Orthopädie und Unfallchirurgie
Autoren
Stefan Borgmann

Mikrobiologie der Weichteil-, Gelenk- und periprothetischen Infektionen

Das Kapitel beschäftigt sich mit Mikroorganismen, die häufig als Verursacher von Weichteil-, Gelenk- und periprothetischen Infektionen in Erscheinung treten. Das Kapitel soll kein mikrobiologisches Lehrbuch ersetzen, sondern zum Verständnis solcher Infektionen und deren begünstigende Faktoren beitragen. Ausführungen über die Diagnostik verursachender Mikroorganismen sowie über zelluläre und molekulare Hintergründe bleiben auf das zum Verständnis Erforderliche für den „septischen Unfallchirurgen und Orthopäden“ beschränkt. Auch wenn die Bezeichnung „septischer Unfallchirurg und Orthopäde“ sprachlich nicht ganz zutreffend ist, wird die Bezeichnung in diesem Kapitel einerseits aus Praktikabilitätsgründen verwendet, andererseits aber auch, da es sich um einen durchaus gängigen Begriff handelt. Zelluläre und molekulare Vorgänge werden bewusst so vereinfacht dargestellt, dass sich der Zusammenhang auch für den Praktiker ohne fundiertes Spezialwissen im Bereich Mikrobiologie, Biochemie und Immunologie erschließt. Im allgemeinen Teil werden Grundlagen der Mikrobiologie und der mikrobiologischen Diagnostik dargestellt, während im speziellen Teil auf die Erreger selbst eingegangen werden wird.

Allgemeiner Teil

Bakterien

Bakterien sind einzellige Lebewesen, die sich ausschließlich über Zellteilung vermehren. Sie sind Prokaryonten, haben also keinen eigenen Zellkern und auch keine Zellorganellen. Dennoch haben sie in der Regel ein Chromosom, auf dem sich Erbinformation befindet. Daneben können Bakterien über extrachromosomale DNA verfügen. Auf diesen sog. Plasmiden kann sich die Information zur Synthese bestimmter Pathogenitätsfaktoren und Antibiotikaresistenzen befinden. Da Plasmide von Bakterium zu Bakterium übertragen werden können und mit ihnen die darauf gespeicherten Informationen, können sie hohe klinische Relevanz haben.

Pathogene und „apathogene“ Bakterien

Bestimmte Bakterien werden regelhaft bei bestimmten Infektionen isoliert, z. B. Staphylococcus aureus bei Wundinfektionen oder Escherichia coli als Erreger von Harnwegsinfektionen. Andere Bakterien werden unter normalen Bedingungen hingegen so gut wie nie als Infektionserreger gesehen. Ein Beispiel hierfür wäre Staphylococcus epidermidis, der bei jedem Menschen als physiologischer Besiedler der Haut vorkommt. Aus diesem Grund war man lange Zeit der Meinung, dass es krank machende und nicht krank machende Bakterien gibt. Das Beforschen von Pathogenitätsfaktoren krank machender Bakterien stellt seit Jahrzehnten einen wissenschaftlichen Schwerpunkt von Mikrobiologen dar. Durch Fortschritte der modernen Medizin überleben zunehmend mehr Menschen Krankheitszustände, die früher tödlich verlaufen oder unheilbar gewesen wären. Und bei solchen Patienten werden Infektionen auch durch Bakterien verursacht, die eigentlich als nicht krank machend gelten.
Ob sich eine Infektion ausbilden kann, hängt zum einen also von der Pathogenität des jeweils beteiligten Bakteriums ab, andererseits aber auch von der individuellen Situation des Patienten.
Ein herausragendes Beispiel eigentlich wenig bzw. apathogener Bakterien stellen Staphylococcus epidermidis und andere Koagulase-negative Staphylokokken (CNS) dar. Von CNS-besiedelten Fremdkörpern, wie Endoprothesen, Ports oder Kathetern, ausgehende Infektionen gelten aber als nicht heilbar. Auch wenn solche Infektionen dann häufig nur von verhältnismäßig geringen Entzündungsreaktionen begleitet werden, sind die Besiedlungen in der Regel nicht eradizierbar und der Ausbau des Implantates bzw. das Entfernen eines Katheters wird unumgänglich.

Aerobe und anaerobe Bakterien

Wie alle Lebewesen haben Bakterien den Antrieb, ihr Habitat kontinuierlich zu erweitern, das heißt ihren Lebensraum immer weiter auszudehnen. Je effizienter der Stoffwechsel arbeitet, umso schneller können sich Bakterien vermehren und in neue Lebensräume vordringen. Die Effizienz hängt auch davon ab, wie die in chemischen Bindungen von Nährstoffen gespeicherte Energie in Stoffwechselenergie umgewandelt und vom Bakterium genutzt werden kann.
Glukose zum Beispiel besteht aus 6 Kohlenstoff- (C), 12 Wasserstoff- (H) und 6 Sauerstoffatomen (O). Bindungen zwischen mehreren C-Atomen und zwischen C- und H-Atomen sind energiereich, Bindungen zwischen C- und O-Atomen energiearm. Den energieärmsten Zustand nimmt das CO2 Molekül ein, das mit 2 O-Atomen maximal oxidiert und somit eine minimale Bindungsenergie aufweist. Wenn ein Bakterium (oder ein anderer Organismus) ein Glukosemolekül zu 6 CO2-Molekülen aufoxidiert hat, hat es ihm sozusagen das Maximum an Bindungsenergie entzogen und kann diese in den eigenen Stoffwechsel einschleusen (Abb. 1). Um die Kohlenstoffatome so stark aufzuoxidieren, muss das Bakterium über einen aeroben Stoffwechsel verfügen, die sog. Zellatmung (Zitratzyklus). Hierfür benötigt das aerobe Bakterium Sauerstoff.
Anaerobe Bakterien hingegen sind nicht in der Lage, den Kohlenstoff maximal aufzuoxidieren. Stattdessen schaffen sie es nur, die Glukose in flüchtige Fettsäuren umzuwandeln, z. B. in Propionsäure (C3H6O2) oder Buttersäure (C4H8O2). Es ist offensichtlich, dass die Bakterien einen Teil der in den Nährstoffen enthaltenen Bindungsenergie verschenken, wenn sie flüchtige Fettsäuren an Stelle von CO2 abatmen (Wolfe 1999). Die suboptimale Energieausnutzung dürfte eine entscheidende Ursache dafür darstellen, weshalb anaerobe Bakterien selten als Infekterreger in Erscheinung treten, obwohl sie mit großem Abstand den größten Teil des humanen Mikrobioms bilden (Ziment et al. 1969).
Bei den Anaerobiern kann man solche unterscheiden, die Sauerstoff zwar nicht benötigen, die durch Sauerstoff aber auch nicht abgetötet werden (fakultative Anaerobier), von solchen, für die Sauerstoff sogar giftig ist (obligate Anaerobier). Der tierische und menschliche Darm ist mit Abermilliarden von Bakterien besiedelt, in einem Gramm Stuhl finden sich bis zu 1012 Bakterien, die allermeisten davon sind Anaerobier (Guarner und Malagelada 2003). Wegen der ausgeprägten Neurotoxizität werden flüchtige Fettsäuren im Gegensatz zu CO2 vom Geruchssinn als unangenehm wahrgenommen und lösen die Neigung aus, sich von Quelle des Geruchs fernzuhalten. Infektionen, an denen Anaerobier beteiligt sind, weisen somit fast immer einen putriden Geruch auf.
Interessanterweise ist das Spektrum der freigesetzten Fettsäuren speziesspezifisch. Die gaschromatografische Untersuchung der freigesetzten Fettsäuren gilt zwar als Goldstandard zur Identifizierung der Spezies anaerober Bakterien, wird wegen des hohen Aufwands allerdings nur selten angewendet.

Gramnegative und grampositive Bakterien

Sowohl anaerobe als auch aerobe Bakterien sind entweder grampositiv oder gramnegativ. Diese Einteilung leitet sich vom Färbeverhalten in der Gramfärbung ab. In der mikroskopischen Untersuchung stellen sich gramnegative Bakterien rot dar, während grampositive Bakterien blau erscheinen (Gram 1884). Der Grund dafür, dass das Resultat des bereits 1884 veröffentlichten Färbeverfahrens auch heute noch so wichtig für die Systematik von Bakterien ist, ist der, dass das Färbeverhalten bei der Gram-Färbung auf der Struktur der bakteriellen Zellwand beruht. Die Zellwand grampositiver Bakterien hat eine deutlich dickere Peptidoglykanschicht als die Zellwand gramnegativer Bakterien. Dafür haben nur gramnegative Bakterien eine äußere Zellmembran.
Aufgrund dieser Unterschiede sind gramnegative bzw. grampositive Bakterien gegen bestimmte, die Zellwandsynthese hemmende Antibiotika immer resistent. Während grampositive Bakterien gegen Aztreonam unempfindlich sind, ist dies bei gramnegativen Bakterien beim Vancomycin der Fall. Interessanter Weise sind gramnegative Bakterien auch gegen verschiedene Antibiotika resistent, die gar nicht die Zellwandsynthese betreffen, sondern ganz andere zelluläre Strukturen. So sind aerobe gramnegative Bakterien gegen Daptomycin, Clindamycin und Linezolid resistent. Es zeigt sich also, dass die Einteilung in gramnegative und grampositive Bakterien weitreichende klinische Konsequenzen beinhaltet, die sogar die Auswahl der Therapie mit bestimmen (Abb. 2).
Bestimmte Bestandteile der bakteriellen Zellwand werden von Immunzellen wahrgenommen und lösen Immunreaktionen aus. Bei den meisten bakteriellen Infektionen bestimmt zunächst nämlich nicht der durch die Bakterien verursachte strukturelle Schaden die Symptomatik, sondern die Immunreaktion des infizierten Organismus als Folge der Infektion. Symptome einer Immunreaktion sind unter anderem Schüttelfrost, Fieber und Abgeschlagenheit. Das immunologisch wichtigste Substrat der Zellwand gramnegativer Bakterien ist das Lipopolysaccharid (LPS), das grampositiver Bakterien Lipoteichonsäuren (LTA) (Cochet und Peri 2017; Kang et al. 2016). Beide Substanzen wiederum unterscheiden sich von Bakterienspezies zu Bakterienspezies, und selbst innerhalb derselben Spezies können bestimmte Stämme unterschiedliches LPS bzw. LTA aufweisen. Die im Rahmen einer Infektion auftretende Symptomatik ist also nicht nur vom Ausmaß der Infektion abhängig, sondern auch von der immunogenen Potenz des jeweils in den Bakterien befindlichen LPS bzw. der LTA.
Insgesamt ruft das LPS gramnegativer Bakterien stärkere Immunreaktionen hervor als die Lipoteichonsäuren grampositiver Bakterien. Allerdings gibt es auch Bakterien, deren LPS eine nur gering ausgeprägte Entzündungsreaktion hervorrufen. Beispiele hierfür wären probiotische Bakterien, deren Einnahme zu einem antientzündlichen Milieu beiträgt und auf diese Weise chronische Entzündungsprozesse reduziert (Güttsches et al. 2012). Das Beispiel eines überaus entzündungsfördernden LPS ist das der Meningokokken. Bereits die überschießende Entzündungsreaktion kann zu einem Waterhouse-Friderichsen-Syndrom und darüber hinaus zu bleibenden Schäden oder zum Tod führen (Brandtzaeg und van Deuren 2012).
Auch wenn die Immunreaktion von Bakterienart zu Bakterienart unterschiedlich ausfallen kann, kann zusammenfassend festgehalten werden, dass Immunreaktionen auf LPS meist stärker ausfallen als Reaktionen auf LTA. Insofern gehen bei gleichem Ausmaß der betroffenen Bereiche Infektionen mit gramnegativen Bakterien meist mit klinisch schwereren Verläufen einher als Infektionen mit grampositiven Bakterien.
In Abhängigkeit von der bakteriellen Morphologie werden im mikroskopischen Präparat runde (Kokken) von länglichen (Stäbe oder Stäbchen) Bakterien unterschieden. Bei den Kokken wiederum lassen sich Haufenkokken, Kettenkokken und Diplokokken abgrenzen (siehe Abb. 3).
Wichtig: Das Ergebnis des Färbeverhaltens beweist keineswegs die in der Tab. 1 dargestellten Zuordnungen. So ist der Nachweis grampositiver Haufenkokken prinzipiell zwar gut mit dem Vorliegen von Staphylokokken vereinbar, da es aber noch andere grampositive Haufenkokken als Staphylokokken gibt, jedoch keineswegs beweisend.
Tab. 1
Beispiele medizinisch relevanter Bakterien, eingeteilt nach Morphologie und Färbeverhalten nach Gram
 
Grampositiv
Gramnegativ
Haufenkokken
Staphylokokken1
 
Kettenkokken
 
Diplokokken
Stäbe
Bazillen1*
Clostridien2*
Enterobakterien1
Nonfermenter1
1aerobe Bakterien
2anaerobe Bakterien
*Sporenbildner
Einigen Bakterien sind in der Lage, unter ungünstigen Lebensbedingungen Sporen zu bilden. Dies sind sehr umweltresistente Dauerformen, die bei Vorliegen günstigerer Lebensbedingungen wieder zu vegetativen Bakterien werden.

Planktonische und sich in Biofilmen befindende Bakterien

Bakterien haben die Fähigkeit, auf nicht bakteriellen Oberflächen Biofilme auszubilden. Alltagserfahrungen mit Biofilmen dürfte schon jeder gemacht haben, z. B. beim Baden in einem See, dessen Ufer Steine aufweist. Diese Steine weisen meistens einen etwas glitschigen Belag auf, auf dem man dann leicht ausrutschen kann. Solche Biofilme können sich auch auf medizinischen Materialen wie Kathetern und Implantaten ausbilden, wenn sich Bakterien auf deren Oberfläche absetzen (Abb. 4) (Arciola et al. 2018; Rabin et al. 2015; Veerachamy et al. 2014).
Die an der Oberfläche anhaftenden Bakterien sezernieren hochmolekulare Zuckerverbindungen, sog. „extra polysaccharid substances“ (EPS). In dieser Phase suchen die Bakterien den Kontakt mit Artgenossen. Um sich zu finden, werden Botenstoffe ausgeschüttet. Dort, wo sich am meisten Bakterien befinden, ist die Konzentration besonders hoch, sodass einzelne Bakterien zielsicher zu diesem Konglomerat finden. Das Phänomen, dorthin zu wandern, wo sich bereits viele Bakterien befinden, wird „quorum sensing“ (QS) genannt. Dieses Phänomen wird intensiv beforscht, da dessen Beeinträchtigung die Ausbildung von Biofilmen verhindern und somit Infektionen vorbeugen könnte (Kalia et al. 2018; Khan et al. 2018; Subhadra et al. 2018). Gleichzeitig vermehren sich die Bakterien und heften sich aneinander an, sodass sich ein polyzelluläres Konglomerat bestehend aus mehrlagigem Bakterienrasen ausbildet. Im Biofilm sind die Bakterien weitgehend vor dem Immunsystem und vor Antibiotika geschützt. Mit zunehmender Bakteriendichte und Biofilmdicke wird schließlich die Versorgungslage der Bakterien schlechter, da einerseits sehr viele Bakterien versorgt werden und andererseits die vorhandenen Nährstoffe weite Strecken diffundieren müssen (Veerachamy et al. 2014). Dies führt dazu, dass der Umfang des bakteriellen Stoffwechsels reduziert wird, was zu erheblich geringeren Teilungsraten führt. Geringe Teilungsraten sind ein großes therapeutisches Problem, da antibiotisch wirksame Substanzen über eine sehr viel längere Zeit vorhanden sein müssen, um dieselbe Wirkung zu erzielen, wie bei sich schnell teilenden Bakterien. Die Erreger der Tuberkulose, für deren Behandlung ja monatelange Mehrfachantibiosen erforderlich sind, sind ein Beispiel sich sehr langsam teilender Bakterien. Für Bakterien im basalen Teil reifer Biofilme bedeutet dies, dass bei einer üblichen Antibiose viel zu geringe Antibiotikakonzentrationen auf sie einwirken und diese auch noch über eine viel zu kurze Zeit. Aus diesen Gründen stellt die geringe Versorgung mit Nährstoffen für die Bakterien sogar eher einen Vorteil als einen Nachteil dar. Zudem wird der Versorgungsknappheit damit begegnet, indem Bakterien aus dem oberflächlichen Biofilm in die Umgebung freigesetzt werden. Der Biofilm dient sozusagen als Bakterienreservoir, von dem aus eine kontinuierliche Infektion des umgebenden Gewebes unterhalten wird. Es ist offensichtlich, dass auf Dauer so auch ansonsten harmlose Bakterien eine fortschreitende Gewebedestruktion verursachen können. Mit dem Einsetzen eines Implantats beginnt also der „run to the surface“, der Wettlauf darum, ob es der Empfänger schafft, das Implantat mit eigenen Zellen so zu überziehen, dass das Implantat für Bakterien nicht mehr zugänglich ist und dieses letztlich zu integrieren oder ob es frei schwimmende, sog, planktonische Bakterien schaffen, sich vorher auf dem Implantat niederzulassen. Bakterielle Kontaminationen des Operationsgebietes begünstigen letzteres natürlich genauso wie vorhandene Eintrittspforten, wie z. B. Ulzerationen oder sanierungsbedürftige Zähne. Bevor ein Implantat eingesetzt werden kann, müssen solche „Sollbruchstellen“ natürlich beseitigt werden.
Obwohl die Biofilmproblematik in der Prothetik eine herausragende Bedeutung hat, sind Biofilme keineswegs nur hier relevant. Auch Infektionen innerer Organe und von Knochen können von Biofilmen ausgehen, die sich auf deren Oberflächen ausgebildet haben. Für orthopädische Infektionen wie der chronischen Osteomyelitis wurde dies bereits zusammenfassend dargestellt (Zimmerli und Sendi 2017).

Identifikation von Bakterien

Ähnlich wie Menschen haben Bakterien einen Vor- und Nachnamen. Allerdings wird bei Bakterien der Nachname, also der Gattungsname, vor den Vornamen (Name der Spezies bzw. Art) gestellt (z. B. Escherichia coli, analog zum „Müller Peter“). Die lateinische Bezeichnung wird immer kursiv geschrieben (Staphylococcus aureus), auch wenn nur der Gattungsname (Staphylococcus) alleine verwendet wird. Die deutsche Bezeichnung (Staphylokokken) hingegen wird nicht kursiv geschrieben. Der Gattungsname wird immer groß, der Speziesname klein geschrieben. Wenn der Gattungsname abgekürzt wird, sollte immer nur der erste Buchstabe und nicht mehrere Buchstaben für die Abkürzung verwendet werden (P. aeruginosa, S. aureus und nicht Ps. aeruginosa und Staph. aureus), auch wenn im Labor- bzw. Klinikjargon oft von „Staph. aureus“ die Rede ist.
Allerdings haben manche Bakterien auch einen zweiten Vornamen, z. B. Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis (subsp. = Subspezies). Das Vorliegen einer Subspezies wird dann unterstellt, wenn sich die Eigenschaften bestimmter Bakterien zwar schon deutlich voneinander unterscheiden, aber noch nicht so weitreichend, dass vom Vorliegen 2 verschiedener Arten ausgegangen werden kann.
Für den Nachweis von Bakterien stehen direkte und indirekte Verfahren zur Verfügung. Direkte Verfahren sind die Anzucht von Bakterien, der Nachweis der bakteriellen DNA mittels PCR oder anderer Verfahren bzw. der Nachweis bakterieller Bestandteile (Antigennachweis). Als indirektes Verfahren steht der Nachweis von Antikörpern zur Verfügung, die vom infizierten Organismus im Rahmen der Immunantwort gegen die Bakterien gebildet werden. In der septischen Unfallchirurgie und Orthopädie spielen der Nachweis von Antikörpern und Antigenen sowie die PCR aber eine nur untergeordnete Rolle und sollen deshalb nicht weiter ausgeführt werden.

Direkter Erregernachweis mittels Erregeranzucht

Um Bakterien im Labor anzuzüchten, müssen Bedingungen hergestellt werden, die denen ähnlich sind, unter denen sich die Bakterien normalerweise vermehren. Hierfür verwendet man meistens sog. Agarplatten, die Nährstoffe und verschiedene andere Substanzen enthalten. Die Konsistenz solcher Nährböden ähnelt in etwa der festen Weingummis. Die am häufigsten verwendete Agarplatte ist die Schafserythrozyten enthaltende Blutplatte. Agarplatten können auch bestimmte Antibiotika oder andere Zusätze enthalten, um z. B. nur das Wachstum grampositiver oder gramnegativer Bakterien zuzulassen. Für die Identifizierung der bakteriellen Spezies ist es erforderlich, einzelne Kolonien zu untersuchen. Ein auf die Platte aufgebrachtes Bakterium wächst im Laufe der Zeit zu einer Kolonie heran. Insofern wird häufig der Begriff KBE (koloniebildende Einheit) als Dimension für die bakterielle Dichte verwendet. Wenn auf einer Agarplatte also 12 Bakterienkolonien nachweisbar sind, spricht man von 12 KBE. Da eine Kolonie prinzipiell auch aus 2 nah benachbart gelegenen Bakterien hervorgehen kann, bringt diese Angabe zum Ausdruck, dass die 12 Kolonien aus mindestens 12 Bakterien hervorgegangen sein müssen.
Neben der Anzucht auf der Agarplatte kann ein Abstrichtupfer bzw. entsprechend anderes Primärmaterial (z. B. Biopsie) in ein Glasröhrchen mit einer flüssigen Nährlösung eingebracht werden, wobei das bakterielle Wachstum zur Trübung der Flüssigkeit führt. Eine solche Anreicherungsbouillon wird insbesondere dann angesetzt, wenn befürchtet werden muss, dass die Kultur auf Agar kein Wachstum erbringen könnte, obwohl sich Bakterien in der Probe befinden. Im Fall einer Trübung würde das Röhrchen kurz aufgeschüttelt, um eine homogene Durchmischung der Bakteriensuspension zu erzielen. Danach würde von der Suspension eine geringe Menge (ca. 10 μl) auf eine Agarplatte ausgestrichen und die Spezieszuordnung wie beschrieben erfolgen.
Grundsätzlich stellt der von vielen Klinikern bevorzugte Abstrich für die Erregerdiagnostik die ungünstigste Variante dar. Insbesondere in der septischen Unfallchirurgie und Orthopädie sollten, wann immer möglich, in flüssige Nährlösung (z. B. Thioglykolat) eingebrachte Biopsien ins Labor eingesendet werden (Abb. 5). Prinzipiell steigt die Wahrscheinlichkeit, den jeweiligen Erreger zu diagnostizieren, mit steigender Probenmenge und mit der Anzahl der beschickten Röhrchen.

Sonikation

Wie oben dargestellt bilden Bakterien auf Oberflächen Biofilme aus. Um die Wahrscheinlichkeit zu erhöhen, Bakterien, die auf einem Implantat einen Biofilm ausgebildet haben, erfolgreich anzuzüchten, kann das Implantat oder ein Teil des Implantates mit Ultraschall behandelt werden (Abb. 6) (Bjerkan et al. 2009; Erivan et al. 2018; Kobayashi et al. 2009).
Der Ultraschall führt dann zur vollständigen oder partiellen Ablösung des Biofilms. Dieser kann dann im Sonikat aufgenommen und kultiviert werden. Die Sonikation soll laut der Hersteller, die solche Geräte fabrizieren, bis zu 99 % aller anhaftenden Bakterien entfernen, sodass bis zu 10.000-mal mehr Bakterien für die Analyse zur Verfügung stehen als bei konventioneller Kultur.
Neben der Kultivierung kann das Sonikat auch einer PCR-Analyse zugeführt werden. Dabei werden Teile der Erbsubstanz so stark amplifiziert, dass das Amplifikat molekularbiologischer Analysen zugänglich ist, mit der die Identifizierung der Mikroorganismen erfolgt. Die PCR ist ein hochsensitives Verfahren, dessen Resultate mitunter allerdings schwierig zu interpretieren sind. Zudem ist das Verfahren sehr teuer, sodass es für die Routinediagnostik nur in wenigen Laboratorien, zumeist in Universitäten, zum Einsatz kommt.

Ermittlung der bakteriellen Spezies

Um Bakterien ihrer Spezies (Art) zuzuordnen, werden verschiedene Eigenschaften beurteilt. Zunächst geht es darum, ob aerobe oder anaerobe Bakterien vorliegen und ob sie grampositiv oder gramnegativ sind. Anaerobe Bakterien erkennt man daran, dass sie zwar auf Kulturplatten wachsen, die in anaerober Atmosphäre inkubiert wurden, nicht aber in aerober Umgebung mit 20 % O2. Ob es sich um grampositive oder negative Bakterien handelt, kann mit Hilfe der Gram-Färbung abgeklärt werden. In den meisten Fällen ist die Gram-Färbung aber gar nicht erforderlich, da bereits das Aussehen der Bakterienkolonien hierüber Aufschluss gibt. Gramnegative Bakterien bilden nämlich häufig etwas glänzende Bakterienkolonien, die mit einigermaßen Erfahrung leicht als solche einzuschätzen sind. Daneben weisen die Kolonien mancher Bakterien ein so charakteristisches Aussehen auf, dass der geübte Plattenableser bereits aufgrund des Aussehens nur noch eine oder wenige Reaktionen prüfen muss, um den Speziesnamen zu ermitteln. So sind meistens Aussehen und Geruch von E.coli-Kolonien so typisch, dass eigentlich nur noch der Indol-Test positiv ausfallen muss, um das Vorhandensein von E. coli zu verifizieren. Da dieser Test sehr einfach und innerhalb weniger Sekunden durchführbar ist, ist die Identifikation von E. coli oft sehr einfach.

Hämolyse

Ein wichtiges taxonomisches Kriterium ist die Fähigkeit von Bakterien zur Hämolyse, also die Fähigkeit, Erythrozyten aufzulösen. Sog. Blutplatten enthalten Schafserythrozyten, die den Platten ihre charakteristische rote Farbe verleihen. Bei hämolytischen Bakterien hellt sich die Blutplatte im Umkreis einiger Millimeter um die Kolonien herum stark auf und wird zum Teil sogar durchsichtig. Hämolysierende Kolonien findet man häufig unter anderem bei S. aureus und E. coli. Bei den Streptokokken beispielsweise ist der Grad der Hämolyse für die systematische Zuordnung sogar wegweisend.

Biochemische Reaktionen – Bunte Reihe

Das Herzstück der mikrobiologischen Speziesidentifizierung war die sog. Bunte Reihe. Hierbei wird die Fähigkeit von Bakterien analysiert, bestimmte Stoffwechselleistungen zu erbringen. Jedes Bakterium verfügt nämlich nur über ein begrenztes Repertoire von Stoffwechselleistungen und kann nicht jedes Energiesubstrat (z. B. Glukose, Laktose, Galaktose) verstoffwechseln. Wenn einer Kultur nur eine einzige Energiequelle zugesetzt wird, dann können sich nur Bakterien vermehren, die in der Lage sind, diese Quelle zu metabolisieren. Meistens führt der Abbau zu einer pH-Änderung im Medium. Wenn einem Kulturmedium ein pH-Indikator zugegeben wurde, der dem Kulturmedium je nach vorliegendem pH-Wert eine unterschiedliche Farbe verleiht, kann man anhand der Farbe des Kulturmediums auf einen Blick abschätzen, ob diese Bakterien in der Lage sind, das Nährsubstrat zu metabolisieren. Auch wenn zur Identifizierung von E. coli lediglich eine Reaktion ausreichend sein kann, ist es zur Identifikation der meisten Bakterienspezies aber erforderlich, mehrere Reaktionen zu prüfen. Bis in die 1980er-Jahre wurden diese Reaktionen in Reagenzgläsern durchgeführt, die dann verschiedenfarbig nebeneinander in einem Ständer standen, was zu dem Namen „Bunte Reihe“ führte.
Seit den 1990er-Jahren werden meist miniaturisierte Bunte Reihen verwendet (Abb. 7). Sehr kleine Systeme werden dann mit Laser- oder Diodenlicht von Maschinen abgelesen und die Ergebnisse mit Datenbanken abgeglichen, was den Identifizierungsprozess der bakteriellen Spezies erheblich beschleunigt. Beispiele solcher Maschinen wären der VITEK (Firma BioMerieux), der Phoenix (BectonDickinson) sowie der Walkaway (Siemens). Hierbei handelt es sich um die am häufigsten vertretenden Geräte. Der Vorteil dieser Geräte besteht unter anderem darin, dass gleichzeitig mit der Speziesidentifizierung auch die antibiotische Empfindlichkeitstestung erfolgt (Bobenchik et al. 2015).
Letztlich ist aber auch für diese moderne Form der Speziesidentifizierung eine länger dauernde Kultur (zumeist über Nacht) erforderlich. Insofern ist die klassische Identifizierung von Bakterien im Vergleich zu klinisch chemischen Methoden noch immer relativ langsam.

Matrix-assisted laser desorption/ionization – time of flight mass spectroscopy (MALDI-TOF MS)

Wie oben dargestellt, ist die bakterielle Diagnostik auch heute noch immer ein sehr langsames Verfahren. In der Regel beläuft sich die mikrobiologische Befunderstellung auf mehrere Tage. Im Gegensatz zur Bunten Reihe werden bei der massenspektroskopischen Untersuchung keine zeitraubenden biochemischen Reaktionen untersucht, sondern die Massen bakterieller Proteinfragmente (Reich et al. 2013). Dafür wird Material einer Bakterienkolonie auf einen Metallträger aufgebracht und mit einem Tropfen einer organischen Lösung, meistens Zimtsäure, beträufelt. Nach dem Trocknen werden die Bakterien innerhalb des MALDI-TOF-Gerätes mit einem Laser beschossen. Die dabei freigesetzten Proteinfragmente werden in einem elektrischen Feld beschleunigt und die Einschläge von einer Messapparatur registriert. Aus den Einschlägen konstruiert ein Computer ein Spektrum, von dem auf die vorliegende Spezies rückgeschlossen werden kann, gelegentlich sogar auf den jeweils vorliegenden Stamm eines bestimmten Bakteriums (Reil et al. 2011).
Die neuesten Geräte erledigen die Identifizierungen eines mit 96 Proben voll besetzten Metallträgers (96 Identifizierungen) in gut einer Stunde. Derzeit ist die antibiotische Empfindlichkeitsprüfung zwar noch nicht standardmäßig möglich, ist aber Gegenstand wissenschaftlicher Bemühungen, sodass die Empfindlichkeitsprüfung mittels MALDI-TOF MS in absehbarer Zeit möglich werden könnte (Mauri et al. 2017; Mitchell und Alby 2017).

Antibiotische Empfindlichkeitstestungen

Den behandelnden Arzt interessiert der Name des infektionsauslösenden Bakteriums meist nur zweitrangig. Wichtiger ist vielmehr, mit welchem Medikament eine Infektion erfolgreich therapiert werden kann. Um dies abzuschätzen, wird im Labor die antibiotische Empfindlichkeitsprüfung durchgeführt. Hierfür gibt es verschiedene Verfahren. Gemeinsam haben die meisten, dass die angezüchteten Bakterien mit Antibiotika in verschiedenen Konzentrationen konfrontiert werden und das dabei auftretende bakterielle Wachstum beobachtet wird. Dabei werden solche Antibiotikakonzentrationen verwendet, wie sie auch bei üblicher Dosierung im menschlichen Körper erwartet werden können.
Was sich erst mal gar nicht so kompliziert anhört, kann mitunter erstaunliche Ausmaße annehmen. So wurden in vielen Ländern zum Teil drastisch unterschiedliche Maßstäbe für die Interpretation der Empfindlichkeitstestung etabliert. Dies hatte zur Folge, dass dasselbe Testresultat in einem Land als resistent und in einem anderen Land als sensibel interpretiert wurde. Um eine Harmonisierung der Austestungskriterien in Europa (und anderen Teilen der Welt) zu erzielen, wurde im Jahre 1996 die Organisation EUCAST („European committee on antimicrobial susceptibility testing“) (http://www.eucast.org/) ins Leben gerufen, die verbindliche Kriterien für die antibiotische Empfindlichkeitsprüfung und deren Interpretation erstellt und veröffentlicht hat (EUCAST 2000). Aber auch die harmonisierte Interpretation von Testresultaten blendet aus, dass sich die Konzentration eines bestimmten Antibiotikums innerhalb desselben Organismus in Abhängigkeit vom jeweiligen Kompartiment bzw. Organ drastisch voneinander unterscheiden kann. Dass die meisten Antibiotika im Zentralnervensystem (ZNS) deutlich niedrigere Spiegel erreichen als im Serum, ist ja allgemein bekannt. Daneben gibt es aber auch Organe, in denen besonders hohe Konzentrationen auftreten, z. B. von renal ausgeschiedenen Antibiotika wie Ceftazidim, Cefuroxim und Vancomycin im Urin. Dies führt dazu, dass sich manchmal ein therapeutischer Erfolg einstellt, obwohl die Austestung dies nicht hatte erwarten lassen.
Letztlich suggeriert das Ergebnis der antibiotischen Austestung also eine nicht vorhandene Zuverlässigkeit, da es die pharmakokinetische Situation nicht abbildet. Wird die Empfindlichkeit gegenüber 2 gleichzeitig verabreichter Antibiotika untersucht, müsste die Zuverlässigkeit des Testresultats eigentlich noch mehr in Zweifel gezogen werden. Dennoch haben solche Verfahren in der Praxis ihre Berechtigung. Die Ausbreitung von Resistenzen stellt den behandelnden Arzt nämlich immer öfter vor die Aufgabe, jeden potenziellen Synergismus zwischen mehreren Antibiotika zu nutzen, um eine Infektion zu beherrschen. Allerdings wird die simultane Austestung mehrerer Antibiotika nur von wenigen Laboratorien angeboten. Eine grobe Abschätzung, ob für ein bestimmtes Bakterienisolat eine synergistische Wirkung mehrerer Antibiotika vorliegen könnte, ist aber in jedem mikrobiologischen Labor mit wenig Aufwand möglich (Abb. 8).
Grundsätzlich ist es der Sinn einer Austestung vorherzusagen, ob die Antibiose mit einem bestimmten Antibiotikum therapeutisch erfolgreich sein wird oder nicht. Nicht selten allerdings wird ein klinisch erfolgreiches Antibiotikum auf ein anderes umgesetzt, weil das später eintreffende Resultat der antibiotischen Austestung besagt, dass das Bakterium ja eigentlich resistent gegen das initial verwendete Antibiotikum ist. Ein solches Vorgehen führt den Sinn der Austestung natürlich ad absurdum, insbesondere wenn ein Antibiotikum mit schmalem Wirkspektrum dann durch eines mit breitem Spektrum ersetzt wird.

Spezieller Teil

Im speziellen Teil werden die Eigenschaften der am häufigsten auftretenden Bakteriengattungen und -spezies beschrieben. In Abb. 9 ist die Häufigkeit von Bakterien dargestellt, die von 2013–2017 aus Biopsien isoliert wurden, welche Patienten entnommen worden waren, die auf einer Station für septische Unfallchirurgie behandelt wurden.
Wie aus der Abbildung hervor geht, handelte es sich dabei überwiegend um grampositive Bakterien, von denen wiederum Staphylokokken am häufigsten angetroffen wurden. Bei den meisten Staphylokokken handelte es sich um Koagulase-negative Staphylokokken (CNS), die auf der Haut jedes Menschen massenhaft vorkommen. Der Nachweis von Hautkeimen ist grundsätzlich schwierig zu interpretieren, weil eine hohe Wahrscheinlichkeit besteht, dass die Erreger gar nicht aus dem infizierten Gewebe stammen, sondern bei Probennahme oder -verarbeitung in die Probe gelangt sind. Um Kontaminationen möglichst zu vermeiden, sollten in der septischen Chirurgie nur intraoperativ gewonnene Gewebeproben aus der Tiefe des Operationsgebietes der Analyse zugeführt werden.
Der Nachweis von Bakterien, die im Darm vorkommen, wie Enterokokken oder Enterobakterien, spricht fast immer für das Vorliegen einer Infektion, da Kontaminationen unfallchirurgischer bzw. orthopädischer Wunden mit solchen Bakterien bei Einhaltung der Basishygiene nicht vorkommen dürfen.

Staphylokokken

Bei der Gattung Staphylococcus handelt es sich um Bakterien, die sich im mikroskopischen Präparat als grampositive Haufenkokken darstellen. Mittels Katalase können sie H2O2 in H2O und O2 umwandeln, wodurch sie in der mikrobiologischen Diagnostik von Streptokokken abgegrenzt werden können.

Koagulase

Die Gattung Staphylococcus umfasst Koagulase-positive und Koagulase-negative Arten. Von den Koagulase-positiven Staphylokokken wird beim Menschen eigentlich nur Staphylococcus aureus nachgewiesen, sodass „Koagulase-negativer Staphylococcus“ (CNS) impliziert, dass es sich um eine andere Spezies als um S. aureus handelt (Becker und Peters 2009). Das Enzym Koagulase initiiert die Blutgerinnung, was zur Verklumpung von Blutplasma führt, wenn man wenige Tropfen davon mit Koloniematerial von S. aureus verrührt.
Von den Koagulase-negativen Spezies können S. epidermidis, S. lugdunensis, S. schleiferi, S. sciuri, S. simulans, S. warneri und S. xylosus gelegentlich als Infekterreger beim Menschen in Erscheinung treten. Häufig werden CNS im Labor nicht weiter differenziert, sondern nur als CNS auf dem Befund ausgewiesen. Der Hintergrund hierfür ist, dass der Nachweis häufig einen Normalbefund darstellt und dass wegen der geringen Pathogenität eine Therapie in der Regel nicht erforderlich ist. Insofern hätte die Kenntnis des genauen Speziesnamen und des Antibiogramms keine therapeutische Konsequenz, sodass die Kosten für die Ausdifferenzierung guten Gewissens eingespart werden können.

Biofilme

Allen Staphylokokken ist die Fähigkeit gemein, auf Fremdmaterialien Biofilme auszubilden. Medizinisch relevante Materialien, auf denen Staphylokokken Biofilme bilden, sind z. B. Katheter, Ports und künstliche Gelenke. Auch Piercings werden gerne angenommen.

Antibiotische Empfindlichkeit und Resistenzmechanismen

S. aureus ist das am häufigsten als Erreger von Wundinfektionen auftretende Bakterium. Nach der Verfügbarkeit von Penicillin waren die allermeisten Stämme gegen dieses Antibiotikum zunächst sensibel. Die Wirkung des Penicillins besteht darin, die Zellwandsynthese zu beeinträchtigen. Im Detail besteht der Mechanismus Zellwandsynthese-beeinträchtigender Antibiotika darin, an bestimmte Proteine zu binden und so den weiteren Aufbau der Zellwand an dieser Stelle abzubrechen. Sinniger Weise nennt man diese Proteine Penicillin-Bindeproteine (PBP). Eine nicht mehr intakte Zellwand führt zum Platzen der Bakterien und somit zu deren Absterben.
Doch schon bald nach Einführung des Penicillins traten die ersten resistenten Stämme auf. Diese Resistenz wurde durch die Produktion von Penicillinase erzielt. Es handelt sich um ein Enzym, das in der Lage ist, Penicillin und dessen Abkömmlinge (Ampicillin, Amoxicillin, Piperacillin) zu spalten (Chandler et al. 1951).
Zur Umgehung dieser Resistenz stand dann aber mit den Cephalosporinen eine weitere Antibiotikaklasse zur Verfügung, die von der Penicillinase der Staphylokokken nicht abgebaut werden kann.
Daneben wurden Penicillinase-feste Penicilline entwickelt. Die Ursubstanz dieser Gruppe war das Methicillin, das aufgrund der schweren Nebenwirkungen und geringen Wirksamkeit nur für kurze Zeit in den 1960er-Jahren angewendet wurde. Stattdessen wurden Verträglichkeit und Wirksamkeit deutlich verbessert, sodass mit dem Oxacillin (InfectoStaph®, Stapenor®), Dicloxacillin (Dichlor-Stapenor®) und Flucloxacillin (Staphylex®) mehrere gut verträgliche und wirksame Isoxazolylpenicilline zur Verfügung stehen. Der Vorteil der Antibiotika dieser Gruppe besteht auch darin, dass sie ein nur schmales Spektrum aufweisen und ihre Wirksamkeit auf grampositive Bakterien beschränkt ist.
Allerdings ließ die bakterielle Antwort nicht lange auf sich warten. Diesmal veränderten die Staphylokokken die Zielstruktur der Antibiotika so, dass diese nicht mehr an die Zielstrukturen binden konnten und wirkungslos wurden. Die Struktur, an die Penicilline andocken, nennt man Penicillin-Bindeproteine (PBP). Allerdings können die Antibiotika nicht an das PBP2a andocken, sodass Bakterien, die diesen Zellwandbaustein bilden, von solchen Antibiotika nicht geschädigt werden (Chambers 1988). Obwohl das PBP2a also eigentlich ein „Nicht-Penicillin-Bindeprotein“ ist, wird es weiterhin zu den PBP gezählt. Aus historischen Gründen bezeichnet man die hierdurch vermittelte Resistenz als „Methicillin-Resistenz“, obwohl das Antibiotikum heutzutage gar nicht mehr zur Verfügung steht.
PBP2a findet man bei verschiedenen Staphylokokken. In Krankenhäusern weisen es ca. 60–80 % aller S.-epidermidis-Isolate auf. Leider vermittelt PBP2a nicht nur die Resistenz gegen alle Penicilline, sondern auch gegen alle Cephalosporine (Ausnahmen sind Cephalosporine der 5. Generation: Ceftarolin und Ceftobirol) und Carbapeneme – alles Antibiotika, die in die Zellwandsynthese eingreifen. Wegen der insgesamt nur geringen Pathogenität wird dem Methicillin-resistenten S. epidermidis (MRSE) sowie anderer Methicillin-resistenter CNS aber nur wenig Aufmerksamkeit geschenkt. Da S. aureus eine deutlich größere Pathogenität als CNS aufweist, stellt der PBP2a-positive und folglich Methicillin-resistente S. aureus (MRSA) eine erheblich größere Herausforderung für die Krankenversorgung dar.

S. epidermidis

Der am häufigsten nachweisbare CNS ist S. epidermidis. Einerseits stellt das Bakterium zwar einen gutmütigen Bewohner der menschlichen Haut dar, andererseits ist es ein besonders eifriger Biofilmbildner. Da Biofilme einen hervorragenden Schutz vor Antibiotika darstellen, können einmal von S. epidermidis besiedelte Fremdkörper (Katheter, Ports, Prothesen) mit konservativen Maßnahmen in der Regel nicht mehr von diesem Bakterium befreit werden, sodass als einzige Therapieoption letztlich nur noch die Fremdkörperentfernung bleibt. Grundsätzlich ist S. epidermidis zwar erheblich weniger pathogen als S. aureus. Aufgrund der ausgeprägten Biofilmbildung wird S. epidermidis beim Einbau künstlicher Gelenke von vielen aber sogar mehr gefürchtet als S. aureus. Im Krankenhaus isolierte S. epidermidis weisen meist ohnehin eine ausgeprägte Antibiotikaresistenz auf, sodass eine antibiotische Therapie bei diesem Keim auch deshalb schon wenig aussichtsreich ist.

S. saprophyticus

S. saprophyticus ist zwar auch ein CNS, der die menschliche Haut bewohnt, tritt gelegentlich aber auch als Erreger von Harnwegsinfektionen auf. Betroffen sind vor allem meist jüngere sexuell aktive Frauen. Aber auch als Erreger einer Pyelonephritis bzw. einer Urosepsis wurde S. saprophyticus nachgewiesen (Pailhoriès et al. 2017). Bei Männern verursacht das Bakterium gelegentlich Urethritiden und Prostatitiden.

S. aureus und MRSA

S. aureus ist der Wundinfektionserreger schlechthin. Der Keim wird regelhaft aus eiternden Wunden, Abszessen und Empyemen isoliert. Einen der wichtigsten Pathogenitätsfaktoren stellt die Koagulase dar (Abb. 10).
Daneben besiedelt S. aureus sehr gerne die entzündete bzw. anderweitig affektierte Haut, z. B. auf psoriatischen Plaques und Ulzerationen, wobei eine Infektion nicht immer vorliegen muss. Auf solchen Plaques wird S. aureus oft zusammen mit β-hämolysierenden Streptokokken nachgewiesen. Daneben kann S. aureus alle möglichen anderen Infektionen hervorrufen, unter anderem Harnwegsinfekte, Pneumonien, Gastroenteritiden und Meningitiden.
S. aureus kommt bei ca. 30 % aller gesunden Personen als normaler Besiedler vor. Noch einmal 20–30 % weisen den Keim gelegentlich auf. Wenn S. aureus nachzuweisen ist, dann in der Regel im Kopfbereich und hier vor allem in der Nase, weniger häufig im Rachen und am Haaransatz. Warum der Keim bei manchen Personen dauerhaft nachgewiesen werden kann und bei anderen gar nicht, ist nicht hinreichend belegt. Allgemein geht man aber davon aus, dass besiedelte Personen bestimmte Moleküle auf der Nasenschleimhaut exprimieren oder in höherer Anzahl exprimieren, an die sich S. aureus andocken bzw. festhalten kann. Die Moleküle, an die S. aureus andockt, nennt man Fibronektin-bindende Proteine. Die Expression Fibronektin-bindender Proteine kann seitens der Bakterien gesteigert werden, was wiederum dazu führt, dass die Bakterien dann besser an die Schleimhaut andocken können, was die Wahrscheinlichkeit einer andauernden Besiedlung erhöht. Ein Trigger der vermehrten Expression ist die Verabreichung von Ciprofloxacin in einer solchen Konzentration, die bei empfindlichen Stämmen noch nicht zur Abtötung der Bakterien (subinhibitorische Konzentration) führt (Bisognano et al. 1997, 2004). Da es mit einer systemischen Antibiose in der Regel nicht möglich ist, eine nasale Besiedlung zu beenden, muss davon ausgegangen werden, dass praktisch jede Therapie mit Ciprofloxacin paradoxer Weise für S. aureus eine Verbesserung der Besiedlungsverhältnisse zur Folge haben dürfte. Ein Sanierungsversuch während einer laufenden Antibiose mit Ciprofloxacin ist also wenig Erfolg versprechend.
Bei einem MRSA liegt die unschöne Kombination eines sehr pathogenen Bakteriums mit einer ausgeprägten Antibiotikaresistenz (Methicillin-Resistenz durch PBP2a) vor. Auch für den MRSA gilt, dass eine Therapie mit Ciprofloxacin die Besiedlung mit MRSA insgesamt begünstigt. Interessanterweise verliefen die Markteinführung des Ciprofloxacin und die Ausbreitung vom MRSA zeitlich kongruent. Ciprofloxacin ist wie andere Chinolone zur Behandlung von Kindern nicht zugelassen. In Übereinstimmung mit oben dargestellter Theorie stellt MRSA bei Kindern ein selten auftretendes Problem dar. Insofern dürfte die zunehmende Verwendung dieses Antibiotikum wesentlich zur Verbreitung von MRSA beigetragen haben.
War die Mortalität einer MRSA-Infektion in den 1990er-Jahren noch deutlich größer als die einer Infektion mit „normalem“ S. aureus (MSSA), ist sie Dank der Verfügbarkeit neuer Antibiotika wie Daptomycin, Linezolid und die Cephalosporine der 5. Generation (Ceftarolin, Ceftobiprol) mittlerweile „nur“ noch ähnlich groß, wie die von MSSA-Infektionen (Yaw et al. 2014).
Eigene Erfahrungen legen nahe, dass die dauerhafte Elimination eines MRSA bei älteren Patienten (ab 60 Jahre) in den meisten Fällen unmöglich ist. Auch wenn der MRSA in mehreren Kontrolluntersuchungen zunächst nicht mehr nachweisbar war, taucht er bei den meisten Menschen später wieder auf, z. B. in Folge einer antibiotischen Behandlung. Dennoch erfolgt bei jedem unserer Patienten eine sog. Sanierung mit desinfizierenden Haut- und Schleimhautpräparaten, aber eben nicht mit dem in den meisten Fällen unerreichbaren Ziel, die Besiedlung dauerhaft zu beenden, sondern mit der realistischen Zielsetzung, die Bakterienlast drastisch zu reduzieren. Damit soll die Wahrscheinlichkeit der Weiterverbreitung während des stationären Aufenthaltes und die Gefahr einer Autoinfektion vermindert werden, dass also der die Patienten bislang nur besiedelnde MRSA eine Infektion verursacht, indem er z. B. einen liegenden Katheter oder eine Operationswunde als Eintrittspforte in den Körper nutzt.
Unabhängig von der Resistenzlage kann S. aureus verschiedene Gene aufweisen, die weitere Pathogenitätsfaktoren kodieren. Von diesen dürfte das Panton-Valentine-Leukozidin (PVL)1 das für den septischen Unfallchirurgen relevanteste sein (Shallcross et al. 2013). Das Gen kodiert ein Toxin gleichen Namens, das neutrophile Granulozyten zerstört. Anstatt also von den Granulozyten phagozytiert und zerstört zu werden, nutzt S. aureus diese als Nahrungsquelle und lässt außer der unverdaulichen DNA nicht viel übrig. Dieser Vorgang erklärt, warum sich anstatt von Eiter meist eine nur krümelige Masse entleert, wenn derartige Abszesse gespalten werden. Die typische Klinik betroffener Patienten stellt sich in Form über Monate bis Jahre rezidivierend auftretender Abszesse an unterschiedlichen Körperstellen dar (Abb. 11). Da es keinen Surrogatmarker gibt, der auf das Vorliegen eines PVL-positiven S. aureus hinweist, muss dem Labor der Hinweis gegeben werden, eine PCR zum Nachweis des pvl-Gens durchzuführen, für den Fall, dass ein S. aureus isoliert werden würde.
Um den Erreger zu eliminieren, sind umfangreiche Sanierungsmaßnahmen erforderlich, die zum Teil über Monate andauern müssen. Eine Antibiose hilft nur zum Abheilen einzelner Abszesse, ist aber zur Erregerelimination nicht geeignet.
Im Gegensatz zum „normalen“ MRSA ist der Erwerb eines PVL-positiven MRSA nicht mit Klinikaufenthalten assoziiert. Die Besiedlung erfolgt in Deutschland fast immer im ambulanten Bereich. Deshalb wird dieser Erreger als „community acquired MRSA“ (c-MRSA bzw. ca-MRSA) bezeichnet.

Streptokokken

Bei der Gattung Streptococcus handelt es sich um Bakterien, die sich im mikroskopischen Präparat als grampositive Kettenkokken darstellen und im Gegensatz zu Staphylokokken keine Katalase bilden.

Systematik

Im Gegensatz zu vielen anderen Bakteriengattungen ist es nicht ausreichend möglich, Streptokokken aufgrund ihrer Stoffwechselfähigkeiten suffizient zu unterscheiden. Dies gilt insbesondere für die sog. Viridans-(vergrünende)Streptokokken.
Werden Streptokokken auf Schafserythrozyten-enthaltenden Kulturplatten (Blutplatten) angezüchtet, führen bestimmte Enzyme zur Auflösung der Erythrozyten und zum Abbau des Hämoglobins. Das Hämoglobin kann dabei komplett oder aber nur unvollständig abgebaut werden. Bei unvollständigem Abbau wird das Hämoglobin zu einer grünen Substanz verstoffwechselt, es kommt zur Grünfärbung des Agars im Bereich um die Bakterienkolonien. Die Grünfärbung wird α-Hämolyse genannt. Beim kompletten Abbau wird die Blutplatte durchsichtig, man spricht hier von einer β-Hämolyse. Allerdings gibt es auch Streptokokken, die keine Verfärbung des Agars verursachen. Obwohl also keine Hämolyse eintritt, wird dies aus Gründen der Vollständigkeit als sog. γ-Hämolyse bezeichnet.
β-hämolysierende Streptokokken können vielerlei Sorten von Wundinfektionen hervorrufen, weshalb sie auch pyogene Streptokokken (pyon = griechisch „Eiter“) bezeichnet werden.
Von den β-hämolysierenden Streptokokken wurden die sog. Viridans-Streptokokken abgegrenzt. Hierbei handelt es sich um ein inhomogenes Sammelsurium meist α-hämolysierender (vergrünender) sowie γ-hämolysierender Streptokokken, die physiologisch vor allem in der Mundhöhle vorkommen. In den 1990er-Jahren wurden diese Viridans-Streptokokken mit molekularbiologischen Verfahren in insgesamt 5 Gruppen eingeteilt. Das wichtigste Verfahren hierfür war die Sequenzierung des Gens, das die 16sRNA der Ribosomen kodiert.
Leider führen die zur Einteilung der Streptokokken verwendeten Verfahren nicht immer zu deckungsgleichen Resultaten. Es gibt vielmehr viele Überschneidungen und Inkongruenzen, sodass die Systematik der Streptokokken häufig schwer nachzuvollziehen ist.

β-hämolysierende Streptokokken

In der Vergangenheit erfolgte für die Routinediagnostik die Benennung β-hämolysierender Streptokokken meist gemäß der Einteilung von Rebecca Lancefield (1895–1981). Grundlage dieser Einteilung ist die Tatsache, dass β-hämolysierende Streptokokken bestimmte Moleküle in der Zellwand aufweisen, gegen die Nagetiere spezifische Antikörper ausbilden. Werden diese Moleküle an Nagetiere verimpft, erfolgt die Bildung von Antikörpern und das Serum dieser Tiere kann für die Typisierung von Streptokokken verwendet werden. Derzeit werden die Serotypen A-H sowie K-V für die Einteilung von Streptokokken unterschieden, wobei sich der Untersuchungsumfang im Rahmen der Routinediagnostik für β-hämolysierende Streptokokken auf 5 Serotypen (A-C, F, G) beschränkt und die allermeisten Isolate hiermit auch tatsächlich zugeordnet werden können. Allerdings agglutinieren manche Arten nicht nur mit Serum einer bestimmten Gruppe, sondern je nach Isolat mit Seren unterschiedlicher Gruppen. So agglutinieren Isolate der Spezies S. dysgalactiae ssp. equisimilis meist zwar mit Seren der Gruppen C oder G, können gelegentlich aber auch mit Seren der Gruppe A agglutinieren (Tab. 2).
Tab. 2
Häufige Spezies β-hämolysierender Streptokokken, deren korrespondierende Lancefield-Gruppen und häufige Krankheitsbilder
Spezies
Lancefield Gruppe
Häufige Krankheitsbilder
S. pyogenes
A
Angina tonsillaris, Erysipel, nekrotisierende Fasziitis
S. agalactiae
B
Kindbettfieber, Neugeborenensepsis
S. dysgalactiae ssp. equisimilis
C, G, (A)
Viele Stämme haben geringe Pathogenität; die des häufigsten Stamms stG62647 ist aber ähnlich wie bei S. pyogenes und verursacht ähnliche Infektionen
S. anginosus
C, keine Hämolyse, (A)
Geringe Pathogenität, eher selten Wund- bzw. Harnwegsinfekte (HWI)
Aus der Analyse mittels Bunter Reihe sowie MALDI-TOF MS resultiert dagegen keine Einteilung nach Lancefield in Serogruppen, sondern direkt der Speziesname.
Verkompliziert wird dieses Phänomen durch die Tatsache, dass einige der Viridans-Streptokokken manchmal ebenfalls eine β-Hämolyse aufweisen. In Tab. 2 sind die häufigsten humanpathogenen Spezies β-hämolysierender Streptokokken den Lancefield-Gruppen und den häufigsten Krankheitsbildern zugeordnet.
β-hämolysierende Streptokokken verfügen über ein Repertoire verschiedener Pathogenitätsfaktoren. Allerdings haben sie im Gegensatz zu S. aureus keine Koagulase, die die Bildung räumlich klar abgegrenzter Abszesse ermöglicht. Insofern weisen durch β-hämolysierende Streptokokken verursachte Infektionen oft einen flächigen Charakter auf, z. B. das Erysipel. Die flächige Gewebeinfiltration wird durch mehrere Pathogenitätsfaktoren begünstigt: Die Hyaluronidase löst Bindegewebe auf, die Streptokinase löst Fibrin auf und die Streptolysine O und S zerstören Zellmembranen. Je nach dem Repertoire an Pathogenitätsfaktoren und nach deren ins Gewebe freigesetzter Menge kann die Pathogenität von Bakterien derselben Spezies variieren. Insgesamt sind außerhalb der Geburtshilfe die meisten Infektionen beim Menschen durch β-hämolysierende Streptokokken der Gruppe A verursacht. Hierbei kann es sich um Infektionen der Haut (Erysipel, Impetigo) und der Schleimhäute (Angina, Scharlach) sowie um invasive Infektionen (Myositis, nekrotisierende Fasziitis, „Toxic Shock Syndrome“ [TSS]) handeln.
Folgeerkrankungen von Infektionen mit β-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A sind 2 primär nichtinfektiöse Komplikationen: das akute rheumatische Fieber und die Poststreptokokken-Glomerulonephritis. Aus Platzgründen werden diese Krankheitsbilder hier aber nur erwähnt.

β-hämolysierende Streptokokken der Gruppe A

Angina
Bei der Angina handelt es sich um die Mandelentzündung. Im Gegensatz zu den häufig auftretenden viralen Infektionen stellen sich bei der durch β-hämolysierende Streptokokken entweder kleine Stippchen auf der Mandeloberfläche (Angina lacunaris) oder größere weißliche Flecken (Angina follicularis) dar. Die Angina kann rezidivierend auftreten.
Erysipel
Zwar wird ein Erysipel gelegentlich auch durch Staphylokokken verursacht, meist aber von β-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A. Das Erysipel beruht auf einer flächigen Infiltration der Haut durch diese Bakterien, die von einer scharf abgegrenzten Rötung der betroffenen Haut gekennzeichnet ist. Im Gegensatz zum Staphylokokkenabszess sollte ein Erysipel nicht chirurgisch eröffnet werden. Somit besteht meistens keine Möglichkeit zur Entnahme einer Probe für die mikrobiologische Diagnostik. An der Vorderseite der Unterschenkel lokalisiert, kann es gelegentlich schwierig werden, ein Erysipel von einer Stauungsdermatitis abzugrenzen. Der Antistreptolysintiter zur Unterscheidung hat sich in eigenen Beobachtungen nicht bewährt.
Häufig weist das Erysipel einen rezidivierenden Verlauf auf, sodass die Behandlung recht komplex werden kann. Betroffen sind meist die Unterschenkel übergewichtiger Menschen. Man nimmt an, dass die Bakterien dabei in den Lymphgefäßen persistieren und das Rezidiv von dort bei passender Gelegenheit ausgeht. Eigene klinische Beobachtungen stimmen mit diesem Modell gut überein. Bei Übergewicht ist nicht oft nur der venöse, sondern auch der lymphatische Rückfluss an den Beinen insuffizient, und es kommt zur Stase der Flüssigkeiten. Alle Maßnahmen, die den Rückfluss verbessern, sollten sowohl zur Therapie als auch zur Prophylaxe genutzt werden, z. B. Beine hochlegen und elastokompressiv wickeln, Muskelpumpe aktivieren. Das Tragen von Kompressionsstrümpfen kann ebenfalls zur Prophylaxe eingesetzt werden. Durch das unterschiedliche Fettverteilungsmuster von Männern und Frauen sollten Frauen häufiger betroffen sein, was eigene Beobachtungen bestätigen. Daneben traten Rezidive eines Erysipel bei eigenen Patienten in verschiedenen Konstellationen mit gestörtem Lymphabfluss auf, z. B. am Arm einer Patientin, deren axilläre Lymphknoten wegen eines Tumorleidens entfernt worden waren und die anschließend auch bestrahlt wurde.
Das Rezidiv eines Erysipels entsteht also nicht wegen einer sich ausgebildeten Resistenz, sondern vor allem wegen anatomisch und physiologischer Gegebenheiten. Somit kann und sollte ein einmal erfolgreich eingesetztes Antibiotikum auch beim Rezidiv wieder zur Anwendung kommen. Teilweise müssen bei den übergewichtigen Patienten aber deutlich höhere Mengen verabreicht werden. Antibiotikum der Wahl ist Penicillin G, bei Penicillinallergie kann Cefazolin verabreicht werden. Auch mit Daptomycin hat der Autor meist gute Erfahrungen gemacht. Bei chronischem Rezidiv kann die Gabe von Depot-Penicillin, z. B. Benzathin Penicillin G i.m., erforderlich werden.
Impetigo
Bei der Impetigo handelt es sich um eine entweder von β-hämolysierenden Streptokokken oder Staphylococcus aureus hervorgerufene Infektion der Haut. Betroffen sind meistens kleine Kinder. Typisch ist die Ausbildung zumeist mehrerer Areale oft im Kopfbereich, die jeweils zunächst eine scharf begrenzte Rötung aufweisen, dann aber rasch Blasen bilden und die zu Krusten eintrocknen. Da die Bläschen sehr viele Bakterien enthalten, ist die Ansteckungsgefahr sehr groß und entsprechend schnell kann sich die Infektion gerade unter Kindern verbreiten. Aus diesem Grund wird häufig auch der Begriff Impetigo contagiosa zur Bezeichnung des Krankheitsbildes gebraucht. Unglücklicher Weise sieht die Haut betroffener Kinder wie mit Honig bedeckt aus, was nicht unbedingt dazu beiträgt ist, andere Kinder von der Berührung des Erkrankten abzuhalten.
Nekrotisierende Fasziitis
Gelegentlich verlaufen Wundinfektionen durch β-hämolysierende Streptokokken der Gruppe A fulminant und können dann eine nekrotisierende Fasziitis verursachen. Der fulminante Verlauf lässt sich aus dem englischen Begriff „flesh-eating bacteria“ (fleischfressende Bakterien) erahnen. Meist wird die Infektion durch einen bestimmten Stamm verursacht: Streptococcus pyogenes Typ M-1 (Chelsom et al. 1994).
Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis aufweisen, müssen beim Nachweis β-hämolysierender Streptokokken der Gruppe A isoliert werden, um die Verbreitung der auslösenden Bakterien zu unterbinden. Aus epidemiologischen Gründen sollten die Bakterien zur weiteren Charakterisierung vom Labor an das entsprechende Referenzlabor weitergeleitet werden. In den letzten Jahren wurden solche Infektionen zunehmend häufig aber auch von S. dysgalactiae ssp. equisimilis Stamm stG62647 verursacht (Oppegaard et al. 2017).
Superantigene und das „Toxic Shock Syndrome“ (TSS)
Normaler Weise bekämpfen Immunzellen nur solche Antigene (Bakterien, Viren, Tumoren etc.), die eine zu ihrem jeweiligen Rezeptor korrespondierende Struktur aufweisen. Superantigene dagegen führen zu einer Überstimulation des Immunsystems, bei der sehr viele Immunzellen unspezifisch aktiviert werden und das, obwohl die eigentlichen Zielantigene der betreffenden Immunzellen gar nicht vorhanden sind. Im Rahmen dieser Überstimulation kann es zu einer generalisierten Entzündungsreaktion kommen, bis hin zum Multiorganversagen (Low 2013; Proft und Fraser 2007). Eine generalisierte Entzündungsreaktion mit Multiorganversagen infolge der Wirkung von Superantigenen wird als „Toxic Shock Syndrome“ (TSS) bezeichnet.
Das TSS kann von besiedelten Wunden ausgehen, wurde aber auch bei menstruierenden Frauen beobachtet, die besiedelte Tampons verwendet hatten. Insbesondere wenn solche Tampons auch noch versehentlich in der Vagina vergessen werden, sind die Bakterien in der Lage, sich so stark zu vermehren, dass eine für die Auslösung eines TSS ausreichende Menge an Toxin produziert wird.
Ein TSS wird in der Regel von S. aureus oder S. pyogenes hervorgerufen, wobei die Letalität eines von S. pyogenes verursachten TSS mit bis zu 30 % ca. 10-fach höher ist als die eines von S. aureus verursachten TSS. Aufgrund der Schwere des Krankheitsbildes sollten Patienten mit einem TSS von Patienten mit offenen Wunden ferngehalten und nicht im selben Zimmer untergebracht werden.

β-hämolysierende Streptokokken der Gruppe B

5–20 % aller Personen sind im Genital- und Analbreich mit β-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe B besiedelt. Aufgrund ihrer Lokalisation verursachen sie insbesondere Infektionen im Zusammenhang mit dem Geburtsvorgang, wobei sowohl Mutter als auch Kind betroffen sein können.
Neben einer unter der Geburt erworbenen Infektion können präpartale Infektionen der Mutter einen vorzeitigen Blasensprung, eine Frühgeburt und sogar einen septischen Abort hervorrufen.
Bei Neugeborenen wird die „Early onset“-Infektion, die sich innerhalb der ersten Lebenswoche manifestiert, von der „Late onset“-Infektion unterschieden (Vornhagen et al. 2017). Die „Late onset“-Neugeboreneninfektion kann bis zu 6 Wochen nach der Geburt auftreten.
Heutzutage wird jede Schwangere möglichst nah am Geburtstermin auf eine Besiedlung mit β-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe B untersucht. Besiedelte Wöchnerinnen erhalten dann kurz vor der Geburt eine einmalige Antibiotikagabe, die zum einen die Wahrscheinlichkeit und das Ausmaß einer bakteriellen Übertragung auf das Baby vermindert und zum anderen einer mütterlichen Infektion vorbeugt.
Eine lang anhaltende antibiotische Sanierung des Anal- und Genitalbereichs ist nicht möglich, da nach erfolgreicher Behandlung eine spontane Neubesiedlung der Frau stattfinden würde.

Viridans-Streptokokken

Als Viridans-Streptokokken werden 5 verschiedene Gruppen vergrünender Streptokokken zusammengefasst. Diese Unterteilung beruht insbesondere auf den Resultaten der Analyse des Gens der 16sRNA. Bevor diese Art der Analyse verfügbar war, wurden die 5 Gruppen als Viridans-Streptokokken bezeichnet. Eine weitere Gemeinsamkeit dieser Streptokokken ist, dass sie alle in der Mundhöhle vorkommen. Tab. 3 fasst die von diesen Streptokokken verursachten Infektionserkrankungen zusammen (Dworkin et al. 2006).
Tab. 3
Untergruppen von Viridans-Streptokokken und deren Beteiligung an Infektionen. Die Benennung der Gruppen erfolgte jeweils nach einer Spezies, die dieser Gruppe zugeordnet ist
Spezies
Erkrankung
S. anginosus
Wund-, Harnwegsinfekte
S. mitis
Subakute Endokarditis
S. salivarius
Selten Infektionen
S. bovis/equinus
Endokarditis, Genitalinfektionen, Sepsis bei Vorliegen gastrointestinaler Tumoren
S. mutans
Karies, Endokarditis
Insgesamt ist die Pathogenität vergrünender Streptokokken aber erheblich geringer als die β-hämolysierender Streptokokken.
Der Nachweis vergrünender Streptokokken aus tiefen Biopsien bzw. aus der Blutkultur geht in den allermeisten Fällen mit einem sanierungsbedürftigen Zahnstatus einher. Aus pragmatischen Gründen sollte die Sanierung des Zahnstaus bei geplanten Wahleingriffen bereits vor, ansonsten während des stationären Aufenthalts erfolgen. Hintergrund der Überlegung ist die Tatsache, dass diese Patienten in der Regel eine wirksame i.v. Antibiose erhalten, die der erneuten Streuung der Bakterien in die Blutbahn deutlich besser vorbeugen dürfte als das bei vielen Zahnärzten beliebte Clindamycin.

Enterokokken

Enterokokken sind mit den Streptokokken verwandt, früher wurden sie der Lancefield Gruppe D zugeordnet. Enterokokken sind grampositive Kettenkokken; die Katalase Reaktion fällt negativ aus. Auf der Blutplatte findet sich um die Kolonien eine mehr oder weniger stark ausgeprägte Vergrünung.
In vielen Infektionsstatistiken werden Enterokokken als häufig auftretende Infektionserreger geführt. Die Richtigkeit dieser Aussage muss stark angezweifelt werden, weil Enterokokken eine nur gering ausgeprägte Pathogenität aufweisen. In Wahrheit dürfte es sich bei den meisten Nachweisen lediglich um Besiedlungen ohne krankhafte Relevanz handeln. Der Nachweis aus tiefen intraoperativ entnommenen Biopsien ist dagegen weitestgehend dafür beweisend, dass sie an der Infektion zumindest beteiligt sind.
Klinisch relevant ist vor allem Enterococcus faecalis (Goh et al. 2017). Die Pathogenität von E. faecalis, also die Fähigkeit, Infektionen zu verursachen, ist deutlich größer als die der anderen Enterokokkenarten, allerdings weit geringer als die von S. aureus.
Enterokokken weisen intrinsische Antibiotikaresistenzen auf, sodass sie häufig insbesondere dann nachgewiesen werden, wenn zuvor eine antibiotische Therapie stattgehabt hat. Wenn sich die Enterokokken dann infolge einer Antibiose ausgebreitet haben, wird ihr Nachweis z. B. aus Sputum fälschlicherweise als für den Infekt ursächlich betrachtet. Dies gilt insbesondere für E. faecium. Da viele Besiedlungen nicht therapiebedürftig sind, kann man E. faecium ohne Übertreibung als eine der am häufigsten mit Reserveantibiotika unnötig behandelte Bakterienspezies betrachten.
Das physiologische Habitat von Enterokokken ist der Darm. Dementsprechend werden sie häufig bei Harnwegs- und Wundinfektionen vor allem im Abdominalbereich isoliert. Daneben treten sie als Erreger von Sepsis inkl. Neugeborenensepsis und Endokarditiden in Erscheinung. Auch wurden sie als Verursacher nosokomialer Infektionen nachgewiesen.
Auch wenn die Pathogenität von Enterokokken relativ gering ist, gestaltet sich die Therapie wegen der Resistenzen im Fall einer Infektion häufig schwierig. Für die Behandlung von E. faecalis kommen Ampicillin und Vancomycin in Betracht, während die allermeisten E. faecium Stämme resistent gegen Ampicillin sind. Vancomycin ist allerdings schlecht gewebegängig, insbesondere in Knochen werden keine hohen Spiegel erzielt. Alternativ kann Teicoplanin verwendet werden, dass wie Vancomycin zu den Glykopeptiden gehört. Zwar ist Teicoplanin deutlich gewebegängiger als Vancomycin, ist aber meist auch sehr viel teurer. Linezolid kann ebenfalls eingesetzt werden und hat den Vorteil, dass es nach oraler Gabe gut resorbiert wird. Allerdings bilden Enterokokken sehr schnell Resistenzen gegen Linezolid aus, bei E. faecium muss bereits nach einer kumulativen Therapiedauer von 21 Tagen mit dem Auftreten resistenter Isolate gerechnet werden. Eine weitere Therapieoption stellt die Gabe von Daptomycin dar, dass mit 10 mg/kg Körpergewicht aber eine deutlich höhere Dosierung erfordert als die übliche Dosierung von 350–500 mg/Tag.
Eine Besonderheit der Enterokokken ist die intrinsische Resistenz gegen Aminoglykosid-Antibiotika (z. B. Gentamicin). Diese beruht darauf, dass die Antibiotika die dicken Zellwände von Enterokokken nicht überwinden und somit auch nicht ins Bakterieninnere eindringen können. Wenn neben dieser Diffusionsbarriere auch noch ein verändertes Ribosom vorliegt, dessen Struktur die Bindung von Aminoglykosid-Antibiotika beeinträchtigt, liegt eine sog. High-Level-Aminoglykosid-Resistenz (HLAR) vor. Die intrinsische Resistenz lässt sich umgehen, indem Gentamicin mit einem zellwandwirksamen Antibiotikum kombiniert wird (z. B. Ampicillin, Vancomycin, Teicoplanin). Die Antibiotika verstärken sich dann gegenseitig in ihrer Wirkung. Bei Vorliegen einer HLAR bringt die Verabreichung eines Aminoglykosids allerdings keinen Vorteil und sollte wegen der Gefahr nicht unerheblicher Nebenwirkungen unterbleiben.

Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE)

VRE sind resistent gegen Glykopeptide (Vancomycin und/-oder Teicoplanin). Während E. gallinarum und E. casseliflavus intrinsisch gegen Vancomycin resistent sind, liegt bei E. faecalis und E. faecium eine erworbene Resistenz vor. Allerdings sind E. faecalis-VRE in Deutschland derzeit eine Rarität, sodass in der Regel E. faecium gemeint ist, wenn von VRE die Rede ist. Wie Vancomycin-empfindliche E. faecium Isolate werden VRE häufig bei Harnwegs- und Wundinfektionen vor allem im Abdominalbereich, bei Sepsis und bei Endokarditiden nachgewiesen.
Bei heute auftretenden E. faecium-VRE handelt es sich um gut an den Menschen adaptierte Krankenhauskeime. Da es sich also um auf Menschen spezialisierte VRE-Stämme handelt, wird angenommen, dass die VRE-Besiedlung über Monate und Jahre, wenn nicht sogar dauerhaft besteht.
Bei E.-faecium-VRE kann man 2 Resistenztypen voneinander unterscheiden. Während das Resistenzgen vanA sowohl eine Resistenz gegen Vancomycin als auch gegen Teicoplanin vermittelt, bewirkt vanB nur eine Resistenz gegen Vancomycin, nicht aber gegen Teicoplanin (Mutters et al. 2013).
Die intrinsisch Vancomycin-resistenten E. gallinarum und E. casseliflavus treten aufgrund der geringen Pathogenität in der septischen Unfallchirurgie und Orthopädie praktisch nie als Erreger von Infektionen auf.

Andere grampositive Haut- und Umweltkeime

Die am häufigsten auftretenden Spezies, die die Hautflora bzw. das Mikrobiom der Haut bilden, wurden bereits abgehandelt. Dabei handelt es sich um S. epidermidis und andere CNS, aber auch um S. aureus. Seltener treten S. mitis sowie Propionibacterium acnes (neuer Name: Cutibacterium acnes) und Korynebakterien auf (Grice und Segre 2011).
Propionibacterium acnes ist ein Sauerstoff-tolerantes grampositives anaerobes Stäbchen. Wie der Name schon erahnen lässt, ist das Bakterium an der Entstehung der Akne beteiligt, tritt ansonsten aber nur selten als Infektionserreger in Erscheinung. Allerdings sind sie im eigenen Krankengut bei Implantat-assoziierter Infektion in Verbindung mit nur geringen klinischen Entzündungszeichen nicht selten nachweisbar.
Bei den Korynebakterien handelt es sich um eine Gattung grampositiver aerober Stäbchen, der mehrere Spezies angehören. Auch diese Gattung weist eine nur geringe Pathogenität auf.
Für den septischen Unfallchirurgen und Orthopäden spielen Propioni- und Korynebakterien eine nachrangige Rolle. Wenn sie aus Wunden wie z. B. Hautulzera isoliert werden, liegt eine nur geringe Wahrscheinlichkeit vor, dass sie ursächlich sind. In den allermeisten Fällen dürfte es sich um reine Besiedlungen handeln. Ähnliches gilt für Mikrokokken (grampositiv, aerob), die häufiger von Kindern als von Erwachsenen isoliert werden (Micrococcus luteus, M. flavus) und für Vertreter der Gattung Bacillus. Dies sind grampositive aerobe sporenbildende Stäbchen. Da die Sporen den Bakterien helfen, ungünstige Lebensbedingungen zu überleben, können sie sehr viel länger bei Trockenheit und anderen Extremsituationen persistieren. Dementsprechend kann man sie auf allen möglichen Oberflächen, z. B. im Staub auf Fensterbänken, nachweisen.
Nachweise von Bakterien der aufgeführten Gattungen aus der Blutkultur sollten wie die CNS am ehesten an Kontaminationen bei der Entnahme denken lassen, obwohl auch diese Gattungen einige Vertreter pathogener Spezies aufweisen (z. B. Corynebacterium diphtheriae und Bacillus anthracis, den Milzbranderreger). Dabei handelt es sich aber um bei uns seltene Erkrankungen, die nicht in den Bereich des septischen Unfallchirurgen und Orthopäden fallen.

Aktinomyzeten

Diese meist anaeroben grampositiven Stäbchen wurden aufgrund ihrer Morphologie früher für „Strahlenpilze“ gehalten, da sie aus lang gestreckten und teilweise verzweigten Zellen bestehen. Die Bakterien sind ubiquitär vorkommend, auch im Mund gesunder Personen (Könönen und Wade 2015). Verletzungen im Mundraum können Eintrittspforten für die Ausbildung charakteristischer Abszesse darstellen, den sog. Drusen. Diese werden jeweils in Symbiose von Aktinomyzeten mit einem anaeroben, meist gramnegativen Stäbchenbakterium, z. B. Prevotella, gebildet. Die Drusen wachsen infiltrierend ins Gewebe und bewirken weitreichende Gewebezerstörungen inklusive Fistelbildung. Verschluckte oder inhalierte Bestandteile der Drusen können zur Darm- oder Lungenaktinomykose führen. Rezidive sind häufig. Der septische Unfallchirurg dürfte zwar eher selten mit der Behandlung einer Aktinomykose betraut werden. Wenn es aber dazu kommen sollte, sollte bekannt sein, dass eine Kernspinuntersuchung unerlässlich ist, um das Ausmaß der Infektion abschätzen zu können. Der erforderliche Zeitrahmen der begleitenden Antibiose wird von 3 Monaten bis zu einem Jahr, in Ausnahmen auch länger, beziffert. Interessanterweise ist das subjektive Empfinden der Patienten meist deutlich besser, als man vom klinischen Befund her annehmen sollte.

Enterobakterien

Enterobakterien sind aerobe gramnegative Stäbchen. Der Name lässt schon vermuten, dass diese vor allem im Darm vorkommen. Enterobakterien werden wegen der Namensähnlichkeit gerne mit Enterokokken verwechselt, die jedoch grampositive Kokken sind (siehe oben). Gemäß ihres Habitats verursachen Enterobakterien vor allem Harnwegsinfektionen (HWI) und Infektionen im Bauchraum. Infektionen mit Enterobakterien verlaufen häufig mit schwerer Symptomatik, was darauf beruht, dass das LPS in der Zellwand dieser Bakterien das Immunsystem sehr stark aktiviert. Meist wird hämatogene Streuung angenommen, wenn Enterobakterien bei Infektionen von Weichteil- und Knocheninfektionen der Extremitäten auftreten.
Im Gegensatz zu grampositiven Bakterien, für deren Therapie in der Regel Cephalosporine der 1. Generation am wirksamsten sind, sollten gemäß EUCAST Enterobakterien gar nicht erst darauf getestet werden, ob sie darauf sensibel sind. Zum Einsatz kommen sollten also Cephalosporine der 2.–4. Generation (z. B. Cefuroxim [2. Generation], Cefotaxim oder Ceftriaxon [3. Generation], Ceftazidim [4. Generation]) bzw. Aminopenicilline (z. B. Ampicillin) mit oder ohne β-Laktaseinhibitor (Sulbactam, Clavulansäure) oder Acylureidopenicilline (Piperacillin) mit oder ohne β-Laktamaseinhibitor (Tazobactam). Für die antibiotische Therapie problematisch ist die Tatsache, dass diese Bakterien zunehmend gegen Antibiotika resistent sind. Die genetischen Informationen der Resistenzen sind häufig auf Plasmiden abgelegt. Plasmide sind Orte extrachromosomaler DNA. Nach deren Verdopplung kann das Duplikat an andere Bakterien weitergegeben werden. Dabei machen die Bakterien nicht vor der Artengrenze halt, sondern übertragen die Plasmide auch auf Bakterien anderer Spezies (Borgmann et al. 2018).
Dass solche Resistenzen in der septische Unfallchirurgie und Orthopädie therapeutisch herausfordernd werden können, liegt auf der Hand. Insbesondere bei der Behandlung infizierter Endoprothesen können die Resistenzen den Behandlungserfolg einschränken.
Das beim Menschen am häufigsten auftretende Enterobakterium ist Escherichia coli. Der Erreger ist deshalb auch mit Abstand das Bakterium, das am häufigsten HWI bedingt. So war es im mehrjährigen Mittel Verursacher von mehr als 50 % der von Enterobakterien bewirkten HWI auf der Station für septische Unfallchirurgie. Im Vergleich dazu war sein Anteil in auf dieser Station entnommenen Biopsien mit gut 20 % nicht einmal halb so groß (Abb. 12). Die Ursache dafür, warum im Gegenzug der Anteil von Enterobacter cloacae und Serratia marcescens vergleichsweise groß ist, ist nicht bekannt. Auch wenn der Anteil der von Enterobakterien verursachten Infektionen in der septischen Unfallchirurgie und Orthopädie geringer ist als z. B. in der Viszeralchirurgie, handelt es sich bei Enterobakterien einschließlich E. coli immer um potenziell pathogene Bakterien, die prinzipiell alle Arten von Infektionen verursachen können (Amin et al. 2014; Del Pozo et al. 2016; Malheiro et al. 2017; Petkovsek et al. 2009; Willis et al. 2015). Der Nachweis dieser Bakterien aus unfallchirurgischen bzw. orthopädischen Wunden stellt also fast immer einen ernst zu nehmenden Befund dar. Lediglich chronische Wunden, z. B. diabetische Ulzera, können chronisch besiedelt sein, ohne dass eine Infektion vorliegen muss.

Nonfermenter

Als Nonfermenter werden Bakterien zusammengefasst, die nicht in der Lage sind, Glukose vergärend abzubauen. Glukose wird von diesen Bakterien in der Regel oxidativ abgebaut. Die meisten Nonfermenter sind Umwelt- bzw. Wasserkeime, die sich nicht auf den Menschen als Habitat spezialisiert haben. Die fehlende Spezialisierung ist eine der Ursachen dafür, dass die Bakterien bei ansonsten gesunden Personen (u. a. medizinisches Personal) fast nie Infektionen verursachen. Dank der leistungsfähigeren Medizin haben in letzten Jahrzehnten aber zunehmend Patienten überlebt, die aufrund ihres schlechten Allgemeinzustandes vulnerabel für Nonfermenter-bedingte Infektionen geworden sind.
Im Fall einer Infektion ist dann die zweite Eigenschaft relevant; nämlich die, dass Nonfermenter entweder von Haus aus resistent gegen viele Antibiotika sind bzw. Resistenzen sehr schnell entwickeln oder beides.
Nonfermenter treten also meist bei ohnehin schon sehr schwer vorerkrankten Patienten (z. B. in der Hämatoonkologie) als Infektionserreger auf, deren Infektionen dann oft sehr schwierig zu behandeln sind. In der septischen Unfallchirurgie und Orthopädie treten Nonfermenter relativ selten als Infekterreger in Erscheinung. Wenn Nonfermenter allerdings als einzige Spezies von antibiotisch nicht vorbehandelten Patienten mit infizierten Endoprothesen isoliert werden, muss ein kausaler Zusammenhang von Nonfermenter und Infektion angenommen werden. In diesen Fällen bereitet die antibiotische Therapie aufgrund der häufig vorliegenden Resistenzen dann große Probleme. Häufig findet sich dann kein Antibiotikaregime, von dem angenommen werden kann, dass es die konservative Therapie suffizient unterstützt.
Darüber hinaus gibt es über Nonfermenter ein paar Besonderheiten, die sich zu wissen lohnen. Zunächst einmal besteht für den Mitarbeiter im Gesundheitswesen kein ernsthaftes Risiko, an solchen Infektionen zu erkranken oder Angehörige anzustecken. Weitere Aspekte werden im Folgenden bei der Besprechung einzelner Spezies dargestellt.

Pseudomonas aeruginosa

Von den 52 Nonfermentern, die von 2013–2017 aus Biopsien von Patienten der Sektion „Septische Chirurgie“ unseres Hauses angezüchtet worden waren, handelte es sich bei 39 Isolaten um P. aeruginosa (75 %). Diese Verteilung ist wenig überraschend, ist diese Spezies doch unter den Nonfermentern die, die noch am besten an den Menschen adaptiert ist. So kann dieses Bakterium in Stuhlproben klinisch gesunder Personen nachgewiesen werden (Estepa et al. 2014; Valenza et al. 2015). Auf intakter Haut kann P. aeruginosa dagegen nicht adhärieren und ist dort deshalb auch nicht nachweisbar. Das ändert sich grundlegend, wenn Bindegewebe offen liegt, z. B. bei Ulzera oder nach Verbrennungen. Da früher noch keine Spezialeinrichtungen für Schwerstbrandverletzte verfügbar waren, verliefen großflächige Verbrennungen (>50 % Körperoberfläche) oft tödlich, wobei P. aeruginosa scheinbar aus dem Nichts heraus perakut und fatal verlaufende Infektionen auch bei ansonsten stabilen Patienten verursachte.
Häufig wird P. aeruginosa aus länger bestehenden Wunden isoliert, z. B. aus diabetischen Ulzera. In vielen Fällen ist eine P. aeruginosa-spezifische Antibiose dann aber nicht erforderlich, da es sich meist um reine Besiedlungen handelt. Lediglich wenn es wahrscheinlich ist, dass P. aeruginosa ins Gewebe eingedrungen ist und eine Infektion unterhält, sollte eine entsprechende Therapie erfolgen.
Neben der Affinität zu Bindegewebe fühlt sich das Bakterium aufgrund seiner Fähigkeit, Biofilme zu bilden, auf Fremdoberflächen wohl (Alhede et al. 2014; Lee und Yoon 2017). Häufig ist das Bakterium deshalb bei Personen nachweisbar, die mit Harnwegskathetern versorgt werden (Mittal et al. 2009). Solche Infekte entstehen insbesondere dann, wenn der Katheter bereits seit Wochen oder Monaten nicht gewechselt wurde. Eine antibiotische Therapie kann die Infektion in der Regel zwar beenden. Wenn der besiedelte Katheter aber nicht entfernt wird, ist ein zeitnahes Rezidiv vorprogrammiert, da die Bakterien im Biofilm auf dem Katheter noch immer zahlreich vorhanden sind.
P. aeruginosa tritt zwar nur selten als Erreger einer Osteomyelitis in Erscheinung. Eigene Patienten wiesen dabei zum Teil sehr hartnäckige Verläufe auf, die vereinzelt immer wieder Revisionen bedurften, z. B. in jährlichen Abständen.
P. aeruginosa bildet ein grünes, silbrig schimmerndes Pigment und einen unangenehm nach blumigem Seetang duftenden Geruch, die beide bei hoher Erregerdichte auch in Wunden wahrgenommen werden können und so eine relativ zuverlässige Verdachtsdiagnose erlauben.
P. aeruginosa ist gegen viele Antibiotika intrinsisch resistent (u. a. Ampicillin/Sulbactam, Cephalosporine der 1.–3. Generation). Verfügt es über spezifische Enzyme, die Antibiotika inaktivieren (z. B. Carbapenemasen), sind auch die entsprechenden Antibiotika nicht mehr wirksam.
Allerdings kann eine Resistenz gegen Carbapeneme auch auf anderen Mechanismen als dem Vorhandensein einer Carbapenemase beruhen. In solchen Fällen kann die Resistenz für die Bakterien mit verminderter Pathogenität einhergehen. Insofern lohnt sich in solchen Fällen die Durchführung einer PCR, um zu überprüfen, ob die Resistenz auf dem Vorhandensein einer Carbapenemase beruht, um so einen groben Hinweis auf die zu erwartende Pathogenität zu erhalten.
Durch P. aeruginosa verursachte periprothetische Infektionen stellen wegen der vielen intrinsischen und erworbenen Resistenzen allerdings eine große therapeutische Herausforderung dar. Hier nützt es in der Regel auch wenig, wenn ein wenig pathogenes Isolat vorliegt. Durch die daraus resultierende Verminderung der Stoffwechselaktivität kann die Generationszeit sogar so sehr verlängert werden, dass die Bakterien letztlich sogar noch einen Überlebensvorteil haben könnten, weil eine ausreichend lang dauernde Antibiose gar nicht möglich ist.
Für die systemische Therapie sensibler Isolate kommen vor allem Ceftazidim, Cefepim und Meropenem in Betracht.

Acinetobacter baumannii

A. baumannii ist im Vergleich zu P. aeruginosa weniger pathogen. Dennoch ist das Bakterium sehr gefürchtet. Grund sind stattgehabte Ausbrüche auf verschiedenen Intensivstationen, in deren Rahmen viele Patienten zu Tode gekommen sind (Pogue et al. 2013).
Einige A. baumannii-Stämme weisen Resistenzen gegen praktisch alle Antibiotika auf. Wenn intubierte Patienten respiratorische Infekte durch multiresistente Stämme erleiden, ist meistens ein fataler Ausgang trotz aller Anstrengungen die Folge. Leider sind meistens bereits mehrere Patienten auf einer Intensivstation besiedelt, wenn die Besiedlung beim ersten Patienten nachgewiesen wird, was die hohe Anzahl verstorbener Patienten im Rahmen eines Ausbruchs erklärt. Wenn solche Infekte durch Antibiotika-sensible Vertreter dieser Spezies verursacht werden, ist die Prognose jedoch erheblich günstiger. Dennoch haben mediale Berichte über Ausbrüche dazu geführt, dass allein das Erwähnen des Speziesnamens pures Entsetzen bei vielen Mitarbeitern auslöst. Wenn es sich dabei um multiresistente Stämme und um Mitarbeiter auf Intensivstation handelt, ist diese Reaktion auch gar nicht unbegründet. In unseren Breiten haben Patienten außerhalb der Intensivstation in der Regel aber wenig zu befürchten, selbst wenn es sich um einen multiresistenten Stamm handelt (Weyrich et al. 2005). Gelegentlich findet sich das Bakterium in Ulzera oder anderen chronischen Wunden als harmloser Besiedler. Eine antibiotische Therapie, sofern überhaupt verfügbar, ist dann nicht erforderlich. Mit konservativer Therapie endet die Besiedlung in der Regel spontan. Bei den betroffenen Patienten handelt es meist um ziemlich verwahrloste Männer, häufig mit desolatem Gefäßstatus. Aus den tropischen Zonen liegen Berichte über fatale Verläufe ambulant erworbener Pneumonien vor. Auch hier waren insbesondere verwahrloste Männer nach jahrelangem Alkoholmissbrauch betroffen (Dexter et al. 2015). Für den septischen Unfallchirurgen dürfte der A. baumannii in den allermeisten Fällen keine allzu große Herausforderung darstellen, da das Bakterium mit dem Ausheilen betroffener Bereiche, z. B. Wunden und Ulzera, von selbst verschwindet. Für die Behandlung infizierter Endoprothesen steht meist aber nur noch Colistin zur Verfügung, dass aufgrund schwerer Nebenwirkungen, insbesondere schwerer Nierenschäden, lange Zeit nicht mehr eingesetzt wurde. Zudem bilden sich häufig Resistenzen aus. Ein weiterer Nachteil des Colistins ist die schlechte antimikrobielle Wirkung.

Stenotrophomonas maltophilia

Dieses Bakterium ist intrinsisch gegen Carbapeneme resistent, weshalb es häufig Grund großer Verunsicherung ist (Trifonova und Strateva 2018). Die Pathogenität ist gering, Nachweise sind fast immer reine Besiedlungen. Septische Unfallchirurgen oder Orthopäden dürften nur selten zu durch das Bakterium verursachten Infektionen hinzugezogen werden (Ilyas et al. 2016).
Die antibiotische Therapie periprothetischer Infektionen ist praktisch immer limitiert. Wirksam ist meistens Cotrimoxazol, das aber bei längerer Einnahme vor allem bei älteren Patienten Nierenschäden verursacht. Relativ oft sind auch noch Chinolone wirksam, deren Einsatz nicht nur vom Autor, sondern auch von den Zulassungsbehörden aufgrund der vielen unerwünschten Nebenwirkungen zunehmend kritisch gesehen wird. Eine häufige Nebenwirkung der Chinolone, die vor allem bei älteren Patienten auftritt, ist die Ausbildung des Delirs.

Burkholderia cepacia

Sehr seltenes und für den Unfallchirurgen und Orthopäden aufgrund der minimalen Pathogenität wenig relevant. Gelangt das Bakterium allerdings in den respiratorischen Trakt von Patienten, die an zystischer Fibrose (Mukoviszidose) leiden, wird die Lebenserwartung deutlich reduziert (Chaparro et al. 2001; Corey und Farewell 1996; Courtney et al. 2004). In vielen Fällen verstirbt der Patient innerhalb eines Jahres.
Fußnoten
1
Gene werden mit Kleinbuchstaben und kursiv abgekürzt (z. B. pvl), die zugehörigen Proteine mit Großbuchstaben (z. B. PVL).
 
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