Operative und interventionelle Gefäßmedizin
Autoren
Viola Hach-Wunderle und Johannes N. Hoffmann

Thromboseneigung

Thrombosen und Embolien können im arteriellen oder im venösen Gefäßsystem auftreten und zu schweren akuten und chronischen Funktionseinschränkungen der betroffenen Organe und Extremitäten führen. Die klinische Symptomatik hängt im Wesentlichen von der Lokalisation und Ausdehnung einer Stenose oder eines Verschlusses, von deren Kollateralisation sowie von individuellen anatomischen Gegebenheiten ab. Von besonderer Bedeutung können darüber hinaus bestimmte Begleitkrankheiten und -faktoren sein.
Thrombosen und Embolien können im arteriellen oder im venösen Gefäßsystem auftreten und zu schweren akuten und chronischen Funktionseinschränkungen der betroffenen Organe und Extremitäten führen. Die klinische Symptomatik hängt im Wesentlichen von der Lokalisation und Ausdehnung einer Stenose oder eines Verschlusses, von deren Kollateralisation sowie von individuellen anatomischen Gegebenheiten ab. Von besonderer Bedeutung können darüber hinaus bestimmte Begleitkrankheiten und -faktoren sein.

Ursachen

Im arteriellen Gefäßsystem sind thrombotische Gefäßverschlüsse vor allem auf eine atherosklerotische, wesentlich seltener auf eine entzündliche oder immunologische Genese zurückzuführen. Das gilt für alle Gefäßregionen, für koronare, zerebrale, abdominelle und periphere Arterien. Ätiologisch spielen die klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren Hypertonie, Diabetes mellitus, Nikotinabusus und Hyperlipidämien eine dominierende Rolle, wenn auch mit unterschiedlicher Gewichtung in den einzelnen Gefäßregionen.
Thrombophilie Gerinnungsstörungen sind im arteriellen Gefäßsystem von untergeordneter Bedeutung. Einzelne Parameter wie Fibrinogen und Homocystein gelten zwar als Risikoindikatoren für eine Progredienz der Atherosklerose, ein eindeutiger kausaler Zusammenhang ist aber noch nicht hinreichend bewiesen. Beim Antiphospholipid-Syndrom können neben venösen auch arterielle Thrombosen auftreten; die Genese ist vielschichtig (s. unten). Auch die schwere Heparin-induzierte Thrombozytopenie (s. unten) disponiert zu arteriellen und venösen Gefäßverschlüssen; allerdings ist hierfür eine passagere Thrombophilie aufgrund einer akuten immunologischen Medikamenteninteraktion der Auslöser.
Die Indikation für ein Thrombophilie-Screening bei einer arteriellen Thromboseneigung kann ein thrombotisches Ereignis bei jungen Menschen im Lebensalter von 40 bis 50 Jahren ohne klassische Risikofaktoren sein (Übersicht). Außerdem sind eine ungewöhnliche Lokalisation der Thrombose (z. B. Mesenterialarterien), die positive Familienanamnese bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse im frühen Lebensalter, die Kombination mit venösen Thrombosen und unerklärliche Rezidivverschlüsse in Erwägung zu ziehen.
Im venösen Gefäßsystem sind Veränderungen in der Blutzusammensetzung neben einem Defekt am Gefäßendothel und der Verlangsamung der Blutströmung von großer Bedeutung. Das gilt in gleicher Weise für die Lungenarterienembolie, die primär auch ohne erkennbare Manifestation am peripheren Venensystem in Erscheinung treten kann. Bei etwa 15 % der Patienten mit TVT ist zum Diagnosezeitpunkt ein Malignom bekannt (S2-Leitlinie 2016)
Thrombophilie Gerinnungsstörungen bei venösen Thromboembolien sind im Hinblick auf eine Indikation zur Thromboseprophylaxe und auf die Dauer einer gerinnungshemmenden Therapie in einigen Fällen bedeutsam (Hach-Wunderle 2002, 2010; Hach-Wunderle et al. 2008).
Die Konsequenz des Thrombophilie-Screenings ist allerdings bezüglich der akuten Phlebothrombose und der Lungenembolie fraglich.
Als besonders risikoreich gelten das Antiphospholipid-Syndrom, bestimmte Formen des Antithrombin-Mangels, die homozygote Faktor-V-Mutation und die Kombination von mehreren Gerinnungsdefekten. Die homozygote Prothrombin-Mutation ist wegen ihrer Seltenheit noch nicht ausreichend untersucht. Bei einem schweren thrombophilen Defekt besteht mitunter sogar nach einer einmaligen Thromboembolie die Indikation für eine Langzeitantikoagulation. Ohne ein thrombotisches Ereignis erfolgt lediglich eine medikamentöse und physikalische Thromboseprophylaxe in Risikosituationen. Das individuelle Thromboserisiko kann bei ein- und demselben Defekt erheblich variieren. Es steigt, wenn zusätzliche Risikofaktoren hinzukommen, wie z. B. eine orale Antikonzeption.
Die Indikation für ein Thrombophilie-Screening kann vor allem unter den folgenden Voraussetzungen bestehen: erste Thromboembolie in frühem Lebensalter (<45 Jahre), ohne erkennbare Ursache (Operation, Trauma), bei ungewöhnlicher Lokalisation (Sinusvenen, Mesenterialvenen) sowie bei einer familiären Thromboseneigung auch ohne vorangegangenes Ereignis (Übersicht). Die Untersuchung kann vor Beginn oder nach Beendigung einer gerinnungshemmenden Therapie erfolgen. Wenn ein pathologischer Befund bei einer akuten Thromboembolie erhoben wird, kann das die Folge der akuten Gerinnungsaktivierung sein und bedarf einer späteren Kontrolle.
Die Abklärung bezüglich Thrombophilie hat keine Bedeutung für die Diagnostik und initiale Therapie der akuten Venenthrombose. In wenigen Fällen kann sie die Entscheidung über die Dauer der Antikoagulation beeinflussen. Aus diesem Grunde wird insbesondere die molekulargenetische Diagnostik nicht generell empfohlen, da hier auch eine erhebliche Verunsicherung der Patienten erfolgen kann.
Thrombophilie-Screening bei venösen und/oder arteriellen Thrombosen
  • Indikationen bei thromboembolischer Manifestation
    • Abnorm früh (<45. Lebensjahr bei venöser, <30. Lebensjahr bei arterieller Thrombose)
    • Abnorm leicht (v. a. bei inadäquatem Anlass, spontanes Auftreten)
    • Abnorm häufig (rezidivierende Ereignisse)
    • Abnorme Lokalisation (Organvenen oder -arterien)
    • Auffällige Anamnese (familiäre Disposition)
  • Untersuchung zum Ausschluss bzw. Nachweis
    • Molekulargenetische Störungen (Faktor-V-Mutation, Prothrombin-Mutation)
    • Gerinnungsinhibitoren-Mangel (Antithrombin, Protein C, Protein S)
    • Erworbene Antikörper (Lupusantikoagulanzien, Anticardiolipin-Antikörper)
  • Zeitpunkt der Untersuchung
    • Sofort vor Beginn der Antikoagulation (aber: bei Gerinnungsinhibitormangel spätere Kontrolle erforderlich!)
    • Später nach Absetzen der Antikoagulation

Angeborene thrombophile Diathesen

Die Faktor-V-Mutation (APC-Resistenz) ist der häufigste Gerinnungsdefekt mit Thromboseneigung. Die Prävalenz wird in der europäischen Normalbevölkerung mit 6–8 % und in Thrombosekollektiven mit 20–50 % angegeben. In der Regel liegt eine Punktmutation im Faktor-V-Gen (G1691A) zugrunde, die nach dem Ort der Erstbeschreibung, Leiden in den Niederlanden, auch als Faktor-V-Leiden-Mutation bezeichnet wird. Ein mutierter aktivierter Faktor V wird zehnmal langsamer durch aktiviertes Protein C (APC), einem wichtigen Blutgerinnungsinhibitor, gehemmt als der Faktor-V-Wildtyp („APC-Resistenz“). Daraus resultiert ein erhöhtes thrombogenes Potenzial. Das Thromboserisiko ist bei heterozygoten Merkmalsträgern auf das ca. 5- bis 10-Fache und bei homozygoten Merkmalsträgern auf das ca. 50- bis 100-Fache erhöht.
Die Prothrombin-Mutation G20210A ist der zweithäufigste Gerinnungsdefekt mit Thromboseneigung. Die Prävalenz wird in der europäischen Normalbevölkerung mit ca. 2 % und in Thrombosekollektiven mit 6–18 % angegeben. Bei heterozygoten Merkmalsträgern ist das Thromboserisiko ca. 2- bis 6-fach und bei homozygoten Merkmalsträgern ca. 50- bis 100-fach erhöht.
Ein angeborener Mangel der Gerinnungsinhibitoren Antithrombin, Protein C oder Protein S ist selten. Die Häufigkeit liegt in der Normalbevölkerung durchschnittlich unter 1 % und in Thrombosekollektiven zwischen 1 % und 7 %. Das Thromboserisiko hängt von dem zugrunde liegenden molekularen Defekt ab und kann bei Antithrombin 20–50 %, bei Protein C 7–10 % und bei Protein S 5–12 % betragen.

Erworbene thrombophile Diathesen

Eine wichtige erworbene thrombophile Gerinnungsstörung ist das Antiphospholipid-Syndrom (APLS). Es kommt in der Normalbevölkerung mit einer Häufigkeit von 1–2 % und in Thrombosekollektiven in 5–15 % der Fälle vor. In 80 % der Fälle sind Frauen betroffen. Dem Krankheitsbild liegt eine Erhöhung von heterogenen Autoantikörpern (Lupusantikoagulanzien, Antikardiolipin-Antikörper, β2-Glykoprotein-I-Antikörper) zugrunde, die sich gegen negativ geladene Phospholipid-Protein-Komplexe richten. Diese können idiopathisch (primäres APLS) oder sekundär sein (sekundäres APLS), z. B. bei Autoimmunkrankheiten, Malignomen, Infektionen und bei Einnahme bestimmter Medikamente. Klinisch können arterielle und venöse Thrombosen sowie auch Aborte oder Frühgeburten vorkommen. Labordiagnostisch kann als erstes eine unklare Verlängerung der aPTT auffallen. Der Nachweis der Antikörper erfolgt in spezialisierten Laboratorien durch zwei Screeningtests, im positiven Fall gefolgt von zwei Bestätigungstests.
Die Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT II) beruht auf einer Antikörper-assoziierten Thrombozytenaktivierung mit konsekutiver Thrombozytopenie und der Gefahr venöser und arterieller Gefäßverschlüsse durch thrombozytenreiche Blutgerinnsel („White-Clot-Syndrom“). Die Inzidenz einer HIT II variiert bei unterschiedlichen Grundkrankheiten und in Abhängigkeit vom Heparin (bei unfraktioniertem Heparin bis 3 %, bei niedermolekularem Heparin <0,1–0,5 %). Heparin verursacht bei den Betroffenen eine Immunreaktion mit Antikörperbildung gegen Plättchenfaktor-4-Heparin-Komplexe.
Verdächtig ist immer ein Thrombozytenabfall um mehr als 50 % innerhalb von wenigen Tagen nach Heparinapplikation.
Spätestens dann sollten Heparin abgesetzt und eine alternative Antikoagulation eingeleitet werden. Dafür kommen Danaparoid-Natrium und Argatroban in Betracht. Während der Therapie mit Fondaparinux ist eine HIT II nicht zu erwarten, das Medikament ist aber als alternatives Antikoagulans bei dieser Indikation nicht explizit zugelassen. Eine kurzzeitige Reexposition mit Heparin bei HIT-Patienten (z. B. während einer Operation) erscheint möglich, wenn die letzte Heparingabe mehr als 100 Tage zurückliegt. Der wichtigste diagnostische Test zur Erfassung einer HIT II ist die Bestimmung der Thrombozytenzahl. Der Nachweis von HIT-Antikörpern erfolgt in spezialisierten Laboratorien, jedoch nur bei klinischem Verdacht.
Die persistierende Erhöhung von Gerinnungsfaktor VIII und/oder von D-Dimeren nach abgelaufener venöser Thromboembolie wird mit einem erhöhten Rezidivrisiko assoziiert und kann deshalb die Entscheidung zur Dauer einer sekundären Thromboseprophylaxe beeinflussen.

Praktische Aspekte: Umgang mit Thrombozytenhemmung perioperativ

Überlappungstherapie (Bridging) bei geplanter Intervention unter gerinnungshemmender Medikation

Viele Patienten stehen unter einer Langzeittherapie mit oralen Antikoagulanzien, Thrombozytenfunktionshemmern oder auch mit einer Kombination mehrerer gerinnungsaktiver Medikamente. Bezüglich der Antikoagulation trifft das v. a. auf Patienten mit Vorhofflimmern, Herzklappenersatz und schwerer venöser Thromboembolie zu und bezüglich der Thrombozytenfunktionshemmung auf Patienten mit ausgeprägten koronaren und peripheren arteriellen Durchblutungsstörungen. Bei einer unvorhergesehenen oder geplanten Intervention steht die Entscheidung an, ob und wann die gerinnungsaktive Medikation abzusetzen ist und ob und wie eine Ersatzmedikation erfolgen soll. Dabei sind das individuelle Thromboserisiko einerseits und das periinterventionelle Blutungsrisiko andererseits gegeneinander abzuwägen.
Bei Patienten mit oraler Antikoagulation ist zwischen einem hohen (z. B. mechanische Herzklappen, Vorhofflimmern mit Zustand nach Apoplex, akute Thromboembolie) und einem geringen Thromboserisiko (Bioprothesen, Vorhofflimmern ohne wesentliche Risikofaktoren, Zustand nach Thromboembolie) zu stratifizieren. Die Rezidivrate ohne Antikoagulation beträgt in der Hochrisikogruppe ca. 10 %/Jahr und in der Niedrigrisikogruppe <4 %/Jahr. In beiden Patientenkollektiven wird die orale Antikoagulation mit einem Vitamin-K-Antagonisten in der Regel 7–10 Tage vor dem Eingriff abgesetzt und bei einem Abfall des INR-Werts unter 2,0 durch die Heparinisierung überbrückt („Bridging“). Dafür stehen UF-Heparin und NM-Heparin zur Verfügung. Für NM-Heparin liegt mittlerweile weltweit viel Erfahrung vor, sodass die Substanz trotz fehlender expliziter Zulassung bevorzugt angewandt wird. Bei hohem Thromboserisiko wird periinterventionell Heparin in einer therapeutischen Dosierung (= körpergewichtsadaptiert wie bei akuter Venenthrombose) und bei geringem Thromboserisiko in einer halbtherapeutischen oder prophylaktischen Dosierung eingesetzt. In die Entscheidung geht auch das Blutungsrisiko ein. Ein hohes Blutungsrisiko besteht beispielsweise bei neurochirurgischen Eingriffen und bei der Polypektomie, ein geringes hingegen bei augenärztlichen, laparoskopischen und zahnärztlichen Maßnahmen. Bei hoher Blutungsgefahr wird die letzte Heparindosis ca. 24 h und bei geringem Blutungsrisiko ca. 12 h vor dem Eingriff verabreicht (Abb. 1).
Die Indikation zur Therapie mit Thrombozytenfunktionshemmern ist in der Regel bei atherosklerotischen Krankheiten gegeben. Von besonderem klinischem Interesse sind hierbei Patienten, die sich wegen eines akuten Koronarsyndroms einer PTCA mit Stent-Implantation unterziehen mussten und deshalb eine Kombination aus ASS einerseits sowie Clopidogrel, Prasugrel oder Ticagrelor andererseits erhalten und nun einer Intervention oder Operation bedürfen. Das thrombotische Verschlussrisiko ist u. a. vom Stenttyp abhängig; es ist bei einem Drug-eluting-Stent (DES) relativ hoch und bei einem Bare-metal-Stent (BMS) relativ gering. Andererseits ist die Blutungsgefahr bei einem Eingriff unter dualer Thrombozytenfunktionshemmung höher als unter einer Monotherapie. Es gilt die Empfehlung, die duale Plättchenhemmung bei implantiertem DES mindestens 12 Monate, beim BMS mindestens 4 Wochen und nach alleiniger Ballondilatation (PTCA) mindestens 2 Wochen ununterbrochen durchzuführen. Vor dieser Zeit geplante nicht-kardiale Eingriffe sollten möglichst verschoben werden. Bei akuter Interventionsnotwendigkeit ist zumindest die Medikation mit ASS beizubehalten. Andererseits kann eine dringend indizierte duale Plättchenhemmung bei einem geringen Blutungsrisiko fortgeführt werden.
Im Rahmen rückenmarksnaher Anästhesieverfahren sind bei Patienten mit gerinnungsaktiver Medikation bestimmte Zeitabstände einzuhalten, um die Blutungsgefahr gering zu halten (◉ Tab. 1).
Tab. 1
Rückenmarksnahe Anästhesie und gerinnungsaktive Medikation (Hach-Wunderle et al. 2008)
Medikation
Vor Punktion/Katheterentfernung
Nach Punktion/Katheterentfernung
Labortest
UFH
Prophylaxe
4 h
1 h
Thrombozyten
Therapie
4–6 h
1 h
Thrombozyten, aPTT
NMH
Prophylaxe
12 h
2–4 h
Thrombozyten
Therapie
24 h
2–4 h
Thrombozyten, (antiXa)
Fondaparinux
Prophylaxe
36–42 h
6–12 h
(antiXa)
Hirudin
 
8–10 h
2–4 h
aPTT, ECT
Argotroban
 
4 h
2 h
aPTT, ECT, ACT
Kumarine
 
INR < 1,4
Nach Katheterentfernung
INR
ASS (100 mg)
 
Keine
Keine
Clopidogrel
 
7 Tage
Nach Katheterentfernung
ECT „Ecarin-Clotting-Time“; ACT „Activated Clotting Time“

Gerinnungsaktive Medikation bei Thromboseneigung

Plättchenfunktionshemmer werden zum Schutz vor arteriellen Thrombosen generell bei atherosklerotischen Erkrankungen und speziell zur Reokklusionsprophylaxe bei Interventionen am Endothel eingesetzt (Tab. 2). Acetylsalicylsäure (ASS) hemmt selektiv und irreversibel das Enzym Zyklooxygenase (COX) in den Thrombozyten, das die Biosynthese von Prostaglandinen katalysiert. Die Hemmwirkung betrifft dabei v. a. die Thromboxansynthese. Nach oraler Einnahme von 100–300 mg stellen sich maximale Wirkspiegel bereits nach ca. 30 min ein. Die Wirkungsdauer hält 7–10 Tage an, entsprechend der Überlebensdauer der Blutplättchen. Unter ASS sind eine verlängerte Blutungszeit und eine durch Kollagen und Arachidonsäure gehemmte induzierte Aggregation messbar; eine routinemäßige Überprüfung der Wirkung ist nicht erforderlich.
Tab. 2
Gerinnungsaktive Medikamente zur Hemmung der Thrombozytenfunktion und der plasmatischen Gerinnung
Hemmung der Thrombozytenfunktion
Hemmung der plasmatischen Gerinnung
Acetylsalicylsäure (ASS)
Thrombolytika: Streptokinase, Urokinase, rekombinanter Gewebeplasminogenaktivator (rt-PA), rt-PA-Mutanten
Phosphodiesterasehemmer: Dipyridamol
Heparine und Heparinoide: unfraktionierte Heparine, niedermolekulare Heparine, Fondaparinux, Danaparoid-Natrium
ADP-Rezeptorantagonisten: Clopidogrel, Ticlopidin, Prasugrel, Ticagrelor
Vitamin-K-Antagonisten: Phenprocoumon, Warfarin
GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten: Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban
Direkte nicht-orale Thrombininhibitoren: Hirudin, Bivalirudin, Argatroban
Direkter oraler Thrombininhibitor: Dabigatran
Direkte orale Faktor-Xa-Inhibitoren: Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban
Der Phosphodiesterasehemmer Dipyridamol greift über mehrere Mechanismen in die Plättchenfunktionshemmung ein: Blockade des Adenosinzyklus mit konsekutiver Verminderung des Vasokonstriktors ATP, Hemmung der Phosphodiesterase mit nachfolgendem Anstieg von thrombozytärem cAMP und Inhibierung der Thromboxan-A2-Bildung. Die Substanz wird oral und nahezu ausschließlich in Kombination mit ASS zur Sekundärprävention nach Schlaganfall eingesetzt.
ADP-Rezeptorantagonisten (Ticlopidin, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor) blockieren selektiv die Bindung von ADP an den Thrombozytenrezeptor und die anschließende ADP-vermittelte Aktivierung des Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorkomplexes. Dadurch wird die Plättchenaggregation gehemmt. Nach einer hohen oralen Initialdosis von 300–600 mg Clopidogrel werden bereits nach ca. 2 h konstante Wirkspiegel erreicht und mit einer Erhaltungsdosis von 75 mg/Tag aufrechterhalten. Die Wirkung hält 7–10 Tage an und kann durch eine Aggregometrie nach ADP-Zugabe, durch die Durchflusszytometrie oder spezielle Immunoassays überprüft werden, erfolgt aber nicht routinemäßig. Prasugrel ist nach oraler Bolusgabe von 60 mg und oraler Erhaltungsdosis von 10 mg/Tag effektiver wirksam als Clopidogrel. Ticagrelor wirkt nach oralem Bolus von 160 mg mit anschließender oraler Erhaltungsdosis von 2 × 80 mg/Tag noch stärker als die beiden anderen Substanzen. Bevorzugte Indikationen für Prasugrel und Ticagrelor einerseits (z. B. Diabetiker) und Kontraindikationen andererseits (z. B. TIA, Schlaganfall bei Prasugrel; intrakranielle Blutung bei Ticagrelor) sind zu berücksichtigen.
Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten (Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban) hemmen die Fibrinogenbindung an seinen spezifischen Rezeptor GP-IIb/IIIa auf der Thrombozytenoberfläche und damit die Aggregation von Thrombozyten untereinander. Es handelt sich um eine heterogene Gruppe von Substanzen mit identischer Wirkung aber unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften. Die Applikation erfolgt während einer Intervention iv; eine Wirkung ist noch Tage danach nachweisbar. Ein Monitoring ist prinzipiell möglich (Durchflusszytometrie, „rapid platelet function assay“), im klinischen Alltag aber kaum verfügbar.
Thrombolytika katalysieren die Umwandlung von Plasminogen zu proteolytisch aktivem Plasmin, das wiederum Fibrin in lösliche Bruchstücke abbaut. Sie werden zur Auflösung von Fibringerinnseln beim akuten Koronarsyndrom, bei schweren venösen Thromboembolien, v. a. bei der Lungenembolie mit Rechtsherzbelastung und bei der Phlegmasia coerulea dolens sowie beim frischen Apoplex i.v. appliziert. Streptokinase, ein Protein aus β-hämolysierenden Streptokokken, wirkt über eine Komplexbildung mit Plasminogen thrombolytisch und ist nicht fibrinspezifisch. Urokinase wird mittlerweile rekombinant hergestellt und besitzt im Gegensatz zu Streptokinase kein antigenes Potenzial. Beide Substanzen werden als i.v. Infusion angewandt.
Gewebeplasminogenaktivatoren (t-PA) werden rekombinant hergestellt; dazu gehören Alteplase (rt-PA) und die beiden Mutanten Reteplase und Tenecteplase. Die Substanzen weisen gegenüber den beiden klassischen Thrombolytika Streptokinase und Urokinase eine höhere Fibrinspezifität auf und diese erscheint für Tenecteplase am höchsten. Von Vorteil ist darüber hinaus bei Reteplase und Tenecteplase gegenüber Alteplase die einfachere Applikation und Dosierung (Bolusgabe ohne nachfolgende Infusion) bei gleicher Effektivität. Bei allen genannten Thrombolytika erfolgen ein Labormonitoring mit der aPTT und die begleitende Heparinisierung zur Aufrechterhaltung des gewünschten Zielwerts.
Heparine sind sulfatierte Glukosaminoglykane, die in den Mastzellen fast aller Säugetiergewebe vorkommen und für medizinische Anwendungen aus Schweinedarmmukosa gewonnen werden. Niedermolekulare Heparine (NMH) haben gegenüber unfraktionierten Heparinen (UFH) ein geringeres Molekulargewicht (im Mittel 5000 vs. 15.000 Dalton). Daraus resultiert eine stärkere Hemmung von Faktor Xa gegenüber Thrombin nach initialer Komplexbildung mit Antithrombin (1,5–4,5:1 vs. 1:1). Heparine werden zur Prophylaxe und Therapie von arteriellen und venösen Thromboembolien s.c. oder i.v. eingesetzt. NMH zeichnen sich durch eine höhere Bioverfügbarkeit, längere Halbwertszeit, geringere Komplikationsrate und einfachere Handhabbarkeit aus. Bei Niereninsuffizienz liegt eine – Präparat-abhängig unterschiedlich starke – Kumulationsgefahr vor. Hier besteht ein Vorteil für großmolekulare Heparine, v. a. für UFH mit seiner kurzen Halbwertszeit von 2 h. Heparine bergen die Gefahr einer Immunisierung; das Risiko einer HIT II mit Thrombozytopenie ist unter UFH höher als unter NMH. Bei einer Heparinisierung über mehr als 5 Tage ist eine regelmäßige Kontrolle der Thrombozytenzahl (ca. 2-mal/Woche) angezeigt. Ein Monitoring erscheint bei prophylaktischer Dosierung von Heparinen in der Regel nicht erforderlich, bei therapeutischer Dosierung von NMH nur ausnahmsweise (z. B. Niereninsuffizienz, Schwangerschaft) und bei UFH regelhaft. Die UFH-Therapie wird mit der aPTT und die NMH-Therapie bei Bedarf mit einem Anti-Xa-Test kontrolliert.
Das Pentasacharid Fondaparinux wird synthetisch hergestellt und hemmt indirekt, d. h. mithilfe von Antithrombin, den Faktor Xa. Es muss wegen der langen Halbwertszeit von ca. 17 h nur einmal pro Tag s.c. appliziert werden und ist zur Prophylaxe und Therapie von venösen Thromboembolien zugelassen. Bei Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung vorzunehmen; die schwere Niereninsuffizienz stellt eine Kontraindikation dar. Die Gefahr einer HIT II bleibt bei der kleinen Molekülgröße extrem gering; regelmäßige Thrombozytenkontrollen können daher entfallen.
Danaparoid -Natrium ist ein heparinfreies Gemisch aus Heparinoiden. Es wird – wie Heparin – aus Schweinedarm-Mukosa gewonnen und hemmt Antithrombin-vermittelt den Faktor Xa. Die Bioverfügbarkeit nach s.c. Applikation beträgt nahezu 100 %, und die Halbwertszeit liegt bei 24 h mit fast ausschließlich renaler Elimination. Danaparoid-Natrium hat einen wichtigen Stellenwert als alternatives Antikoagulans zur Prophylaxe und Therapie von Thrombosen bei HIT II. Von Nachteil kann dabei das Auftreten von kreuzreagierenden Antikörpern sein (weniger als 10 % der Fälle, erkennbar an einem ausbleibenden Thrombozytenanstieg). Das Medikament ist auch effektiv in der primären Thromboseprophylaxe (u. a. Traumatologie, nach Schlaganfall), wird aber in dieser Indikation bei uns nicht eingesetzt. Eine Laborkontrolle wird nur in besonderen Situationen erforderlich, vor allem bei Niereninsuffizienz, schweren Thromboembolien, Blutungen und kritischen Grundkrankheiten. Ein Antidot steht nicht zur Verfügung. Die Labormethode der Wahl ist die Bestimmung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität.
Vitamin-K-Antagonisten (VKA) hemmen die Synthese der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X in der Leber. Die maximale Wirkung wird erst 2–3 Tage nach oraler Einnahme erzielt. VKA werden zur sekundären Prävention nach arteriellen und venösen Thromboembolien sowie zur primären Prävention bei bestimmten kardialen Krankheiten (z. B. Vorhofflimmern) eingesetzt und zwar vorzugsweise langfristig. Warfarin weist gegenüber Phenprocoumon eine deutlich kürzere Halbwertszeit auf (24 h vs. 120 h) und eignet sich deshalb besonders gut für Patienten, die die Substanz wegen geplanter Eingriffe häufiger an- und absetzen müssen („Bridging“). Eine Therapiekontrolle ist zwingend erforderlich und erfolgt mit der International Normalized Ratio (INR). Zur Beschleunigung der Neusynthese der verminderten Gerinnungsfaktoren kann Vitamin K1 oral verabreicht werden, z. B. bei akuter nicht schwerer Blutung oder vor einer ungeplanten Operation. Bei schweren Hämorrhagien ist eine sofortige Substitution mit Faktorenkonzentrat oder Frischplasma (FFP) notwendig. Da VKA auch die Synthese der Gerinnungsinhibitoren Protein C und S hemmen, ist der Nachweis eines angeborenen Mangels im Rahmen der Thrombophiliediagnostik während einer oralen Antikoagulation nicht möglich. Bei geplanter Umstellung auf VKA bei einer HIT II mit thromboembolischen Komplikationen sollte wegen der Gefahr der Kumarinnekrose auf eine einschleichende Dosierung geachtet werden.
Auch betagte Patienten profitieren von einer indizierten Antikoagulanzientherapie mit VKA. In einer kürzlich veröffentlichten Studie war das Blutungsrisiko bei 80- bis 89-jährigen Patienten gegenüber jüngeren Patienten nicht signifikant erhöht. Demgegenüber stieg das Thromboserisiko bei den über 80-Jährigen deutlich an (Koistra 2016).
Nicht-orale Thrombininhibitoren können natürlichen (Hirudin) oder synthetischen Ursprungs (rekombinantes Hirudin, Bivalirudin, Argatroban) sein und gehen eine direkte Bindung mit Thrombin ein. Bei Hirudin handelt es sich um ein einkettiges Polypeptid, das i.v. oder s.c. appliziert und bei einer kurzen Halbwertszeit von 1,5 h vollständig renal eliminiert wird. Die Substanz ist zur Prophylaxe und Therapie von arteriellen und venösen Thromboembolien bei Patienten mit und ohne HIT II zugelassen, speziell auch bei der Hämodialyse und beim Antithrombin-Mangel. Bivalirudin hat eine sehr kurze Halbwertszeit von 25 min, wird renal ausgeschieden und i.v. zur Kurzzeitantikoagulation (2–4 h) bei invasiven kardiologischen Eingriffen, z. B. bei der PTCA, eingesetzt. Argatroban ist ein Argininderivat; die Halbwertszeit liegt bei 1 h und die Elimination erfolgt fast ausschließlich hepatisch (!). Die Substanz wird i.v. zur Akutbehandlung bei HIT II mit thromboembolischen Komplikationen sowie bei invasiven kardiologischen Eingriffen angewandt. Das Monitoring erfolgt bei allen Medikamenten mit der aPTT oder der ACT („activated clotting time“); für die präzise Blutspiegelbestimmung steht die Bestimmung der Ecarin-Zeit zur Verfügung.
Direkte orale Antikoagulanz ien (DOAKs) hemmen Thrombin (Dabigatran) oder den Faktor Xa (Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban). Drei der vier Medikamente (außer Edoxaban) sind als Alternative zu den niedermolekularen Heparinen für die Thromboseprophylaxe zugelassen. Zunehmende Verbreitung finden die DOAKs als Alternative zu den VKA in der Akutbehandlung und Sekundärprophylaxe der Akutbehandlung sowie bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern.
Verglichen mit den Vitamin-K-Antagonisten, bei denen ein Routinemonitoring mittels INR-Bestimmung erfolgen muss, machen die fixen 1×- oder 2×-Dosierungen/Tag nur wenige Medikamenteninteraktionen notwendig, und fehlende Nahrungsmittelinteraktionen machen die Behandlung mit den direkten oralen Antikoagulanzien deutlich unkomplizierter. Problematisch ist der Einsatz bei Patienten mit Niereninsuffizienz, da eine vorwiegend renale Elimination stattfindet. Alle Substanzen müssen unterhalb einer GFR von 50 ml/min in reduzierter Dosis eingesetzt werden (siehe Gebrauchsanweisungen der Hersteller). Dabigatran ist unterhalb einer glomerulären Filtrationsrate von 30 ml/min kontraindiziert.
Die mit den DOAKs durchgeführten Studien wurden als sog. Nicht-Unterlegenheitsstudien (NON-inferiority trials) durchgeführt. Dies bedeutet, dass – bereits vom Studiendesign her – keine Überlegenheit gegenüber einer gut eingestellten VKA-Behandlung gezeigt werden konnte, sondern lediglich eine Gleichwertigkeit. Bei Patienten mit Vorhofflimmern konnte eine gleich gute Effektivität im Vergleich zu VKA bzgl. der Verhinderung von Schlaganfällen oder systemischen Embolien für Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban gezeigt werden. Lediglich mit Dabigatran in einer Dosierung von 2 × 150 mg/Tag konnte eine Reduktion der Schlaganfallsrate erzielt werden.
In Bezug auf schwere Blutungen waren Rivaroxaban und Apixaban mit Warfarin vergleichbar, während durch Dabigatran und Edoxaban eine Reduktion schwerer Blutungen bei Patienten unter 75 Jahren gezeigt werden konnte. Gleiches galt für intrakranielle Blutungen unter Dabigatran. Für Patienten über 75 Jahre war für Rivaroxaban keine Reduktion von Hirnblutungen zu beobachten, während unter Dabigatran und Apixaban diese signifikant seltener auftraten (Mavrakanas et al. 2015).
Bei Patienten mit einer geplanten Operation oder Intervention stellt sich die Frage, wann ein Absetzen der DOAKs erfolgen muss (Tab. 3). Das ist durch Studien noch nicht komplett abgesichert. Die als sicher erachteten Intervalle sind im Wesentlichen abhängig von der Substanz sowie von der Nierenfunktion. Insbesondere bei Dabigatran muss bei eingeschränkter Nierenfunktion die Therapie frühzeitig unterbrochen werden.
Tab. 3
Absetzen von DOAKs unter Berücksichtigung der Nierenfunktion
Nierenfunktion
Halbwertzeit
Hohes Risiko für Blutung
Zeitpunkt des Absetzens
Standardrisiko
> 80 ml/min
Ca. 13 h
2 Tage vorher
24 h vorher
≥ 50–< 80 ml/h
Ca. 15 h
2–3 Tage vorher
1–2 Tage vorher
>30–< 50 ml/h
Ca. 18 h
4 Tage vorher
2–3 Tage vorher (>48 h)
Das Blutungsrisiko unter Dabigatran kann grob mithilfe von globalen Gerinnungstests eingeschätzt werden. Bei einer aPTT von >80 sec ist 12 h nach der letzten Einnahme von einem erhöhten Blutungsrisiko auszugehen. Bei einer normalen Thrombinzeit ist kein klinisch relevanter Effekt mehr zu erwarten (Van Ryn et al. 2010). Gegebenenfalls kann alternativ oder ergänzend eine direkte Messung von Dabigatran im Blut erfolgen.
Rivaroxaban – wie auch die anderen Faktor Xa-Inhibitoren – sollte nach Möglichkeit mindestens 24 h vor operativen Eingriffen abgesetzt werden. Bei hohem Blutungsrisiko (HAS Bled Score ≥3) oder einem Eingriff mit hohem Blutungsrisiko sollte für 48 h pausiert werden.
Die ungefähre prozentuale Abhängigkeit von der Nierenfunktion für verschiedene gerinnungsaktive Medikamente ist im Folgenden dargestellt.
Prozentuale Abhängigkeit von der Nierenfunktion:
  • Vitamin-K-Antagonist < 5 %
  • Argatroban <10 %
  • Unfraktioniertes Heparin 10–0 %
  • Rivaroxaban (Xarelto®) 33 %
  • Apixaban (Eliquis®) 25 %
  • Niedermolekulares Heparin 30–60 %
  • Danaparoid ca. 50 %
  • Fondaparinux ca. 70 %
  • Dabigatran (Pradaxa®) 80 %
  • Hirudin > 90 %
Kontrastmitteluntersuchungen oder Kreislaufveränderungen können erhebliche Störungen der Nierenfunktion perioperativ verursachen und dadurch eine Dosisanpassung bei einer Kreatininclearance von 30–50 ml/min oder darunter notwendig machen.
Welche Patienten haben Vorteile von DOAKs?
  • Patienten mit schlecht einstellbarer INR unter VKA trotz guter Compliance
  • Patienten mit normaler (bzw. nur leicht eingeschränkter) Nierenfunktion
  • Patienten mit Antikoagulationsindikation (außer mechanischem Herzklappenersatz)
  • Patienten über 75 Jahren
  • Patienten ohne gastrointestinale Blutungen in der Vorgeschichte
Welche Besonderheiten bestehen für DOAKs bei OPs/Interventionen?
  • Nierenfunktion (Kreatininclearance) beachten, v. a. perioperativ/interventionell
  • Relevante Arzneimittelinteraktionen fehlen
  • Gastrointestinale Blutungen und Blutungsanamnese sind relative Kontraindikationen
  • Bei multimorbiden Patienten handelt es sich um einen Off-label-use
Die postoperative Gabe bei gefäßchirurgischen Patienten ist derzeit nicht durch Studien abgesichert.

DOAKs bei peripherer arterieller Verschlusserkrankung – aktuelle Leitlinienempfehlungen

Basierend auf Subgruppenergebnissen der kürzlich veröffentlichten COMPASS-Studie wurden 2019 mehrere Leitlinien zur Behandlung der pAVK mit niedrig dosiertem Rivaroxaban (2 × 2,5 mg) in Kombination mit ASS 100 mg/Tag veröffentlicht.
In dieser Studie wurden 27.395 Patienten mit stabilen atherosklerotischen Gefäßerkrankungen randomisiert 3 Gruppen zugeteilt; 4129 Patienten davon litten unter einer pAVK der unteren Extremitäten (Eikelboom et al. 2017): Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich plus ASS 100 mg einmal täglich, Rivaroxaban 5 mg zweimal täglich oder ASS 100 mg einmal täglich. Primärer kombinierter Endpunkt war das Auftreten von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall oder Myokardinfarkt. Die Studie wurde nach einer mittleren Beobachtungszeit von 23 Monaten wegen signifikanter Überlegenheit der Rivaroxaban-plus-ASS-Gruppe bei einer geplanten Zwischenanalyse gestoppt.
In der Rivaroxaban-plus-ASS-Gruppe erlitten signifikant weniger Patienten den primären kombinierten Endpunkt als in der ASS-Gruppe: 4,1 % vs. 5,4 %; HR 0,76; 95 % KI 0,66–0,86; p < 0,001.
Kombinierte Endpunkte, die neben Schlaganfall, Myokardinfarkt und Tod verschiedener kardiovaskulärer Ursachen auch eine akute Extremitätenischämie umfassten, wiesen in diesem Vergleich mit einer HR von 0,72 bzw. 0,74 ähnlich ausgeprägte und ebenfalls signifikante Vorteile für die Rivaroxaban-plus-ASS-Gruppe auf, Insbesondere die pAVK-Patienten profitierten in sekundären Endpunktanalysen stark von dieser Therapie, auch nach Auftreten einer akuten Extremitätenischämie (Anand et al. 2017, 2018).
Basierend auf diesen Daten hat die Europäische Gesellschaft für Gefäßmedizin (ESVM) eine IIa-Empfehlung für Patienten mit stabiler pAVK ausgesprochen, nach der der Einsatz der Kombination aus Rivaroxaban 2 × 2,5 mg pro Tag plus ASS 100 mg erwogen werden sollte – vorausgesetzt, es bestehen keine Kontraindikationen (i.e. Blutungsanamnese) (Frank et al. 2019). Auch die Europäische Gesellschaft für Kardiologie (ESC) und die Europäische Assoziation zur Untersuchung des Diabetes (EASD) hat in ihrer aktuell erschienenen Leitlinie zur Therapie von Diabetikern mit chronischer symptomatischer peripherer arterieller Verschlusserkrankung die gleiche Empfehlung konsentiert (Cosentino et al. 2019).
Darüber hinaus wurde im Rahmen einer ebenfalls 2019 erschienenen globalen Leitlinie (unter Beteiligung der European Society for Vascular Surgery, der Society for Vascular Surgery und der World Federation for Vascular Surgery) eine IIb-Empfehlung zur Prophylaxe akuter Ereignisse bei chronisch kritischer Extremitäten-bedrohenden Ischämie veröffentlicht (Conte et al. 2019). Schließlich wurde diese Therapieoption auch für das Management der akuten kritischen Extremitätenischämie in der Anfang 2020 erwarteten gleichnamigen Leitlinie erwähnt (Björck et al. 2020). Diese neue Kombinationsbehandlung ist in Europa seit 2018 zugelassen.
Literatur
Anand SS, Bosch J, Eikelboom JW, Connolly SJ, Diaz R, Widimsky P, Aboyans V, Alings M, Kakkar AK, Keltai K, Maggioni AP, Lewis BS, Störk S, Zhu J, Lopez-Jaramillo P, O’Donnell M, Commerford PJ, Vinereanu D, Pogosova N, Ryden L, Fox KAA, Bhatt DL, Misselwitz F, Varigos JD, Vanassche T, Avezum AA, Chen E, Branch K, Leong DP, Bangdiwala SI, Hart RG, Yusuf S, COMPASS Investigators (2017) Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 391(10117):219–229
Anand SS, Caron F, Eikelboom JW, Bosch J, Dyal L, Aboyans V, Abola MT, Branch KRH, Keltai K, Bhatt DL, Verhamme P, Fox KAA, Cook-Bruns N, Lanius V, Connolly SJ, Yusuf S (2018) Major adverse limb events and mortality in patients with peripheral artery disease: the COMPASS trial. J Am Coll Cardiol 71(20):2306–2315CrossRef
Björck M, Earnshaw J et al (2020) European Society for Vascular Surgery 2020 clinical practical guidelines on the management of acute limb ischaemia. EJVES (im Erscheinen)
Conte M, Bradbury A, Kolh PH et al (2019) Global vascular guidelines on the management of chronic limb-threatening ischaemia. EJVES 69(6S):3–125
Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V et al (2019) 2019 ESC guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J 34(39):3035–3087
Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, Dagenais GR, Hart RG, Shestakovska O, Diaz R, Alings M, Lonn EM, Anand SS, Widimsky P, Hori M, Avezum A, Piegas LS, Branch KRH, Probstfield J, Bhatt DL, Zhu J, Liang Y, Maggioni AP, Lopez-Jaramillo P, O’Donnell M, Kakkar AK, Fox KAA, Parkhomenko AN, Ertl G, Störk S, Keltai M, Ryden L, Pogosova N, Dans AL, Lanas F, Commerford PJ, Torp-Pedersen C, Guzik TJ, Verhamme PB, Vinereanu D, Kim JH, Tonkin AM, Lewis BS, Felix C, Yusoff K, Steg PG, Metsarinne KP, Cook Bruns N, Misselwitz F, Chen E, Leong D, Yusuf S, COMPASS Investigators (2017) Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med 377(14):1319–1330CrossRef
Frank U, ESVM Guideline on Peripheral Arterial Disease et al (2019) Chapter 5: Conservative treamtment for PAD – risk factor management. VASA 48(Suppl. 102) (im Erscheinen)
Hach-Wunderle V (2002) Hämostaseologisches Risikoprofil bei Venenthrombose. Internist 43:10–15CrossRef
Hach-Wunderle V (2010) Interdisziplinäre Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der Bein- und Beckenvenenthrombose und der Lungenembolie. VASA 39(Suppl 78):3–24
Hach-Wunderle V, Düx M, Hoffmann A et al (2008) Therapie bei tiefer Bein- und Beckenvenenthrombose. Dtsch Ärztebl 105:25–33
Koistra HA (2016) Risk of bleeding thrombosis in patient 70 years or older using Vitamin K Antagonists. JAMA 176(8):1176–1183
Mavrakanas TA et al (2015) Direct oral anticoagulants: efficacy and safety in patient subgroups. Swiss Med Wkly 145:W 140 81
Omran H, Hammerstingl C, Paar WD et al (2007) Perioperative überbrückende Antikoagulation mit Enoxaparin. Med Klin 102:809–815CrossRef
S2-Leitlinie: Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie. VASA 2016, 45(Supp. 90):1–48
Van Ryn et al (2010) Thromb Haemost 103(6):1116–1127CrossRef
Weiterführende Literatur
Bruhn HD, Hach-Wunderle V, Schambeck CM, Schwarf R (Hrsg) (2011) Hämostaseologie für die Praxis. Schattauer, Stuttgart/New York
Gawaz M (Hrsg) (1999) Das Blutplättchen. Thieme, Stuttgart/New York
Gogarten W, van Aken H, Büttner J et al (2007) Rückenmarksnahe Regionalanästhesien und thromboembolieprophylaxe/antithrombo- tische Medikation. Anästhesiol Intensivmed 48:109–124
Koscielny J, Ziemer S, Radtke H et al (2004) A practical concept for preoperative identification of patients with impaired primary hemo- stasis. Clin Appl Thromb Hemost 10:195–204CrossRef
Lubenow N, Selleng K, Greinacher A (2007) Heparin-induzierte Thrombozytopenie. In: Bruhn HD, Hach-Wunderle V, Schwarf R (Hrsg) Hämostaseologie für die Praxis. Schattauer, Stuttgart/New York
Luxembourg B, Krause K, Lindhoff-Last E (2007) Basiswissen Gerin-nungslabor. Dtsch Ärztebl 104:1489–1499