaud-Phänomens vermutet werden. Im Gegensatz zur primären Form sind die Patienten in der Regel etwas älter, haben keine positive Familienanamnese und präsentieren sich häufig bereits mit trophischen Läsionen und zusätzlichen Beschwerden.
Sekundäre Ursachen des Raynaud-Phänomens
Klinische Hinweise auf ein sekundäres Raynaud-Phänomen
  • Alter bei erstmaligem Auftreten über 40 Jahre
  • Männliches Geschlecht
  • Schmerzhafte trophische Läsionen als Folge der Ischämie (kleine Ulzerationen oder abgeheilte punktförmige Gewebeläsionen an den Fingerspitzen)
  • Asymmetrische Raynaud-Attacken
  • Zeichen einer Systemerkrankung
  • Pathologische Laborwerte, die auf eine systemische Entzündung hinweisen
  • Ischämische Symptome proximal der Finger (Hand oder Arm) oder proximal der Zehen (Fuß oder Bein)
Literatur
Allen EV, Brown GE (1932) Raynaud’s disease: a critical review of minimal requisites for diagnosis. Am J Med Sci 183(2):187–200CrossRef
Belch JJ, Newman P, Drury JK, McKenzie F, Capell H, Leiberman P, Forbes CD, Prentice CR (1983) Intermittent epoprostenol (prostacyclin) infusion in patients with Raynaud’s syndrome: a double-blind controlled trial. Lancet 1:313–315CrossRef
Bettoni L, Geri A, Airo P, Danieli E, Cavazzana I, Antonioli C, Chiesa L, Franceschini F, Grottolo A, Zambruni A, Radaeli E, Cattaneo R (2002) Systemic sclerosis therapy with iloprost: a prospective observational study of 30 patients treated for a median of 3 years. Clin Rheumatol 21(3):244–250CrossRef
Bollinger A, Schlumpf M (1976) Finger blood flow in healthy subjects of different age and sex and in patients with primary Raynaud’s disease. Acta Chir Scand 465(Suppl):42–47
Bollinger A, Mahler F, Meier B (1977) Velocity patterns in nailfold capillaries of normal subjects and patients with Raynaud’s disease and acrocyanosis. Bibl Anat 16:142–145
Caglayan E, Huntgeburth M, Karasch T, Weihrauch J, Hunzelmann N, Krieg T, Erdmann E, Rosenkranz S (2006) Phosphodiesterase type 5 inhibition is a novel therapeutic option in Raynaud’s disease. Arch Intern Med 166(2):231–233CrossRef
Coffman JD, Cohen RA (1988) Role of alpha-adrenoceptor subtypes mediating sympathetic vasoconstriction in human digits. Eur J Clin Invest 18(3):309–313CrossRef
Dziadzio M, Denton CP, Smith R, Howell K, Blann A, Bowers E, Black CM (1999) Losartan therapy for Raynaud’s phenomenon and scleroderma: clinical and biochemical findings in a fifteen-week, randomized, parallel-group, controlled trial. Arthritis Rheum 42(12):2646–2655CrossRef
Friedman EA, Harris PA, Wood AJ, Stein CM, Kurnik D (2007) The effects of tadalafil on cold-induced vasoconstriction in patients with Raynaud’s phenomenon. Clin Pharmacol Ther 81(4):503–509CrossRef
Fries R, Shariat K, von Wilmowsky H, Bohm M (2005) Sildenafil in the treatment of Raynaud’s phenomenon resistant to vasodilatory therapy. Circulation 112:2980–2985CrossRef
Gardinali M, Pozzi MR, Bernareggi M, Montani N, Allevi E, Catena L, Cugno M, Bottasso B, Stabilini R (2001) Treatment of Raynaud’s phenomenon with intravenous prostaglandin E1 alpha-cyclodextrin improves endothelial cell injury in systemic sclerosis. J Rheumatol 28(4):786–794PubMed
Hirschl M, Katzenschlager R, Francesconi C, Kundi M (2004) Low level laser therapy in primary Raynaud’s phenomenon – results of a placebo controlled, double blind intervention study. J Rheumatol 31(12):2408–2412PubMed
Husmann MJ, Barton M, Jacomella V, Silvestro V, Amann-Vesti B (2006) Long-term effects of endovascular angioplasty on orthostatic vasocutaneous autoregulation in patients with peripheral atherosclerosis. J Vasc Surg 44(5):993–997CrossRef
Jamieson GG, Ludbrook J, Wilson A (1971) Cold hypersensitivity in Raynaud’s phenomenon. Circulation 44:254–264CrossRef
Kyle MV, Belcher G, Hazleman BL (1992) Placebo controlled study showing therapeutic benefit of iloprost in the treatment of Raynaud’s phenomenon. J Rheumatol 19(9):1403–1406PubMed
LeRoy EC, Medsger TA (1992) Raynaud's phenomenon: a proposal for classification. Clin Exp Rheumatol 10(5):485–488PubMed
Levien TL (2006) Phosphodiesterase inhibitors in Raynaud’s phenomenon. Ann Pharmacother 40(7–8):1388–1393CrossRef
Mahler F, Meier B, Frey R, Bollinger A, Anliker M (1977) Reaction of red blood cell velocity in nailfold capillaries to local cold in patients with vasospastic disease. Bibl Anat 16:155–158
Mahler F, Saner H, Boss CH, Annaheim M (1987) Local cold exposure for capillaroscopic examination of patients with Raynaud’s syndrome. Microvasc Res 33:422–427CrossRef
Maricq HR, LeRoy EC, D'Angelo WA, Medsger TA, Rodnan GP, Sharp GC, Wolfe JF (1980) Diagnostic potential of in vivo capillary microscopy in scleroderma and related disorders. Arthritis Rheum 23(2):183–189CrossRef
Meli M, Gitzelmann G, Koppensteiner R, Amann-Vesti BR (2006) Predictive value of nailfold capillaroscopy in patients with Raynaud’s phenomenon. Clin Rheumatol 25(2):153–158CrossRef
Rademaker M, Cooke ED, Almond NE, Beacham JA, Smith RE, Mant TG, Kirby JD (1989) Comparison of intravenous infusions of iloprost and oral nifedipine in treatment of Raynaud’s phenomenon in patients with systemic sclerosis: a double blind randomized study. BMJ 298:561–564CrossRef
Riccardi MT, Chialà A, Lannone F, Grattagliano V, Covelli M, Lapadula G (2007) Treatment of digital ulcers in systemic sclerosis with endothelin-1 receptor antagonist (bosentan). Reumatismo 59(2):135–139PubMed
Rusch NJ, Shepherd JT, Vanhoutte PM (1981) The effect of profound cooling on adrenergic neurotransmission in canine cutaneous veins. J Physiol 311:57–65CrossRef
Rustin MH, Almond NE, Beacham JA, Brooks RJ, Jones DP, Cooke ED, Dowd PM (1987) The effect of captopril on cutaneous blood flow in patients with primary Raynaud’s phenomenon. Br J Dermatol 117(6):751–758CrossRef
Tosi S, Marchesoni A, Messina K, Bellintani C, Sironi G, Faravelli C (1987) Treatment of Raynaud’s phenomenon with captopril. Drugs Exp Clin Res 13(1):37–42PubMed
Wood HM, Ernst ME (2006) Renin-angiotensin system mediators and Raynaud’s phenomenon. Ann Pharmacother 40(11):1998–2002CrossRef