Fibröse Dysplasie

Die fibröse Dysplasie (Synonym: M. Jaffé-Lichtenstein) ist eine gutartige Knochenveränderung, bei der anstatt normaler Knochenmatrix fibröses Ersatzgewebe gebildet wird. Man unterscheidet eine monostotische (nur ein betroffener Knochen) von einer polyostotischen (mehrere Knochen betroffen) Form (Schoenau und Rauch 2002).

Die fibröse Dysplasie ist eine nicht vererbte Knochenerkrankung, die auf eine Mutation im GNAS1-Gen auf Chromosom 20 zurückgeführt wird (Weinstein et al. 1991). Wahrscheinlich entscheidet der Zeitpunkt der Mutation während der embryonalen Entwicklung über die Ausprägung (monostotisch, polyostotisch, mit enokrinen Störungen, z. B. McCune-Albright-Syndrom) der Erkrankung (Happle 1986).

Die Inzidenz wird mit 1:5000 bis 1:10.000 angegeben (Pai und Ferdinand 2013). Die fibröse Dysplasie wird meistens in der Kindheit entdeckt. Eine Geschlechtsbevorzugung gibt es nicht. Die fibröse Dysplasie gehört zu den „tumor-like lesions“ und trägt mit ca. 5 % zu den gutartigen Knochenveränderungen des Menschen bei (DiCaprio und Enneking 2005).

Das mutierte GNAS1-Gen kodiert für das cAMP-Signalweg-assoziierte G-Protein G_Sα. Da dieser Signalweg in vielen Geweben aktiv ist, kann es bei der Erkrankung zum Befall verschiedener Organsysteme kommen. Typisch ist die Beteiligung der Haut (Cafe-au-lait-Flecken), des Skeletts und endokrin tätiger Organe. Aufgrund der Betroffenheit endokriner Gewebe sind viele hormonelle Veränderungen und Stoffwechselpathologien im Zusammenhang mit der fibrösen Dysplasie bekannt (z. B. Pubertas praecox, Hyperthyreoidose, gesteigerte Expression des Wachstumshormones, Hypophosphatämie, Phosphaturie, neonataler Hypercortisolismus) (Boyce et al. 1993). Die Kombination aus polyostotischer fibröser Dysplasie, Cafe-au-lait-Flecken und Pubertas praecox wird auch als McCune Albright Syndrom bezeichnet. Die folgende Übersicht zeigt einen Überblick über die möglichen endokrinen Begleiterkrankungen bei der polyostotischen Form der fibrösen Dysplasie.

Das Auftreten von intramuskulären Myxomen im Rahmen einer fibrösen Dysplasie wird als Mazabraud-Syndrom (Mazabraud et al. 1967) beschrieben. Diese Myxome befinden sich typischerweise in der Muskulatur der von der fibrösen Dysplasie betroffenen Skelettregion und weisen ebenfalls die GNAS1-Gen-Mutation auf.

Die monostotische Form ist meistens asymptomatisch und wird zufällig im Rahmen einer Röntgenabklärung entdeckt. Manchmal führt aber auch eine pathologische Fraktur oder eine atraumatische Schmerzabklärung zu dieser Diagnose (Chapurlat et al. 2012). Eine maligne Veränderung der Läsionen ist selten, kommt aber in ca. 1 % der Fälle vor (Ruggieri et al. 1994), weshalb eine regelmäßige Verlaufskontrolle empfohlen wird.

Die polyostotische Form der fibrösen Dysplasie zeigt schwerere Verläufe mit häufigeren Frakturereignissen und ausgeprägten Deformitäten der betroffenen Skelettanteile. Prinzipiell kann jeder Knochen des Skeletts betroffen sein, inkl. des Gesichtsschädels (Tabrizi und Ozkan 2008). Weitere häufig betroffene Skelettanteile sind die Rippen und die langen Röhrenknochen. Hier kommt es am proximalen Femur zur klassischen Hirtenstabdeformität.

Ippolito et al. haben für die am häufigsten betroffene Region am Femur eine radiologische Klassifikation (Tab. 1) erstellt und konnten hier 6 Formen differenzieren (Ippolito et al. 2014), wobei der häufigste Typ 6 am ehesten der oben schon erwähnten klassischen Hirtenstabdeformität entspricht.

Bei der polyostotischen Form der fibrösen Dysplasie kann es aufgrund direkter Wirbelkörperbeteiligung, aber auch aufgrund eines krankheitsbedingten Beckenschiefstands (z. B.Beinlängendifferenz) zur Entwicklung einer Skoliose kommen (Leet et al. 2004b). Die Prävalenz des Vorkommens von Skoliosen bei der polyostotischen Form der fibrösen Dysplasie erscheint mit der Schwere der Betroffenheit des Einzelnen zu korrelieren und wird zwischen 30–60 % angegeben (Leet et al. 2004b; Mancini et al. 2009). Damit liegt sie deutlich höher als bei gesunden Kindern und Jugendlichen (3 %; Bunnell 1986; Lonstein und Carlson 1984). Die Skoliosen können in jedem Abschnitt der Wirbelsäule vorkommen. Am häufigsten treten sie allerdings im Lumbalbereich auf (Ehara et al. 1992; Guille und Bowen 1995). Diese Skoliosen sind nur in seltenen Fällen schwer, können dann aber auch aufgrund pneumologischer Komplikationen letal enden (Mancini et al. 2009; Leet et al. 2004b).

Leet et al. haben gezeigt, dass die höchste Frakturrate unabhängig von der Lokalisation im Alter zwischen 6–10 Jahren auftritt (Leet et al. 2004a). Der am häufigsten betroffene Knochen ist das Femur. Eine Phosphaturie erscheint das Vorkommen von Frakturen hin zu jüngeren Altersklassen zu verschieben und die Frakturrate der Betroffenen zu erhöhen. Letztlich ist aber nicht klar, ob die mit der Phosphaturie korrelierte Hypophosphatämie – mit entsprechender Schwächung des Skeletts – für diese Effekte verantwortlich ist oder ob nicht die in der Regel schwerere skelettale Betroffenheit, die bei Patienten mit Phosphaturie allgemein zu verzeichnen ist, das Ausmaß der Frakturen und das frühzeitigere Vorkommen von Frakturen verursacht. Der Gipfel der Frakturrate zwischen dem 6.–10. Lebensjahr erscheint insbesondere die Aktivität der Läsionen in dieser Lebensphase widerzuspiegeln, da sich die meisten Läsionen bis zum 10. Lebensjahr entwickeln und nach dem 15. Lebensjahr nahezu keine relevanten neuen Herde mehr auftreten (Hart et al. 2007). Wie bei der monostotischen Form kommt auch bei der polyostotischen Form der fibrösen Dysplasie eine maligne Entartung im Verlauf nur sehr selten vor. Des Weiteren sind Transformationen der Läsionen in aneurysmatische Knochenzysten möglich (Stanton et al. 2012).

Patienten mit fibröser Dysplasie stellen sich mit unterschiedlichsten Symptomen beim Orthopäden/Unfallchirurgen vor. Je nach Ausprägung der Erkrankung können eine atraumatische Schmerzsymptomatik, eine Skoliose, eine Beinlängendifferenz, aber auch eine pathologische Fraktur oder schwerste Deformitäten zur Vorstellung führen. Nach der klinischen Untersuchung, bei der insbesondere auf Achsfehlstellungen, Bewegungseinschränkungen, das Vorliegen einer Skoliose, das Auftreten von Café-au-lait-Flecken und auf eine Beinlängendifferenz zu achten ist, erfolgt primär eine konventionelle Röntgenbildgebung der entsprechend auffälligen Körperregionen.

Ein monostotischer Befund kann differenzialdiagnostisch Schwierigkeiten machen und eine weitere Abklärung mittels MRT und nachfolgender Biopsie, mit molekulargenetischem Nachweis der GNAS1-Mutation, notwendig machen (s. Übersicht) (Boyce et al. 1993). Abb. 1 zeigt beispielhaft den diagnostischen Weg bei einer monostotischen Form der fibrösen Dysplasie am proximalen Femur.

Die polyostotische Form zeigt in der klassischen Röntgenbildgebung typische Veränderungen, sodass die Diagnose in der Regel keine Schwierigkeiten macht (Boyce et al. 1993). Das radiologische Erscheinungsbild der Läsionen zeigt lytische und sklerosierte Anteile. Häufig zeigen sich milchglasartig getrübte Areale. Die Kortikalis ist verdünnt und der Knochen aufgetrieben (Ruggieri et al. 1994). Nach Diagnosestellung sollte ab einem Alter von 5–6 Jahren zur Darstellung des Ausmaßes der betroffenen Skelettanteile eine 99mTc-MDP-Skelettszintigrafie durchgeführt werden (Bousson et al. 2014). Alle betroffenen Areale der Extremitäten und des Achsskeletts sollten dann konventionell radiologisch dargestellt werden. Läsionen des Schädels müssen mittels Computertomografie abgeklärt werden, da diese zu Schädeldeformitäten, aber auch zum Sehverlust (bei Kompromittierung des N. opticus) oder Taubheit (Kompromittierung des äußeren Gehörgangs) führen können (Cutler et al. 2006; Boyce et al. 2018). Zum Ausschluss endokriner Störungen sollte eine entsprechende umfassende Abklärung erfolgen.

Asymptomatische Läsionen der monostotischen Form bedürfen in der Regel keiner Therapie. Regelmäßige radiologische Kontrollen sollten allerdings durchgeführt werden, um Größenveränderungen oder andere radiologische Auffälligkeiten, die z. B. auf eine maligne Entartung hinweisen könnten, nicht zu übersehen. Frakturen werden entsprechend den üblichen Prinzipien der Frakturversorgung behandelt (DiCaprio und Enneking 2005). Intramedulläre Verfahren sollten bevorzugt werden. Knochenersatzverfahren erscheinen bei der monostotischen Form erfolgversprechender als bei der polyostotischen Form der fibrösen Dysplasie (Enneking und Gearen 1986; Stanton et al. 2012). Wiederkehrende Läsionen mit Resorption des eingesetzten Knochentransplantats rechtfertigen den Einsatz weiterer tumororthopädischer Verfahren (Stanton et al. 2012). Schwere Deformitäten sind bei der monostotischen Form der fibrösen Dysplasie Raritäten.

Die orthopädische Versorgung von Patienten mit polyostotischer fibröser Dysplasie ist in vielerlei Hinsicht herausfordernd. Zum einen treten schwerste Deformitäten auf, die die Wiederherstellung einer möglichst normalen Anatomie erfordern. Zum anderen kommt es insbesondere in der Kindheit zu deutlich erhöhten Frakturraten, die ebenfalls bei möglichst geringer Refrakturrate achsgerecht zur Ausheilung gebracht werden müssen. Es können hier konservative und operative Therapieansätze gewählt werden. Zu beachten ist jedoch, dass übliche Remodellierungspotenziale der Kinder bei der fibrösen Dysplasie nicht gelten und deshalb Fehlstellungen vermieden werden sollten (Stanton et al. 2012). Der neu gebildete Knochen nach Frakturheilung ist unabhängig vom gewählten Therapieverfahren (konservativ oder operativ) weiterhin dysplastisch. Auch die reduzierte Frakturrate im höheren Alter erscheint nicht durch die in der Vergangenheit gewählten operativen oder konservativen Therapieverfahren beeinflusst zu sein (Leet et al. 2004a). Unterstützende allogene oder autogene Knochentransplantationen mit Kürettage der Läsionen zeigen bei Kindern unter 18 Jahren keine bessere Frakturheilung und werden nahezu alle im Laufe der Zeit durch dysplastischen Knochen ersetzt (Guille et al. 1998; Leet et al. 2016). Trotzdem kann es sinnvoll sein, die Osteosynthese mit Knochentransplantaten zu unterstützen, um die Osteosynthese für den Zeitraum der Knochenheilung stabiler zu machen (Stanton et al. 2012). Da autogene Knochentransplantate keine günstigeren Beständigkeitszeiten als allogene Transplantate zu haben scheinen, ist zur Reduzierung der Patientenmorbidität, wenn nötig, eine allogene Knochentransplantation zu bevorzugen (Leet et al. 2016; Stanton et al. 2012).

Aufgrund ihrer Eigenschaften, den Knochenstoffwechsel zugunsten des Knochenaufbaus zu beeinflussen, wurden Bisphosphonate zur Behandlung der fibrösen Dysplasie eingesetzt. Ältere Studien zeigten insbesondere einen günstigen Effekt dieser Medikamente auf die Reduzierung von Knochenschmerzen (Chapurlat et al. 2004; Kelly et al. 2008). Nach aktueller Studienlage konnte jedoch in der einzig verfügbaren randomisierten Doppelblindstudie weder eine Progression von Deformitäten aufgehalten noch das Auftreten von Frakturen gegenüber der Placebogruppe reduziert werden (Boyce et al. 2014). Des Weiteren konnte kein Effekt auf eine Reduzierung von Knochenschmerzen oder die Entwicklung von knöchernen Läsionen der fibrösen Dysplasie gesehen werden. Auch lokale Bestrahlungen, Gipsschienungen oder die Implantation von intramedullären Kraftträgern sind in diesem Zusammenhang prophylaktisch nicht sinnvoll (Stanton et al. 2012; Plotkin et al. 2003).

Schwere Deformitäten mit erhöhter Frakturgefährdung und funktioneller Einschränkung rechtfertigen auch in früherem Lebensalter eine chirurgische Intervention, auch wenn aufgrund der beschriebenen Krankheitsbiologie mit hoher Aktivität und Rezidivneigung im Alter unter 15 Jahren mit wiederholten operativen Eingriffen zu rechnen ist.

Im Vordergrund stehen diesbezüglich die Deformitäten des proximalen Femurs (Enneking und Gearen 1986; George et al. 2008; Guille et al. 2016). Hier stellen eine Varusdeformität unter einem CCD-Winkel von 120 Grad oder eine kontinuierliche Verringerung des CCD-Winkels in einer konsekutiven Abfolge von Röntgenbildern eine Indikation zur Valgisationsosteotomie dar (Stanton et al. 2012). Als Osteosyntheseverfahren sollten auch hier intramedulläre Verfahren bevorzugt werden (Ippolito et al. 2003; Stanton 2006). Bei schweren Deformitäten kann auch ein zweizeitiges Vorgehen sinnvoll sein. Zunächst wird hierbei eine Korrektur der Deformität über eine Winkelplatte herbeigeführt und nachfolgend eine Verriegelungsnagelosteosynthese zur dauerhaften Sicherung der Stellung durchgeführt (Stanton et al. 2012). Eine valgische Überkorrektur erscheint bei gutem funktionellen Ergebnis und geringerer Zahl an Revisionseingriffen vorteilhaft zu sein (Hart et al. 2007). Für den Einsatz von Knochentransplantaten gelten hierbei dieselben Richtlinien wie sie auch bei der Frakturversorgung empfohlen sind. Abb. 2 zeigt beispielhaft einen langwierigen und durch mehrfache Revisionseingriffe geprägten Verlauf einer Fibrösen Dysplasie am rechten proximalen Femur.

Beinlängendifferenzen kommen insbesondere bei schwer betroffenen Patienten vor. Diese werden nach den üblichen orthopädischen Gepflogenheiten mit entsprechenden Hilfsmitteln behandelt (Einlagen, Schuherhöhungen, Orthesen).

An operativen Verfahren sind zum Ausgleich von Beinlängendifferenzen im Wachstumsalter insbesondere Epiphyseodesen der längeren Extremität denkbar. Sollte eine Reduzierung der Körpergröße nicht gewünscht sein, können auch nach Wachstumsabschluss Verlängerungen in gesunden Knochenabschnitten bevorzugt über Verlängerungsnägel durchgeführt werden. Verlängerungsversuche im Bereich von dysplastischem Knochen führen nur zu einer Vergrößerung der dysplastischen Zone und sollten nicht versucht werden (Stanton et al. 2012).

Skoliosen werden nur bei der polyostotischen Form gehäuft nachgewiesen und korrelieren mit dem Auftreten der Läsionen in der Wirbelsäule, dem Becken und einem Beckenschiefstand (Mancini et al. 2009). Sie sollten regelmäßig radiologisch kontrolliert und nach herkömmlichen Therapiealgorithmen (Krankengymnastik, Versorgung mit Cheneau-Korsett) behandelt werden. Da eine Progression der Skoliosen auch nach Wachstumsabschluss, insbesondere bei Befall der Wirbelsäule, beschrieben ist, sollten diese Kontrollen auch im Erwachsenenalter fortgeführt werden (Mancini et al. 2009). Schwere und progrediente Skoliosen erfordern eine operative Behandlung mittels dorsaler Derotationsspondylodese (Mancini et al. 2009; Leet et al. 2004b). Auch hier gelten die allgemeinen Regeln für Knochentransplantationen bei der fibrösen Dysplasie, d. h. allogene Transplantate sollten bevorzugt zum Einsatz kommen. Die osteosynthetischen Verankerungen sollten naturgemäß in Bereichen mit guter Knochenqualität erfolgen.