Pädiatrie
Autoren
Michael Melter und Burkhard Rodeck

Akutes Leberversagen und Lebertransplantation bei Kindern und Jugendlichen

Das pädiatrische akute Leberversagen (pALV) ist selten und potenziell reversibel. Definiert ist es durch biochemische Zeichen einer Lebererkrankung und eine Vitamin K unabhängige Gerinnungsstörung. Eine hepatische Enzephalopathie ist bei pALV keine Conditio sine qua non. Die Ursache ist äußerst variabel und altersabhängig. Ein pALV ist meist durch unspezifische Symptome eines Leberfunktionsverlustes gekennzeichnet, wobei das erste hinweisende Symptom in der Regel ein Ikterus ist. Die pädiatrische Lebertransplantation (pLTx) ist das Standardverfahren im Endstadium von akuten und chronischen Lebererkrankungen, Lebertumoren sowie hepatisch bedingter Stoffwechselerkrankungen. Dabei werden an großen, spezialisierten pädiatrischen Lebertransplantationszentren bei guter Lebensqualität Langzeitüberlebensraten von 85–90 % erreicht. Dieses wurde möglich durch Einführung moderner Immunsuppressiva und von Operationstechniken, die die LTx von an die Größe der Kinder adaptierten Leberteilen ermöglichen.

Akutes Leberversagen

M. Melter und B. Rodeck
Definition
Wenn eine akute Leberkrankheit bei einem vorher lebergesunden Erwachsenen innerhalb von 8 Wochen zu einer hepatischen Enzephalopathie (HE) führt, liegt ein akutes Leberversagen (ALV) vor. Im Kindes- und Jugendalter (von Geburt bis zum vollendeten 18. Lebensjahr) müssen nach Definition der Pediatric Acute Liver Failure Group (PALF-Group) biochemische Zeichen einer Lebererkrankung vorliegen und eine Gerinnungsstörung, die durch Vitamin-K-Gabe nicht zu korrigieren ist. Als Koagulopathie im Sinne der Definition gilt eine INR zwischen 1,5 und 2,0 (Prothombinzeit zwischen 15 und 20 sec) bei Zeichen einer HE oder INR ≥ 2,0 (Prothombinzeit ≥20 sec) auch ohne HE. Die HE ist somit bei pädiatrischen Patienten keine Conditio sine qua non. Sie ist insbesondere bei Kindern <3 Jahren schwer zu diagnostizieren bzw. quantifizieren und tritt, wenn überhaupt, oft erst spät im Rahmen des ALV auf. Das ALV ist potenziell reversibel.
Epidemiologie
Das ALV ist selten, im Erwachsenenalter liegt die Inzidenz bei 1–5 Fällen auf 1 Million. Untersuchungen zur Inzidenz des pädiatrischen ALV (pALV) fehlen weitestgehend. In einer über 2 Jahre laufenden deutschen Studie im Rahmen der Erhebungseinheit für seltene pädiatrische Erkrankungen in Deutschland (ESPED) wurden entsprechend der oben genannten Kriterien 70 Kinder beobachtet.
Ätiologie
Bei Kindern und Jugendlichen ist die Ursache altersabhängig. In Tab. 1 sind die Ursachen für die Säuglinge bis zu einem Alter von 7 Monaten und für ältere Kinder und Jugendliche aufgeführt, die in der PALF-Group erfasst wurden.
Tab. 1
Ätiologie des akuten Leberversagens im Kindesalter (n = 703; nach Narkewicz et al. 2009)
Diagnose
Patienten
(n = 703) in %
<7 Monate
(n = 149) in %
7 Monate bis 18 Jahre
(n = 554) in %
Unklare Ursache
46,8
40,9
48,4
Intoxikation
15,8
2,0
19,5
- Paracetamol
12,5
1,3
15,5
- Andere
3,3
0,7
4,0
6,8
0.0
8,7
Stoffwechselerkrankung
9,7
18,1
7,4
- Fettsäure-Oxidationsdefekt
0,3
0,0
0,4
- Tyrosinämie
1,1
3,4
0,5
3,3
0,0
4,2
- Andere
5,0
14,7
2,3
Infektionen, nachgewiesen
6,4
13,4
4,5
0,7
0,0
0,9
- Hepatitis B
0,3
0,0
0,4
1,1
0,0
1,4
- Andere
4,3
13,4
1,8
Andere Diagnosen
14,5
25,5
11,6
Pathogenese und Pathologie
Primär kommt es zu einer hepatozellulären Schädigung, meist mit einer ausgeprägten Leberzellnekrose. Bei Infektionen spielt u. a. das Alter, bei der Bewältigung der Infektionen der Immunstatus und bei Intoxikationen ein genetisch-biochemischer Polymorphismus, eine wesentliche Rolle. Bei Virusinfektionen wirkt entweder das Virus selbst zytotoxisch, oder es induziert eine zytopathogene Immunantwort. Das toxische Agens bei Intoxikationen oder Stoffwechselkrankheiten kann meist identifiziert werden. Als Ausdruck der hohen Regenerationskapazität der Leber werden beim ALV erhöhte Spiegel des humanen Hepatozytenwachstumsfaktors (hHGF) gemessen. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die hepatische Regeneration ein Phosphat-verbrauchender Prozess ist. Dementsprechend ist als Prädiktor einer hepatozellulären Regenerationsaktivität eine Hypo- mit einer guten, eine Hyperphosphatämie mit einer schlechten Prognose assoziiert.
Auf der anderen Seite werden auch Inhibitoren der Zellregeneration aus den nekrotischen Hepatozyten freigesetzt. Der Ausgang eines ALV nach der Elimination des auslösenden Agens wird deshalb durch das Überwiegen der regenerativen oder der inhibierenden Faktoren bestimmt. Überwiegen die regenerativen Faktoren, kann es zu einer vollständigen Restitution kommen; überwiegen die inhibierenden Faktoren, kommt es zum terminalen Leberversagen.
Symptome
Ein ALV ist regelhaft durch unspezifische Symptome eines Leberfunktionsverlustes gekennzeichnet. Das erste spezifische Krankheitszeichen ist in der Regel ein Ikterus. Selten zeigt sich primär eine Enzephalopathie. Der Ikterus sowie Anorexie, Erbrechen, Blutungen, später Foetor hepaticus, Aszites und die Zeichen der HE führen klinisch zur Diagnose. Sinkende oder niedrige Transaminasen sind insbesondere bei abnehmender Lebergröße (Sonografie) ein Zeichen der bereits abgelaufenen massiven Leberzellnekrose und können daher Ausdruck einer ungünstigen Prognose sein. Die schlechte Lebersyntheseleistung lässt sich an niedrigen Spiegeln für Cholinesterase (Cave! Falsch hoch nach Fresh Fozen Plasma [FFP]) und der Gerinnungsfaktoren (insbesondere Faktor V) erkennen. Die Hyperammonämie ist Ausdruck der beeinträchtigten Entgiftungsfunktion der Leber, korreliert aber oft nicht mit den (klinischen) Zeichen der Enzephalopathie. Die Blutgasanalyse zeigt ein breites Spektrum, von einer metabolischen Azidose bis zur respiratorischen Alkalose. Elektrolytimbalancen sind häufig, ebenso eine Hypoglykämie.
Unter anderen Diagnosen sind ischämische Erkrankungen (angeborene Herzfehler, herzchirurgische Eingriffe, Myokarditis, schwere Asphyxie, Budd-Chiari-Syndrom, „veno-occlusive disease“ [VOD]) zu nennen, zudem maligne Erkrankungen.
Diagnose
Folgende Diagnosen sind möglich:
Infektion
Virusinfektionen sind eine der häufigsten Ursachen eines ALV im Alter unter 7 Monaten. Herpes-simplex-Viren sind dabei führend. Die Diagnostik beinhaltet die serologische Analytik der klassischen Hepatitisviren (anti-HAV IgM, HBsAg, anti-Hbc IgM und IgG, anti-HCV, anti-HEV) zusätzlich (inklusive PCR-Analytik) EBV, CMV, Enterovirus, Adenovirus, humanes Herpesvirus Typ 6, Herpes simplex Typ 1 und 2, Parvovirus.
Die hohe Zahl ätiologisch unklarer Fälle ist wahrscheinlich seronegativen Virushepatitiden zuzuordnen, die in Bezug auf eine spontane Restitution im Vergleich zu anderen Ursachen ungünstig sind. Auch nach einer erfolgreichen Lebertransplantation tragen diese Patienten ein erhöhtes Risiko, an einer Virus-assoziierten aplastischen Anämie zu erkranken.
Stoffwechselerkrankungen
Stoffwechselerkrankungen sind insbesondere bei Säuglingen zu bedenken. Zur Stoffwechsel-Diagnostik gehören: Laktat, Pyruvat, Aminosäuren im Plasma; Aminosäuren, organische Säuren, Succinylaceton und reduzierende Substanzen im Urin (Galaktose, Fruktose), Ferritin, Eisen, Eisenbindungskapazität, Carnitin und Acylcarnitin-Profil im Blut, Coeruloplasmin, freies Kupfer, Kupferausscheidung nativ und nach D-Penicillamin im 24-Sammelurin.
Der Terminus ALV entspricht bei Neugeborenen und jungen Säuglingen in der Regel nicht der zugrunde liegenden Pathophysiologie, da in den meisten Fällen eine prinzipiell chronische Leberkrankheit vorliegt („acute-on-chronic liver failure“). Dennoch manifestieren sich z. B. eine GALD („gestational alloimmune liver disease“, früher neonatale Hämochromatose), Atmungskettendefekte, eine klassische Galaktosämie und die Tyrosinämie Typ 1 mit den Symptomen eines ALV. Ebenso kann sich auch ein Morbus Wilson primär mit dem Bild eines ALV manifestieren, jedoch frühestens ab einem Alter von ca. 3 Jahren. Das Kupfer im Lebergewebe und im Blut ist charakteristischerweise hoch, das Coeruloplasmin im Blut meist niedrig. Oft findet sich beim Morbus Wilson auch die alkalische Phosphatase auffallend niedrig, mit konsekutiv niedriger AP/Bilirubin-Ratio (<4). Der homozygote α1-Antitrypsinmangel (PiZZ) führt dagegen nur sehr selten zu einem ALV. Der Mangel wird im Serum nachgewiesen, mit einer Genotypisierung wird die Diagnose bestätigt. Andere Stoffwechselkrankheiten wie Zellweger-Syndrom, Alpers-Syndrom, Störungen der Fettsäureoxidation, Morbus Niemann-Pick Typ C und Störungen der oxidativen Phosphorylierung sind sehr seltene Ursachen eines ALV.
Intoxikation
Die häufigste Intoxikation, die zum ALV führt, ist eine Paracetamol-Überdosierung, bei jungen Kindern meist akzidentiell, bei Jugendlichen oft suizidal. Bei Verdachtsfällen sollte die Therapie mit N-Acetylcystein unmittelbar begonnen werden. Zur Diagnoseklärung wird eine Bestimmung im Serum empfohlen. Eine andere wichtige Ursache eines ALV ist eine Knollenblätterpilzvergiftung (Amanita phalloides). Eine seltene Ursache der frühkindlichen Leberzirrhose, die sich auch als ALV präsentieren kann, ist eine nutritive Kupferintoxikation, meist über das Trinkwasser im frühen Säuglingsalter. Die betroffenen Kinder werden mit Milchformula ernährt. Das Wasser für diese Milchnahrung stammt dabei in der Regel aus einer hauseigenen Brunnenanlage, ist sauer und wird durch Kupferleitungen geführt, aus denen es die Kupferionen löst. Bei dieser Krankheit wird zusätzlich eine genetische Prädisposition diskutiert.
Ischämische und vaskulär bedingte Hepatopathie
Gegenüber einer Hypoxie ist die Leber prinzipiell sehr resistent, dennoch kann es, z. B. im Rahmen eines Schocks, zu einer akuten schweren Ischämie mit konsekutivem ALV kommen. Andererseits können venöse „Abflussstörungen“, beispielsweise bei einer akuten oder chronischen Herzinsuffizienz, beim Budd-Chiari-Syndrom oder der Lebervenenverschlusskrankheit (hepatic sinusoidal obstruction syndrome, SOS; früher veno-occlusive disease, VOD) ursächlich für ein ALV sein. Die farbkodierte Dopplersonografie ist bei diesen Erkrankungen wegweisend.
Andere Ursachen eines akuten Leberversagens
Eine Autoimmunhepatitis (AIH) kann sich initial als ALV manifestieren. Dabei liegt auch bei diesen Patienten meist die Konstellation eines acute-on-chronic Leberversagens vor. Die Diagnose wird durch die Bestimmung von Autoantikörpern (ANA, SLA, SMA, LKM), bei insgesamt erhöhten Spiegeln der Immunglobuline und/oder des IgG und (wenn möglich) einer Leberbiopsie gesichert. Die hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH), eine weitere seltene Ursache für ein ALV, umfasst eine Gruppe von Immunerkrankungen, die in primäre und sekundäre HLH eingeteilt wird. Die Diagnostik erfolgt mittels Analytik der NK(natural killer)-Zellfunktion, Perforin, Granzyme B, dem löslichen IL2-Rezeptor (sIL2r) und dem Triglyzeridspiegel. Primäre Lebertumoren oder -metastasen, ebenso Leukämien und infiltrative lymphatische Erkrankungen sind seltene Ursachen einer ALV. Eine GALD wird mittels hohem Ferritinspiegel und dem Nachweis einer hohen extrahepatischen Eisenspeicherung (mittels Speicheldrüsenbiopsie und/oder MRT der Leber und eines extrahepatischen Organs, z. B. Pankreas, Herz, diagnostiziert.
Therapie und Prognose
Aspekte der Diagnostik und der Therapie sind in Tab. 2 aufgeführt.
Tab. 2
Ätiologie – spezifische Therapie bei akutem Leberversagen
Ätiologie
Diagnostik
Therapie
Hepatitis B
Serologie
Entecavir, Tenofovir, Lamivudine
HSV 1, 2
Serologie, PCR
Acyclovir i. v.
Tyrosinämie Typ 1
Succinylaceton im Urin, α-Fetoprotein erhöht, Fumarylacetoacetase
Nitisinone (NTBC)
Reduzierende Substanzen Urin, Galaktose-1-Phosphat-Uridyl-Transferase-Aktivität
Laktosefreie Formula-Ernährung
Niedriges Coeruloplasmin, hohe Kupferausscheidung, hohe AP/Bilirubin Ratio (>4), hoher Kupfergehalt der Leber (Leberbiopsie)
Kupfer-Chelate, Plasmapherese
Paracetamol
Anamnese, erhöhte Paracetamolspiegel 4 Stunden nach Ingestion
N-Acetylcystein
Amanita-Toxin
Anamnese
Silibinin, (Penicillin G)
AIH-Antikörper
Kortikosteroide
siehe oben
Kortikosteroide, Chemotherapie, Knochenmark-Transplantation
GALD (ehemals neonatale Hämochromatose)
Ferritin erhöht, Speicheldrüsenbiopsie, MRT (Leber, Pankreas)
IgG-Gabe i. v.
Austauschtransfusion
HSV Herpes-simplex-Virus, PCR polymerase chain reaction, AP alkalische Phosphatase, HLH hämophagozytische Lymphohistiozytose, GALD gestational alloimmune liver disease, MRT Magnetresonanztomografie
Zusätzlich erfolgt eine supportive Therapie (Tab. 3) und eine weitgehend Ätiologie-unabhängige medikamentöse Behandlung (Tab. 4).
Tab. 3
(Invasive) Supportivmaßnahmen beim akuten Leberversagen
Maßnahme
Rationale
Magensonde
Sichere Verabreichung intestinaler Medikamente
Magen-pH-Messung
Blasenkatheter (wegen Infektionsrisiko möglichst vermeiden)
Gegebenenfalls für Bilanzierung
Diuretikatherapie
Enzephalopathie/Intubation
Zentralvenöser Katheter (möglichst mehrlumig)
Sichere Substitution hoch konzentrierter Lösungen
 
Zentrale Blutdruckmessung
 
Evtl. Hämodialyse/-filtration
Arterieller Verweilkatheter
Blutige Blutdruckmessung
Intubation/Beatmung; evtl. Hyperventilation
Hypoxämievermeidung, Hirnödem, Enzephalopathie
Hämodialyse/-filtration/Plasmapherese/MARS
Niereninsuffizienz, Detoxifikation
Austauschtransfusion (zweifaches Blutvolumen)
Neonatale Hämochromatose
Zerebrale Drucksonde
Zerebrale Druckmessung
Bilanzierung/Flüssigkeitsrestriktion
Aszites-/Ödemprophylaxe
Proteinreduktion (0,5–1 g/kg KG/Tag)
Hyperammonämie, Enzephalopathie
Fruktose-/Galaktose-freie (-arme) Diät
Sekundäre Fruktose-/Galaktoseintolereanz
Gegebenenfalls kupferarme Diät
(Verdacht auf) Kupferstoffwechselstörung, z. B. Morbus Wilson
MARS Molecular Adsorbent Recirculating System)
Tab. 4
Medikamentöse Therapie beim akuten Leberversagen
Medikation
Rationale
Laktulose p.o. (2–4 breiige Stühle/Tag)
Darmpassagezeitverkürzung, Hyperammonämie
Colistin (50.000 IE/kg KG/Tag) p.o. oder Paromomycin (z. B. Humantin; 50 mg/kg KG/Tag) p.o.
Selektive Darmdekontamination
Amphotericin-B-Suspension (4-mal 1ml p.o.)
Lokale Pilzprophylaxe
Nystatin, magensaftresistente Dragees (20.000 IE/kg KG/Tag p.o.)
Intestinale Pilzprophylaxe
Fluconazol (z. B. Diflucan; 5 mg/kg KG/Tag p.o./i. v.) oder Amphotericin B (z. B. Ambisome) i. v.
Systemische Pilztherapie
Protonenpumpenhemmer (1–2 mg/kg KG/Tag p.o./i. v.) oder H2-Rezeptorantagonist i. v. (z. B. Ranitidin 5–10 mg/kg KG/Tag; kein Cimetidin wegen Inhibition von Zytochrom P450)
Prophylaxe oberer intestinaler Blutungen
Magen-pH >5
Spironolacton (2 mg/kg KG/Tag p.o./i. v.)
Überwässerung
sekundärer Hyperaldosteronismus
Hypernatriämie/Hypokaliämie
Furosemid (1–10 mg/kg KG/Tag) und/oder Etacrynsäure (ED 0,5–1 mg/kg KG, max. 4 mg/kg KG/Tag p.o.) oder Hydrochlorothiazid (1–2,5 mg/kg KG/Tag i. v.)
Niereninsuffizienz
Überwässerung
Hyperkaliämie/Hypernatriämie
Dopamin (3–10 μg/kg KG/min i. v.) als Dauertropfinfusion
Kreislauf-/Niereninsuffizienz
Induktion der Splanchnikusperfusion
Glukoselösung-Dauertropfinfusion (Blutzucker immer sicher >5 mmol/l bzw. 90 mg%)
Hypoglykämievermeidung
Vitamin K (0,2 mg/kg KG/Tag, max. 20 mg/Tag p.o./i. v.)
Vitamin-K-Mangel
N-Acetylcystein (100 mg/kg KG/Tag; bei Paracetamolintoxikation 150 mg/200 ml Glukose 5 % in 15 min i. v., dann 50 mg/500 ml Glukose 5 % in 4 h; 100 mg/kg KG/1000 ml Glukose 5 % in 16 h)
Paracetamolintoxikation
Induktion von O2-Transport/-Aufnahme
Selen (3 μg/kg KG/Tag i. v.)
Antioxidans
Vitamin E (25 IE/kg KG/Tag p.o./i. v.
Antioxidans
Prostaglandin E1 (0,4–0,6 μg/kg KG/h i. v.) oder Iloprost (0,5–2[–5] ng/kg KG/min i. v.)
Mikroperfusionsverbesserung
Vitamin A p.o./i. v.
Vermeidung von Sedativa/Anästhetika (vor allem Benzodiazepinderivate vermeiden!)
Vermeidung der Induktion/Vertiefung einer HE/einer respiratorischen Insuffizienz
KCL/KPO2 i. v. – Vitamin A/E p.o./i. v.
Hypokaliämie/-phosphatämie (bei Hypophosphatämie undbedingt Substitution – Prognosefaktor)
NaHCO3
Metabolische Azidose
Humanalbumin (NaCl-arm) i. v.
Nur bei ausgeprägter Hypalbuminämie
FFP i. v.
Nur bei relevanten Blutungen
Thrombozytenkonzentrat i. v.
Relevante Blutungen
Erythrozytenkonzentrat i. v.
Anämie (<8 g/dla)
Somatostatin ({3–]5–8 μg/kg KG/ED oder [3–]5–8 μg/kg KG/h) oder Vasopressin (0,33 IE/kg KG/ED oder 0,2–0,4 IE/1,73 m2 KOF/min)
Reduktion der Splanchnikusperfusion, z. B. bei intestinalen Blutungen
Breite antibiotische Therapie i.v.
Prophylaxe/bakterielle Infektion
Metamizol (10–20 mg/kg KG/ED) p.o., rektal, Kurzinfusion; wegen Hepatotoxizität/Reye-Syndrom/Thrombozytenaggregationshemmung kein Paracetamol, kein Acetylsalicylat
Mannit (0,25–0,5[–0,75] g//kg KG/ED) i. v.
Hirnödemtherapie
Flumazenil (0,004 mg/kg KG/ED, gegebenenfalls 0,002 mg/kg KG alle 60 sec, bis max 0,02 mg/kg KG Gesamtdosis/Tag)
Benzodiazepinantagonist, evtl. bei heaptischer Enzephalopathie
Penicillin G (initial 1 Mio. IE/kg KG i. v., dann 500.000 IE/kg KG/Tag i. v.)
Amanita-phalloides(Knollenblätterpilz)-Intoxikation
Silibinin (z. B. Legalon SIL; 20 mg/kg KG/Tag i. v.)
Amanita-phalloides(Knollenblätterpilz)-Intoxikation
Immunglobulin (1 g/kg KG i. v.)
Neonatale Hämatochromatose (NH)
aUmrechnung: g/dl ×0,6206 = mmol/l
Die Prognose des pALV ist mit Überlebensraten von bis zu 50 % unter rein supportiver Therapie schlecht. Sogenannte Leberersatztherapien (z. B. „molecular adsorbent recirculating system“ [MARS®], Prometheus® System) oder eine Albumin-Dialyse haben bei Erwachsenen keinen Effekt auf das Überleben bei ALV gezeigt. Aussagekräftige Studien bei Kindern und Jugendlichen fehlen, weshalb derzeit keine „allgemeine“ Empfehlung für den Einsatz einer extrakorporalen Leberersatztherapie bei Kindern und Jugendlichen gegeben werden kann. In der eigenen Erfahrung und der anderer großer Zentren könnten diese Verfahren aber, gerade bei einem Teil älterer pädiatrischer Patienten, einen positiven Effekt zur Überbrückung zu einer Lebertransplantation, im Einzelfall auch zu einer Leberregeneration haben. Die PALF-Gruppe hat für den Liver Injury Unit Score (LIU), der auf der Höhe des maximalen Gesamtbilirubins, des maximalen Ammoniak-Plasmawertes und der maximalen Prothrombinzeit beruht, zeigen können, dass dieser für Kinder und Jugendliche ein besserer Prädiktor für das transplantationsfreie Überleben darstellt als bei Erwachsenen. Er könnte damit ein hilfreicher, dynamischer Parameter bezüglich der Einschätzung der klinischen Prognose bei Patienten mit pALV sein.
Bei Ausbleiben einer spontanen Restitution, (zunehmender) Enzephalopathie oder Hyperbilirubinämie beziehungsweise der Entwicklung eines hepatorenalen oder -pulmonalen Syndroms besteht die Indikation zur hochdringlichen Durchführung einer Lebertransplantation (LTx; Abschn. 2), die die einzig kurative Therapieoption in diesen Fällen darstellt. Bei Terminierung einer Listung für eine hochdringliche LTx („high urgency“, HU) ist auch zu bedenken, dass nach den Euro-Transplant-Regeln eine HU-Meldung für eine LTx nur innerhalb weniger Wochen nach Diagnose eines ALV möglich ist. Die Indikation zu einer LTx kann dabei nur individuell von erfahrenen, hoch spezialisierten pädiatrischen Hepatologen gestellt werden. In Abhängigkeit von der Grunderkrankung, den anatomischen und gegebenenfalls histologischen Gegebenheiten sollte dabei auch eine sog. temporäre, auxiliäre partielle orthotope LTx (APOLT; Abschn. 2) erwogen werden.
Generell sollten alle Patienten mit Leberversagen frühzeitig in ein pädiatrisches Zentrum verlegt werden, welches das konservative Management beherrscht und darüber hinaus auch die Möglichkeit einer LTx bietet. Mit einer 4-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von bis zu 90 % ist die Transplantation bei entsprechender Indikation heute die Therapie der Wahl bei pALV.
Eine unkontrollierte Sepsis, schwerwiegende, prospektiv irreversible neurologische Störungen oder eine generalisierte Mitochondriopathie sind allgemein akzeptierte Kontraindikationen.
Wenn solche nicht vorliegen, stellen wir die Indikation zur LTx entsprechend folgender Kriterien:
  • Faktor V <20 % ohne signifikanten Anstieg nach (2-maliger) suffizienter, gewichtsadäquater FFP-Verabreichung (10–20 ml/kg KG) und/oder
  • hepatische Enzephalopathie > Grad 2 und/oder
  • Gesamt-Bilirubin ≥300 μmol/l (17,5 mg/dl) und/oder
  • Serumphosphat > obere Normgrenze und/oder
  • Dialyse-pflichtige Niereninsuffizienz.

Lebertransplantation

M. Melter
In Deutschland wurde die erste pädiatrische Lebertransplantation (pLTx) 1972 durchgeführt. Mit der klinischen Einführung von Ciclosporin A (CsA) und der Entwicklung von Operationstechniken, die die LTx von an die Größe der Kinder adaptierten Leberteilen ermöglichen, wurde die pLTx zum Standardverfahren im Endstadium von akuten und chronischen Lebererkrankungen, Lebertumoren sowie einer Reihe hepatisch bedingter Stoffwechselerkrankungen. Dabei werden an großen, spezialisierten pädiatrischen Lebertransplantationszentren bei guter Lebensqualität Langzeitüberlebensraten (5–10 Jahre) von 85–90 % erreicht. Im Vergleich zum Erwachsenenkollektiv werden damit bei vergleichbaren Kurzzeit-Patienten- und Organüberlebensraten ca. 20 % höhere 10-Jahres-Überlebensraten erzielt. Das hat auch zu Überlegungen geführt, eine pLTx nicht nur bei primär letal verlaufenden Lebererkrankungen durchzuführen, sondern auch bei solchen, die eine erhebliche Einschränkung der Lebensqualität bewirken. Hierzu zählen cholestasebedingte schwere Wachstumsstörungen, unbeherrschbarer Juckreiz oder eine Osteopathie, sowie unbeherrschbare zerebrale Krampfanfälle bei hepatisch bedingten metabolischen Erkrankungen. Anders als bei anderen Organtransplantationen erreicht die Überlebenskurve ca. 1 Jahr nach pLTx ein Plateau. Nach dieser Zeit kommen nur noch wenige pädiatrische Patienten transplantationsbedingt ums Leben. Diese Erfolge basieren zu einem entscheidenden Teil darauf, dass die Patienten vor, während, aber auch langfristig nach pLTx von hoch spezialierten sog. pädiatrischen Transplantationsteams (pädiatrische Hepatologen, auf die pädiatrische Transplantation spezialisierte Chirurgen, pädiatrische Intensivmediziner, Kinderkrankenpflege, Ernährungsspezialisten, Psychologen etc.) in einem mit allen Möglichkeiten ausgestatteten pädiatrischen Lebertransplantationszentrum kindgerecht betreut werden. Diese großen Erfolge quo ad vitam führen zu einer weltweit stetig steigenden Zahl an Patienten, die im Kindes- und Jugendalter lebertransplantiert werden. Hierdurch wird das neue Krankheitsbild „Lebertransplantierter“ generiert. Wie bei anderen chronischen Erkrankungen, leiden auch Lebertransplantierte unter den (unerwünschten) Wirkungen der Immunsuppression, aber auch unter den Aspekten einer schlechten Therapie-Adhärenz mit der Konsequenz von möglichen chronischen Abstoßungen oder sogar dem Verlust des Transplantates oder des Lebens. Worauf die von einigen Zentren beschriebenen erheblichen Anteile an Patienten mit Transplantatfibrose im Langzeitverlauf zurück zu führen ist, ist bisher nicht geklärt. Darüber hinaus werden in den letzten Jahren zunehmend De-novo-Störungen, v. a. „(Auto-)Immunerkrankungen“ im Transplantat, aber auch systemisch – z. B. Nahrungsmittelallergien beschrieben.
Indikationen
Jede progressive Lebererkrankung ohne andere (kurative) Therapieoption, einer Reihe hepatisch bedingter Stoffwechselerkrankungen, auf die Leber beschränkte Malignome und Hepatoblastome ohne extrahepatisch nachweisbare vitale Tumorzellen, stellen eine Indikation zur pLTx dar. Dabei ist das Spektrum der Erkrankungen mit Indikation zur pLTx in großen pädiatrischen Lebertransplantationszentren ähnlich und zugleich grundsätzlich verschieden von dem bei Erwachsenen).
Grunderkrankungen mit Indikation zur pLTx (nach Melter et al. 2012)
1.
Cholestatische Erkrankungen
  • Gallengangsatresie
  • Gallenganghypoplasie
  • Sklerosierende Cholangitis
  • Cholangiodysplasie (hepatobiliäre „Zilienfunktionsstörungen“)
  • Nutritiv-toxische Zirrhose (Zustand nach parenteraler Ernährung)
  • Progressiv familiäres Intrahepatisches Cholestase-Syndrom (PFIC)
 
2.
Metabolische Erkrankungen mit Leberzirrhose
 
3.
Metabolische Erkrankungen ohne Leberzirrhose
  • Harnstoffzyklusdefekte
  • Primäre Hyperoxalurie
  • Glykogenose Typ IA, IX
  • Familiäre Hypercholesterinämie Typ IIA
 
4.
Postnekrotische Leberzirrhose
 
5.
Lebertumoren
 
6.
Gefäßerkrankungen
 
7.
Kryptogene Zirrhose
 
8.
Akutes Leberversagen
 
Mit ca. 50 % überwiegen biliäre Zirrhosen (vor allem die [extrahepatische] Gallengangsatresie), gefolgt von der heterogenen Gruppe der Stoffwechselerkrankungen und dem akuten Leberversagen (ALV). Im Gegensatz zu Erwachsenen spielen postnekrotische (ca. 5 %) und alkoholtoxische Zirrhosen (0 %) sowie Lebertumoren (<5 %) eine untergeordnete oder keine Rolle. In der Gruppe hepatischer Stoffwechselerkrankungen ohne Entwicklung einer Zirrhose sind in den letzten Jahren die Indikationen besonders ausgedehnt worden. Andererseits wurden für einige dieser Erkrankungen alternative Therapiekonzepte entwickelt, sodass betroffene Patienten derzeit nicht mehr oder nur noch in Ausnahmefällen transplantiert werden. Ein Beispiel hierfür ist die medikamentöse Therapie der Tyrosinämie Typ I. Darüber hinaus wurde bzw. wird aktuell bei einem Teil dieser Erkrankungen (z. B. Harnstoffzyklusdefekte, Crigler-Najjar-Syndrom Typ I [CN-1]) die Bedeutung von Zelltransplantationen (Hepatozyten, adulte Stammzellen) überprüft. Dabei scheint es möglich, mittels Hepatozytentransplantation temporär eine ausreichende Enzymaktivität zu erzielen. Im weiteren Verlauf mussten allerdings alle bisher zelltransplantierten Patienten lebertransplantiert werden bzw. verstarben. Ein relevanter positiver Effekt einer Zelltransplantation konnte dagegen bei ALV bisher nicht nachgewiesen werden.
Bei Kindern und Jugendlichen mit chronischen Lebererkrankungen wird die Prognose nach LTx entscheidend von der Morbidität (vor allem dem Ernährungszustand) prä-LTx beeinflusst. Das veranschaulicht die zentrale Bedeutung der Terminierung einer pLTx, aber auch einer „aggressiven“ Therapie/Prophylaxe wesentlicher Komplikationen einer fortgeschrittenen Lebererkrankung. Unter Berücksichtigung einer relevanten Wartezeit auf der Transplantationswarteliste orientieren wir uns in der Entscheidung zur Aufnahme auf diese an folgenden Parametern:
  • eingeschränkte Lebersyntheseleistung (Cholinesterase [CHE], Vitamin-K-unabhängige Gerinnungsfaktoren, z. B. Faktor V),
  • portale Hypertension mit intestinalen Blutungen, ausgeprägtem Hyperspleniesyndrom und/oder therapierefraktärem Aszites,
  • Gedeihstörung unter individuell optimierter Ernährungstherapie (gegebenenfalls auch via perkutaner endoskopischer Gastrostomie [PEG]),
  • (mehrfache) Cholangitisepisoden,
  • konjugierte Hyperbilirubinämie (kontinuierlich >300 μmol/l, 17,5 mg/dl),
  • Entwicklung eines hepatopulmonalen und/oder -renalen Syndroms,
  • Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie und/oder
  • deutlich eingeschränkte Lebensqualität (quälender Juckreiz, ausgeprägte hepatische Osteopathie etc.).
Die Indikation zur pLTx bei akutem ALV (Abschn. 1) oder bei Lebertumoren kann dagegen nur individuell gestellt werden. In der Gruppe der Stoffwechselerkrankungen ohne Zirrhose ist die Indikation und Terminierung einer LTx nicht anhand des Verlusts der globalen Leberfunktion oder einer portalen Hypertonie zu definieren. Daher bedarf es in dieser Gruppe einer besonders sorgfältigen Evaluation. Hierzu ist zunächst die Störung selbst exakt zu definieren und zu klären, inwieweit das Ausmaß extrahepatischer Manifestationen mit einer pLTx zu verbessern bzw. deren Progress zu verhindern ist. Prinzipiell sollte eine pLTx nur erwogen werden, wenn
  • der Defekt damit komplett zu beheben (z. B. Crigler-Najjar-Syndrom) oder
  • die extrahepatische Manifestation entscheidend zu modellieren (Tyrosinämie) ist und
  • die extrahepatischen Manifestationen nicht bereits so fortgeschritten sind, dass sie eine Kontraindikation darstellen.
Kontraindikationen und Eignungskriterien
Absolute Kontraindikationen sind
1.
aktive, nicht beherrschbare systemische Infektionen,
 
2.
Multiorganversagen,
 
3.
irreversible, schwere neurologische Störungen,
 
4.
Systemerkrankungen, deren Progress durch eine LTx nicht entscheidend beeinflusst werden können (z. B. generalisierte Mitochondropathien),
 
5.
„unheilbare“ lebenslimitierende Erkrankungen anderer kritischer Organe, wie der Nieren, des Herzens, der Lungen und
 
6.
generalisierte Immundefekte.
 
Generell gelten auch extrahepatische Malignome, bzw. eine extrahepatische Manifestation eines hepatischen Malignoms als absolute Kontraindikationen. Jüngste Daten zeigen jedoch, dass auch bei einiger dieser Indikationen eine pLTx mit einer guten Prognose assoziiert sein kann. Dieses gilt für pädiatrische Patienten insbesondere für Hepatoblastome, bei denen im Rahmen einer extrahepatische Manifestation zum Zeitpunkt der Transplantation keine vitalen Tumorzellen mehr nachweisbar sind.
Eine relative Kontraindikation kann bei einigen Patienten die Ausbildung von pulmonalen arteriovenösen Shunts bzw. eines hepatopulmonalen Syndroms sein, die mit einer chronischen Hypoxämie einhergehen. Das in der Vergangenheit von den meisten pädiatrischen Transplantationszentren verfolgte Konzept, eine pLTx ausschließlich als kurative Therapieoption zu erwägen, wurde in den letzten Jahren u. a. bezüglich der Mukoviszidose relativiert. So sind inzwischen erfolgreiche Transplantationsprogramme, z. B. zur isolierten LTx bei Mukoviszidose mit „überwiegend“ hepatischer Symptomatik gut etabliert.
Prä-LTx muss der psychosoziale Hintergrund der Patienten sorgfältig evaluiert werden. Die Kinder und ihre Familien müssen dabei die Belastung der pLTx tragen und die (lebenslange) immunsuppressive Therapie konsequent und regelmäßig durchführen können. Jedes pädiatrische Transplantationszentrum muss daher auch über eine kompetente nichtmedizinische Transplantationsinfrastruktur (Psychologen, Sozialpädagogen, Seelsorger etc.) verfügen.
Alle Empfänger werden ausschließlich auf einer zentralen „deutschen Warteliste“ (es ist gesetzlich geregelt, dass es keine konkurrierenden Zentrumslisten gibt) bei der für die Zuteilung von Spenderorganen in 8 europäischen Ländern verantwortlichen Service-Organisation Eurotransplant (Leiden, Niederlande) geführt. Die Wartezeit ist individuell sehr unterschiedlich und beträgt derzeit nicht selten mehr als 1 Jahr. Bei Vorliegen eines akuten Leber- oder Transplantatversagens werden alle (pädiatrische und adulte) Patienten auf einer gesonderten sog. Hochdringlichkeitswartestufe („high urgency“) geführt, die in aller Regel eine kurzfristige Transplantation ermöglicht. Eine Leberteil-Lebendspende – in der Regel von einem nahen Angehörigen – ist eine Alternative, wenn die Wartezeit auf der Warteliste den Erfolg einer pLTx grundsätzlich in Frage stellen würde (z. B. Lebermalignom, siehe unten).
Spenderwahl
Organspender sind in der Regel Patienten, die aufgrund einer deletären, mehr oder weniger „isolierten“ zerebralen Schädigung verstorben sind, deren „übrige“ Organfunktionen aber noch aufrechterhalten werden können (früher als sog. Hirntod, heute als irreversibler Hirnfunktionsausfall bezeichnet). Nach deutschem Recht erfolgt eine Organentnahme nur, wenn der Spender zu Lebzeiten oder dessen Angehörige post mortem einer Organentnahme zugestimmt haben. Organe von Spendern mit systemischer bakterieller, einer Reihe („florider“) Virusinfekte (z. B. HIV, Hepatitis B/C, Varizellen), den meisten Stoffwechsel-, immunologischen oder malignen Erkrankungen etc. werden in der Regel für eine pLTx nicht akzeptiert. Gleiches gilt auch für sehr junge Spender (Säuglinge), bei denen eine für das Versterben ursächliche Systemerkrankung (vor allem Mitochondriopathien) nicht sicher ausgeschlossen werden kann. Im Regelfall wird blutgruppenidentisch (im ABO-System) transplantiert. Eine blutgruppenkompatible (z. B. 0 auf A oder B) Transplantation ist prinzipiell immunologisch unproblematisch, nach den Richtlinien für die Wartelistenführung und Organvermittlung der Bundesärztekammer aber nur bei einer Transplantation nach der Dringlichkeitsstufe High Urgency (HU) zulässig. Im Gegensatz dazu ist eine blutgruppeninkompatible Transplantation möglicherweise mit einem erhöhten immunologischen Risiko verbunden und allenfalls in Notfallsituationen indiziert. Da Säuglinge und Kleinkinder noch keine oder nur eine geringe Menge an Antikörpern gegen „fremde“ Blutgruppen gebildet haben, ist eine blutgruppeninkompatible Organspende für diese Gruppe medizinisch prinzipiell ohne relevant erhöhtes immunologisches Risiko möglich. AB0-inkompatible Leber-Lebendspenden werden daher sowohl in unserem Zentrum als auch weltweit – insbesondere bei Säuglingen – zunehmend und erfolgreich durchgeführt. Als Konsequenz dieses Umstandes sehen die aktuellsten Richtlinien für die Wartelistenführung und Organvermittlung zur Lebertransplantation auch eine Ausnahme von den oben genannten AB0-Blutgruppen-Regeln für Säuglinge in der Weise vor, dass diesen unter bestimmten Voraussetzungen das Organ eines Spenders mit irreversiblem Hirnfunktionsausfall auch bei AB0-Inkompatibilität zugeteilt werden darf.
Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es keine gesicherten Daten dafür Spenderlebern nach Allokations-Crossmatch wie im Bereich der Nieren- und Pankreas-Tx, zu allozieren. Dennoch erscheint es sinnvoll die zu diesem Zwecke erhobenen Daten der Gewebsmerkmale (HLA) und Donor-spezifischen Antikörper (DSA) zu erheben, da es Hinweise dafür gibt, dass die Präsenz oder Entwicklung von DSA/De-novo-DSA (dnDSA) einen Einfluss auf das Langzeit-Überleben von Leber-Transplantaten haben könnte. Dementsprechend soll zukünftig sowohl eine HLA-Typisierung von Spender und Empfänger erfolgen, als auch eine Testung auf DSA prae transplantationem und bei klinischen Hinweisen post transplantationem nach dnDSA erfolgen. Nach gegenwärtigem klinischem Kenntnisstand, könnten diese Parameter einen sinnvollen Stellenwert bei der Einschätzung der Therapiemaßnahmen und damit gegebenenfalls der Langzeitprognose nach pLTx haben.
Operationstechnik und Transplantatart
Lebertransplantationen werden orthotop durchgeführt. Das heißt, die Eigenleber wird komplett entfernt und das Transplantat anatomisch implantiert. Für den Großteil der pädiatrischen Empfänger sind die verfügbaren Organe zu groß. Daher, und aufgrund der prinzipiellen Organknappheit gerade im Kindesalter, war die Entwicklung innovativer operativer Techniken notwendig. Nur so können auch Säuglinge und kleine Kinder mit größenreduzierten Erwachsenenorganen versorgt werden. Zunächst geschah dies mittels der Ex-vivo-Lebersegment-Transplantation, bei der nur Leberteile transplantiert werden. Die Transplantation des linkslateralen (Segment 2 und 3 nach Couinaud), seltener auch des gesamten linken Leberlappens (Segment 2–4) sind die diesbezüglich am häufigsten verwandten Techniken. Nachdem in der Anfangszeit der Teil-LTx zunächst nur dieser reduzierte Teil („reduced size“) verpflanzt wurde, wurde mit der Entwicklung der Split-LTx eine Möglichkeit geschaffen, aus einem Organ zwei transplantable „autarke“ Anteile zu erzeugen: Ein Spender erhält den kleineren linken, oder linkslateralen, ein anderer den rechten Leberteil. Aus dieser Technik entwickelte sich auch die Lebendspende, bei der einem Spender zu Lebzeiten ein transplantabler Teil der Leber entnommen wird. In der Pädiatrie kommt diesbezüglich überwiegend die LTx des linkslateralen, z. T. auch des linken Segments zur Anwendung. Der wesentliche Vorteil dieser Technik beruht auf der Verfügbarkeit eines Transplantats und der Planbarkeit der LTx, gegebenenfalls auch ohne Wartezeit. Bei deutlich rückläufiger Zahl an Organspenden und gleichzeitiger Zunahme des Altersdurchschnitts der Spender, sowie auch anderer Gründe für eine Einschränkung der Verwendbarkeit der gespendeten Organe, ist heute die Anzahl an für pädiatrische Patienten geeigneten Spenderorgane so marginal, dass eine relativ niedrige Letalität auf der Warteliste in Deutschland derzeit nur durch die Verwendung einer zunehmenden Zahl von Lebendspenden möglich ist. Dabei hat sich aber die Hoffnung auf eine Verminderung von Abstoßungsreaktionen nach LTx von Organen Verwandter nicht erfüllt. Darüber hinaus sind bei der Leberresektion potenzielle Risiken für den Spender in Kauf zu nehmen. Daher ist die Lebendspende, auch entsprechend der gesetzlichen Grundlagen, nur in andernfalls „aussichtslosen“ Fällen im sog. Subsidiaritätsprinzip gerechtfertigt. Größenreduzierte Lebertransplantate passen sich in ihrem Wachstum dem „Bedarf“ des Empfängers an, was die Basis für ein kurz- bis mittelfristig vergleichbares Patienten- und Transplantatüberleben darstellt. Dennoch deuten jüngere Daten darauf hin, dass die LTx von größenreduzierten Lebern langfristig mit einem erhöhten „Reiz“ zu einer Fibrosebildung (Einfluss von Wachstumsfaktoren etc.?) einhergehen könnte.
Die sog. auxiliäre partielle (orthotope) LTx (APOLT) wurde als weiteres Verfahren Anfang der 1990er-Jahre primär beim ALV eingeführt. Bei der APOLT wird nur ein Teil der Leber des Empfängers reseziert und durch ein „orthotop“ transplantiertes entsprechendes Spenderleberteil ersetzt, während der Restteil der Eigenleber belassen wird. Schon früh haben wir dieses Verfahren erfolgreich bei pALV eingesetzt. Da die APOLT ein technisch sehr aufwendiges und komplexes Verfahren darstellt, wird sie zwar vermehrt, dennoch aktuell – auch weltweit – nur in wenigen spezialisierten Zentren durchgeführt. Besonders attraktiv an diesem Verfahren ist, dass im Falle der Restitution der Eigenleber die Immunsuppression beendet werden kann, wonach die Transplantatleber spontan atrophiert. Wir und andere betrachten daher die APOLT – wenn sie möglich ist – als ideale Option insbesondere dann, wenn die Ätiologie des pALV unklar ist und eine hohe Wahrscheinlichkeit für eine Spontanregeneration der Eigenleber besteht. Bei hepatischen Stoffwechselerkrankungen ohne konsekutive hepatozelluläre Störung bzw. hepatische Strukturveränderung (z. B. CN-1) reicht theoretisch eine relativ geringe Menge „defektfreier“ Hepatozyten, um den Enzymdefekt zu kupieren und betroffene Patienten vor schwerwiegenden Entgleisungen zu bewahren. Dieses Prinzip kann durch eine APOLT genutzt werden. Das wesentliche Problem einer APOLT im Langzeitverlauf besteht jedoch in einer ausreichenden, „gleichmäßigen“ portalen Perfusion beider Leberteile, sodass es in der Vergangenheit nicht gelang, beide Leberanteile langfristig vital und funktionsfähig zu erhalten. Mittels moderner chirurgischer Techniken und einem individuell angepassten postoperativen Management erscheint dieses Problem jedoch aktuell überwindbar.
Postoperatives Management: Organfunktion
Direkt nach LTx kommt es zu einem Ischämie-/Reperfusionsschaden des Transplantats, der sich meist innerhalb weniger Tage zurückbildet. Jedoch kann es früh postoperativ auch zu einer sog. initialen Transplantat-Nichtfunktion (INF) kommen, die eventuell eine rasche Re-LTx erfordert. Die Qualität des Spenderorgans wird präoperativ nach bestimmten Kriterien überprüft. Das Risiko einer INF wird damit minimiert, ist aber auch bei hochwertig erscheinenden Transplantaten nicht gänzlich ausgeschlossen und wird in großen Zentren bei circa 1–2 % aller pLTx beobachtet. Eine andere Ursache für ein frühes Transplantatversagen kann in einer Gefäßthrombose begründet sein.
Akute zelluläre Abstoßungsreaktionen (AAR) sind früh nach pLTx insgesamt häufig und werden international mit 40–80 % beschrieben. In einer multizentrischen Studie konnten wir mit einer modernen Induktionstherapie die Rate an AAR auf nur noch 30–40 % senken. Eine früh nach pLTx behandelte AAR hat keinen negativen Einfluss auf das Langzeit-Transplantat- und/oder -Patientenüberleben. Im Langzeitverlauf (>1 Jahr) sind AAR selten und meist mit einer unzureichenden Immunsuppression assoziiert. Hierbei ist vor allem bei jugendlichen Patienten auch eine mangelnde Therapie-Adhärenz zu bedenken. Klinische Symptome sind dabei oft gering oder nicht existent, können aber Mattigkeit, Krankheitsgefühl und/oder Fieber sein. Laborchemisch zeigt sich meist das Korrelat eines Leberzellschadens (Transaminasen-/Glutamatlaktatdehydrogenase[GLDH]-Erhöhung), gelegentlich auch oder selten ausschließlich das einer Cholestase (biliäre Abstoßung). Bei Verdacht sollte dieser mittels Leberbiopsie histologisch überprüft werden. Die Therapie besteht in einer („kurzzeitigen“) Intensivierung der Immunsuppression, mit welcher eine AAR in der Regel zuverlässig und „kurativ“ zu behandeln ist.
Chronische Abstoßungsreaktionen sind heutzutage selten, allerdings generell einer „empirisch belegten“ Behandlung auch nicht zugänglich. Klinisch steht hier die Cholestase mit fortschreitender Transplantatzirrhose im Vordergrund. Histologisch ist die chronische Abstoßungsreaktion durch einen Schwund der kleinen intrahepatischen Gallengänge („vanishing bile duct syndrome“) gekennzeichnet. Fast immer kommt es zum (langfristigen) Organverlust. Dennoch ist ein Therapieversuch mit Intensivierung der Immunsuppression zu erwägen. Unter dem theoretischen Ansatz der möglichen Reduktion der Fibrosierung und/oder der sklerosierenden Gallengangveränderungen im Rahmen einer chronischen Abstoßungsreaktion, verwenden wir hierzu vor allem antiproliferative Substanzen (z. B. die Purinantagonisten Mycophenolat-Mofetil [MMF, z. B. Cellcept] und Mycophenolsäure [z. B. Myfortic]) oder die Mammalian-Target-of-Rapamycin(mTOR)-Hemmer (Rapamycin [Sirolimus, z. B. Rapamune], Everolimus [z. B. Certican]). Bei ausbleibendem Erfolg bleibt eine Re-LTx mittelfristig als einzig (kurative) Option.
In einigen Fällen kommt es nach pLTx zu hartnäckigen, rekurrierenden oder chronischen Cholangitiden. Ursache hierfür ist häufig eine Stenose oder Nekrose im Bereich der Gallengänge, vor allem im Anastomosenbereich. Diesbezüglich ist eine frühzeitige Diagnostik mittels Sonografie, endoskopischer retrograder (ERC) oder perkutaner transhepatischer Cholangiografie (PTC) und gegebenenfalls Therapie (chirurgische Revision, interventionelle Verfahren) notwendig, da sonst mittel- bis langfristig, u. a. die Entwicklung einer sekundär sklerosierenden Cholangitis (SSC) mit Transplantatzirrhose und -verlust zu befürchten ist.
Medikation nach Lebertransplantation
Primär Immunsuppression, eventuell zusätzlich Diurese und Magnesiumsubstitution:
Immunsuppression
Nach pLTx ist nach heutigem Kenntnisstand generell eine lebenslange immunsuppressive Therapie notwendig, um Abstoßungsreaktionen des eigenen Organismus gegen das transplantierte Organ zu verhindern.
Unabhängig davon gilt es eine individuelle Balance zwischen Über- und Unterimmunsuppression zu finden, um einerseits langfristige unerwünschte (systemische) Wirkungen zu vermeiden oder zumindest zu vermindern und andererseits (subklinische) Abstoßungsaktivitäten zu verhindern.
Standard ist dabei eine auf einem Calcineurininhibitor (CNI) basierende Immunsuppression (IS). Allerdings haben sich in den letzten Jahren durch die klinische Einführung zusätzlicher Immunsuppressiva (siehe unten) die Möglichkeiten einer Individualisierung der IS deutlich erweitert. Langfristiges Ziel bleibt jedoch die Entwicklung diagnostischer Methoden zukünftig Patienten zu identifizieren, die eine „echte“ oder zumindest eine operationale Toleranz entwickeln, oder Strategien zu generieren, die eine Immuntoleranzentwicklung erlauben bzw. ermöglichen.
Eine generelle unerwünschte Wirkung jeder IS ist eine prinzipiell, zumindest theoretisch, erhöhte Infektanfälligkeit, wobei insbesondere Viren der Herpesgruppe klinisch relevant sind, während „banale“ Infektionen in der Praxis keine Probleme machen. Darüber hinaus ist jede Form von IS mit einem erhöhten Malignomrisiko assoziiert. Hierbei sind in erster Linie Epstein-Barr-Virus[EBV]-assoziierte posttransplantations-lymphoproliferative Erkrankungen („post-transplant lymphoproliverative diseases“, PTLD) zu nennen. Die bei Erwachsenen auch beschriebene erhöhte Inzidenz an Hauttumoren spielt – zumindest in unseren Breitengraden – bei pädiatrischen Patienten eine allenfalls untergeordnete Rolle. Dennoch sollten alle Patienten einen intensiven Sonnenschutz vornehmen.
Folgende Immunsuppressiva kommen derzeit zum Einsatz.
Kortikosteroide
Kortikosteroide (CS) werden mittel- bis langfristig in einer Dosierung unterhalb der Cushing-Schwellen-Dosis verabreicht. Dennoch sollten entsprechende unerwünschte Wirkungen regelmäßig abgeklärt werden. Einige Protokolle sehen mittel- bis langfristig eine CS-freie Immunsuppression vor. In diesen Konzepten werden dann allerdings zur Aufrechterhaltung einer ausreichenden Immunsuppression mittels anderer Wirkstoffgruppen (vor allem CNI [Calcineurininhibitoren]), andere Nebenwirkungsspektren in Kauf genommen. Unser Konzept beruht auf einer Reduktion der einzelnen wirkstoffspezifischen unerwünschten Wirkungen durch eine Kombination verschiedener niedrig dosierter Immunsuppressiva verschiedener Wirkstoffgruppen, einschließlich niedrig dosiertem CS. Ein weiterer Aspekt hierbei ist auch ein potenziell „antifibrotischer“ Effekt von CS, der insbesondere bei Segmenttransplantationen (siehe oben) einen eigenständigen Wert in der Hemmung der Entstehung einer Transplantatfibrose haben könnte.
Calcineurininhibitoren
Calcineurininhibitoren (CNI) binden an Immunophilline; Ciclosporin A (CsA) an Cyclophillin, Tacrolimus (FK506) an FK506-Bindungsprotein (FKBP). Der CNI/Immunophillin-Komplex bindet an Calcineurin und unterbindet dadurch dessen Funktion, was eine Hemmung exklusiv der T-Zell-Proliferation bewirkt. Die intestinale und hepatozytäre Metabolisierung von CNI erfolgt fast ausschließlich über das Cytochrom-P450-Oxidase-System. Dieses ist vor allem bei jungen Kindern deutlich aktiver, mit der Konsequenz einer regelhaft deutlich schnelleren Metabolisation von CNI und anderen Substraten. CsA ist ausgeprägt lipophil und in der Absorption von der intestinalen Präsenz von Gallensäuren abhängig. Seit den 1990er-Jahren steht CsA in einer Mikroemulsionsformulierung (z. B. Sandimmun Optoral® [OPTO]) zur Verfügung, die bei geringerer Abhängigkeit von der intestinalen Gallensäurepräsenz eine verbesserte Bioverfügbarkeit aufweist. In der klinischen Anwendung hat sich dennoch gezeigt, dass gerade nach pLTx die Behandlung mit CNI durch eine breite inter- und intraindividuelle Variabilität gekennzeichnet ist. Bei somit fehlender klarer Dosis-Wirkungs-Beziehung ist für eine adäquate Steuerung der individuellen Immunsuppression die Bestimmung pharmakologischer Parameter essenziell. Unter diesen scheint die CNI-Gesamtexposition – gemessen als Fläche-unter-der-Zeit-Konzentrationskurve („area under the curve“, AUC) – am engsten mit der Effektivität und Toxizität korreliert, für Routineuntersuchungen aber ungeeignet. Zurzeit werden daher zur CsA-Steuerung routinemäßig Einzelzeit-Blutbestimmungen, üblicherweise der Bluttalspiegel (C-0), herangezogen. Allerdings ist der maximale CsA-Blutspiegel, der meistens 2 Stunden nach der morgendlichen CsA-Einnahme (C-2) erreicht wird, am besten mit der CsA-AUC korreliert. So scheint auch die Steuerung von CsA anhand des C-2 mit einer Senkung der Inzidenz und des Schweregrades von akuter Abstoßungsreaktion und renaler Funktionsstörung assoziiert zu sein. Diese Studien sind alle mit OPTO durchgeführt worden und lassen daher keine Rückschlüsse auf andere CsA-Galeniken zu. Deshalb sollten auch ohne entsprechende Studien andere Galeniken bei Kindern und Jugendlichen nicht verwandt werden.
Tacrolimus (Tac, z. B. Prograf®) weist im Vergleich zu CsA eine ca. 100-fach höhere In-vitro- und 10-fach höhere In-vivo-Inhibition der T-Zell-Antwort auf. Wenngleich seine Resorption weniger von der intestinalen Präsenz von Galle abhängig ist, unterliegt auch seine Bioverfügbarkeit – besonders nach pLTx – erheblichen inter- und intraindividuellen Schwankungen. Im Gegensatz zu CsA existieren für Tac bei pädiatrischen Patienten weder ausreichende pharmakologische Daten noch Langzeiterfahrungen. Große vergleichende Studien nach pLTx haben zwischen CsA und Tac bezüglich des Patienten- und Transplantatüberlebens keine Unterschiede evaluieren können. Das Spektrum unerwünschter Wirkungen der CNI ist vergleichbar und umfasst im Einzelnen besonders die Nephro- und Neurotoxizität, Hyperlipidämie, arterielle Hypertonie, diabetogene Potenz und intestinale Störungen. Bei CsA finden sich darüber hinaus Hirsutismus und Gingivahyperplasie, die durch eine konsequente Zahnpflege reduziert werden kann. Eine hypertrophe Kardiomyopathie fand sich in Assoziation mit Tac. Während CsA mit einem höheren Blutlipidspiegel assoziiert zu sein scheint, weist Tac eine höhere diabetogene Potenz und eine höhere Rate an neurologischen Störungen (einschließlich pontiner Myelinolyse) auf. In der klinischen Praxis ist die Therapie mit Tac bei Kindern vor allem durch die höhere Rate an Diarrhöen kompliziert, was insbesondere bei der Kombination mit Mycophenolat-Mofetil kritisch bedacht werden sollte. In diesem Zusammenhang ist besonders bei Säuglingen auch auf eine metabolische Azidose mit oft deutlicher Erniedrigung des Standardbikarbonats und/oder Hyperkaliämie (z. T. ohne messbare Nierenfunktionseinschränkung) als Hinweis auf eine Tac-assoziierte Toxizität hinzuweisen. Wahrscheinlich als Ausdruck der intensiveren Immunsuppression wird unter Tac-Therapie eine höhere Inzidenz an schwerwiegenden Infektionen (z. B. Pneumocystis jirovecii), vor allem aber eine bedenklich hohe Inzidenz (bis 15 %) an PTLD beobachtet.
Durch Induktion bzw. Inhibition der Metabolisierung beeinflussen zahlreiche Medikamente/Substanzen (z. B. auch Antimykotika, Grapefruit, Johanneskraut) die CNI-Bioverfügbarkeit (Cave! Blutspiegel!) und damit den Grad der Immunsuppression und der potenziellen unerwünschten Wirkungen. Solche Substanzen sollten daher bei Patienten unter CNI-Behandlung nur bei strenger Indikationsstellung und unter Kontrolle des CNI-Blutspiegels mit entsprechender Dosisanpassung verabreicht werden.
Purinsyntheseantagonisten
Das Purinanalogon Azathioprin (Aza) wirkt erst nach seiner Metabolisation zu 6-Mercaptopurin durch die Synthesehemmung von Purinnukleotiden über die Inhibition der Proliferation von sich teilenden Zellen. Die immunsuppressive Wirkung beruht auf der Inhibition der Ausreifung immaturer Vorgängerzellen und der weiteren Proliferation stimulierter, maturer T-Zellen. Die Zytokinsynthese bereits aktivierter T-Zellen bleibt hiervon unberührt. Aza wird nur noch gelegentlich und dann meist zusammen mit einem CS und CNI, z. B. bei rekurrierenden AA oder (CNI-induzierter) Nephrotoxizität eingesetzt. Lediglich, wenn eine Autoimmun-Hepatitis für die pLTx ursächlich ist, gehört Aza auch nach der LTx zur immunsuppresiven (Standard-)Therapie.
Mycophenolat-Mofetil und Mycophenolat-Natrium
Mycophenolat-Mofetil (MMF, z. B. Cellcept®) und Mycophenolat-Natrium (z. B. Myfortic®) werden nach oraler Resorption in Mycophenolsäure (MPS) metabolisiert. MPS hemmt selektiv die Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), ein Schlüsselenzym der De-novo-Purinsynthese, und damit spezifisch die Proliferation von T- und B-Zellen, die alleinig auf eine De-novo-Purinsynthese angewiesen sind. Darüber hinaus reduziert MPS die lymphozytäre Expression von Adhäsionsmolekülen, was in einer geringeren Lymphozytenbindungsfähigkeit an aktivierte Endothelzellen resultiert. MPS zeigt dabei eine synergistische Wirkung mit CNI und CS. Wesentliche unerwünschte Wirkungen sind – vor allem bei jungen Kindern – intestinale Störungen (Diarrhö, Übelkeit etc.) sowie eine Leukopenie. Die intestinalen Störungen lassen sich durch ein langsames (über ca. 7 Tage) Einschleichen der Dosis deutlich vermindern. In Abhängigkeit von der immunsuppressiven Komedikation wird MMF in einer Dosierung von 2-mal 300–600 mg/m2 KOF/Tag (max. 2-mal 1 g/Tag) verabreicht. Blutspiegelmessungen sind möglich und werden regelmäßig durchgeführt, deren Bedeutung ist in der Steuerung der Therapie jedoch noch ungeklärt.
Antikörper
Antikörper die mit T-Zell-Oberflächenstrukturen (z. B. CD3) interagieren, waren schon früh wichtige Substanzen in der primären Behandlung/Prävention von akuten Abstoßungsreaktionen nach Transplantationen. Zunächst wurden polyklonale Antikörper (Anti-Lymphozyten-Globulin [ALG]; Anti-Thymozyten-Globulin [ATG]), dann auch monoklonale Antikörper (z. B. OKT3) verwandt. OKT3, ein muriner Anti-CD3-AK, wirkt via Modulation/Ablösung der CD3-Moleküle und Depletion zirkulierender T-Zellen. Aufgrund der häufigen und schwerwiegenden Nebenwirkungen (Anaphylaxie, PTLD, opportunistische Infektionen etc.) spielen diese Präparate – mit wenigen Ausnahmen – heute nach pLTx keine Rolle mehr.
Interleukin-2-Rezeptor-Antagonisten
Der Interleukin-2-Rezeptor (IL-2R) ist ein heterotrimärer Komplex, der sich aus 2 Untereinheiten (α-[CD25-] und β/γ-Kette) zusammensetzt. Ruhende und Memory-T-Zellen exprimieren lediglich geringe Mengen des β/γ-Komplexes, während CD25 ausschließlich und in hohem Maße nach Aktivierung exprimiert wird. Der monoklonale Anti-CD25-Antikörper Basiliximab (Bax, z. B. Simulect®) blockiert die Bindung von IL-2 mit konsekutiver Proliferationshemmung, ohne Einfluss auf Aktivierung oder Zellzahl. Während anaphylaktische und hypersensible Reaktionen prinzipiell möglich sind, erscheinen sie durch die spezifische CD25-Bindung klinisch keine Rolle zu spielen. Dieser Antikörper weist eine lange biologische Halbwertszeit mit Inhibition der T-Zell-Proliferation für ca. 4–6 Wochen auf. Bax wird inzwischen in vielen Immunsuppressionsprotokollen nach pLTx als „Induktionstherapie“ verwandt und ist in diesen mit einer deutlich verringerten Rate an akuten Abstoßungsreaktionen assoziiert. Bax wird als i. v.-Bolus wenige Stunden und am 4. Tag nach pLTx in einer Dosis von je 10 mg (KG <35 kg) oder 20 mg (KG ≥35 kg) verabreicht.
Rapamycin und Everolimus
Rapamycin (Rapa; Sirolimus, z. B. Rapamune®) und sein synthetisches Analogon Everolimus (z. B. Certican®) binden an FKBP und konkurrieren diesbezüglich mit Tac, binden in diesem Komplex aber nicht an Calcineurin (und sind somit auch keine CNI), sondern an ein als „mammalian target of rapamycin“ (mTOR) bezeichnetes Protein. Der immunsuppressive Effekt basiert wesentlich auf der Blockade der IL-2-gesteuerten T-Zell-Proliferation und nicht auf der Inhibition der T-Zell-Antwort. Wegen des unterschiedlichen Pathomechanismus ist auch das Profil an unerwünschten Wirkungen von Rapa und CNI verschieden. Hyperlipidämie ist eine wesentliche dieser, während Nephro- und Neurotoxizität allenfalls ein untergeordnetes Problem darstellen. Allerdings wurde bei kombinierter Rapa- mit CsA-Therapie eine veränderte CsA-Pharmakokinetik mit assoziierter Serumkreatininerhöhung beobachtet. Der vielleicht wesentlichste Aspekt einer Therapie mit mTOR-Inhibitoren ist deren antiproliferativer Effekt und damit die Potenz der Prävention von Malignomen, was von besonderer Bedeutung in der Reinstitution oder Fortsetzung einer Immunsuppression bei pädiatrischen Patienten mit PTLD sein könnte. Vor allem bei dieser Indikation und bei relevanten Nierenfunktionseinschränkungen werden die mTOR-Inhibitoren nach pLTx als individuelle „Rescue-Therapie“ eingesetzt. Ob die antiproliferative Wirkung auch eine Bedeutung in der Prävention oder Therapie von (progressiv) fibrosierenden Störungen (siehe oben) oder bei chronischer Abstoßung hat, ist bisher weitestgehend undefiniert. Erste Ergebnisse einer Immunsuppression mit mTOR-Inhibitoren nach pLTx sind vielversprechend. Zu bedenken ist die Proliferationshemmung, z. B. bei operativen Eingriffen oder Verletzungen (Wundheilungsstörung). Eine Zulassung für die pLTx liegt allerdings für beide Präparate bisher nicht vor.
Donor-generierte mesenchymale Stromazellen (MSC)
Mesenchymale Stromazellen (zuvor als Stammzellen bezeichnet) verfügen über ein hohes immunmodelatorisches Potenzial. In ersten klinischen Studien wird derzeit (2) ihre Fähigkeit überprüft eine Transplantattoleranz zu induzieren und (3) unerwünschte Wirkungen einer Langzeit-IS zu reduzieren. Diesbezügliche empirisch belegte Daten liegen jedoch noch nicht vor.
Lebendleber- und hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) von demselben Spender
Einige wenige pädiatrische Patienten mit Indikation zur oder bereits stattgehabter HSZT und zusätzlicher Indikation zu einer Lebertransplantation (z. B. Hepatoblastom, Lebervenen-Verschlusskrankheit [veno-occlusive disease, VOD]) wurden von uns und anderen mit einer Leberteilspende desselben Spenders transplantiert (identische LLTX/HSZT). Hiermit kann eine Donor-spezifische Allogen-Toleranz erzielt werden, was auch als prinzipielle Strategie bei pLTx dienen könnte. Allerdings wurden bei einem erheblichen Teil der auf diese Weise international Transplantierten, z. T. gravierende Komplikationen und sogar Todesfälle beschrieben. Aufgrund dieses Umstandes ist derzeit allgemein anerkannt, dieses Verfahren ausschließlich für Patienten vorzusehen, die eine originäre Indikation zur HSZT aufweisen.
Andere Medikamente
Eine diuretische Therapie zur Ausschwemmung bzw. Prophylaxe von Aszites ist in der Regel nur in der unmittelbaren postoperativen Phase, maximal für 3–6 Monate nach pLTx, notwendig. Wegen der geringen Lumina der Gefäße und Gefäßanastomosen, vor allem bei Kindern <15 kg KG, führen wir bei diesen zur Thromboseprophylaxe eine Thrombozytenaggregationshemmung mit Acetylsalicylsäure (3–5 mg/kg KG 3-mal wöchentlich) über den Zeitraum von 1 Jahr durch. Aufgrund eines erhöhten tubulären Magnesiumverlusts unter CNI ist oft eine entsprechende Substitution notwendig.
Infektionen
Die häufigste Todesursache nach pLTx sind Infektionen. Bakterielle und Pilzinfektionen sind Ursache der relativ hohen frühpostoperativen Morbidität und Letalität. Im Langzeitverlauf sind sie wesentlich seltener und in der Regel problemlos zu therapieren. Dann sind Virusinfektionen, insbesondere der Herpesvirusgruppe (Varicella-Zoster-Virus, Herpes-simplex-Virus [HSV], Zytomegalievirus [CMV]), EBV), aber auch Warzen ein größeres Problem. Bei Varizellenkontakt eines Kindes mit unbekannter oder fehlender diesbezüglicher Immunität wird eine postexpositionelle Prophylaxe mittels Varizellen-Immunglobulin innerhalb von 96 Stunden nach Exposition sowie eine orale Verabreichung von Aciclovir ab dem 7. Postexpositionstag empfohlen. Bei Erkrankung ist eine Aciclovir-i. v.-Therapie indiziert. Herpes-simplex-Erkrankungen werden je nach Schweregrad (gegebenenfalls systemisch mit Aciclovir) behandelt. Eine CMV-Erkrankung verläuft klinisch uncharakteristisch. Neben allgemeinem Krankheitsgefühl kann dabei eine täglich einzelne (hohe) Fieberzacke Leitsymptom sein. Häufig verläuft die Krankheit als Hepatitis. Bei CMV-Erkrankung wird mit Ganciclovir oder Valganciclovir behandelt. Auf die Gefahr einer EBV-induzierten PTLD wurde oben eingegangen. Kommt es zu einem signifikanten Anstieg der EBV-Proliferation ohne Symptome einer EBV-Erkrankung, wird dieses zum Teil mit Ganciclovir/Valganciclovir, evtl. auch mit einem monoklonalen Antikörper gegen CD22 (Rituximab; z. B. MabThera®) behandelt. Bei Masern oder Mumps ist eine postexpositionelle Prophylaxe als passive Immunisierung durch die Gabe von spezifischem humanem Immunglobulin innerhalb von 2–3 Tagen nach Kontakt durchzuführen. Eine spezifische antivirale Therapie bei Erkrankung existiert nicht. Banale Infekte – z. B. der oberen Luftwege („Erkältung“) – sind ähnlich häufig wie in der altersentsprechenden Normalbevölkerung und verlaufen unter der Immunsuppression nach pLTx nicht schwerer.
Impfungen
Die Immunantwort nach aktiven Impfungen ist bei immunsupprimierten Patienten in hohem Maße unsicher. Daher sollten pädiatrische Patienten mit absehbarer LTx möglichst früh präoperativ bzw. vor Beginn einer IS komplett durchgeimpft werden (alle nach STIKO generell empfohlenen Impfungen [Standardimpfung], einschließlich Varizellen; zusätzlich Hepatitis A, Pneumokokken, Meningokokken, gegebenenfalls HIB-[Re-]Immunisierung, FSME). Postoperativ ist der jeweilige Impferfolg durch entsprechende serologische Kontrollen zu überprüfen. Totimpfstoffe können ohne Bedenken verabreicht werden, sollten bei fragwürdigem Impferfolg aber erst erwogen werden, wenn der Patient eine deutlich geringere IS erhält (z. B. 1 Jahr nach LTx). Mit Ausnahme der Varizellenimpfung (ab ca. 1 Jahr nach LTx), können Lebendimpfungen aufgrund mangelnder Daten prinzipiell nicht empfohlen werden und gelten noch als kontraindiziert. Jedoch werden in aktuellen Studien Sicherheit und Wirksamkeit von Lebendimpfungen nach pLTx untersucht. Gegenüber passiven Impfungen bestehen keine zusätzlichen Kontraindikationen.
Eine Expertengruppe unter Federführung der STIKO erarbeitet aktuell Anwendungshinweise für Impfungen bei Patienten mit Immundefizienz bzw. Immunsuppression und hat bereits ein diesbezügliches Grundlagenpapier veröffentlicht. In einer folgenden Publikation sollen auch weiterführende und detailliertere Informationen zu Impfungen bei Patienten nach Organtransplantation hinzukommen.
Lebensqualität
Die medizinische Rehabilitation lebertransplantierter Kinder ist in der Regel gut. Die meisten Patienten zeigen bei oft vorher bestehendem Kleinwuchs nach erfolgreicher pLTx ein Aufholwachstum. Bei in der Regel hoch motivierten Eltern ist die Therapie-Adhärenz im jungen Kindesalter ebenfalls generell gut, Probleme treten aber zunehmend in und nach der Pubertät auf. Um das Organ zu erhalten, ist daher gerade in diesem Lebensabschnitt eine sorgfältige, kompetente und engagierte Führung in einem spezialisierten pädiatrischen Lebertransplantationszentrum erforderlich. Die Kinder sollen nach LTx möglichst ungehindert und altersgerecht aufwachsen, eine Einschränkung ihrer Sozialkontakte ist nicht notwendig. Der Besuch von Krippe/Kindergarten/Schule ist ohne Beschränkung möglich. Bei der Berufswahl ist die lebenslang notwendige immunsuppressive Therapie zu bedenken, in der Regel ist diese aber weitestgehend uneingeschränkt. Allerdings weisen nur ca. 50 % der pädiatrischen Patienten mit chronischer Lebererkrankung zum Zeitpunkt der pLTx einen normalen Intelligenzquotienten auf und auch nach pLTx findet sich bei bis zu 15 % eine ausgeprägte psychomotorische Retardierung (IQ < 70). Dieses ist allerdings eher als Ausdruck der schweren Grunderkrankung vor pLTx, denn als Folge der pLTx zu verstehen und damit ein weiterer Grund, bei entsprechender Indikation frühzeitig eine pLTx durchzuführen. Nach pLTx sind auch Schwangerschaften möglich.
Weiterführende Literatur
Literatur zu Abschn. 1
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