Pädiatrie
Autoren
Stefan Mundlos

Angeborene körperliche Anomalien: Definition und Klassifikation

Veränderungen, die auf vorgeburtliche Einflüsse zurückgehen, werden generell als angeboren bezeichnet. Diese können direkt bei der Geburt festgestellt werden oder sich erst zu einem späteren Zeitpunkt manifestieren (z.  B. Taubheit, Zahnanomalien etc.). Angeboren ist hier nicht gleichzusetzen mit genetisch oder vererbt, da auch viele äußere Einflüsse wie Stoffwechselveränderungen der Mutter (z.  B. Diabetes mellitus), intrauterine Infektionen (z.  B. Rötelnembryopathie) oder Lageanomalien des Fetus zu entsprechenden Veränderungen führen können.

Definition

Veränderungen, die auf vorgeburtliche Einflüsse zurückgehen, werden generell als angeboren bezeichnet. Diese können direkt bei der Geburt festgestellt werden oder sich erst zu einem späteren Zeitpunkt manifestieren (z. B. Taubheit, Zahnanomalien etc.). Angeboren ist hier nicht gleichzusetzen mit genetisch oder vererbt, da auch viele äußere Einflüsse wie Stoffwechselveränderungen der Mutter (z. B. Diabetes mellitus), intrauterine Infektionen (z. B. Rötelnembryopathie) oder Lageanomalien des Fetus zu entsprechenden Veränderungen führen können.
Zur Epidemiologie wird ausführlich in Kap. „Angeborene körperliche Anomalien: Epidemiologie“ Stellung genommen.

Normale Entwicklung

Die genetisch gesteuerte Entwicklung beruht im Wesentlichen auf einer interaktiven Kaskade von Entwicklungsgenen, die eine Reihe von Mechanismen regulieren und kontrollieren, von denen die wichtigsten im Folgenden kurz aufgezeigt werden.

Zellteilung und Zellzyklus

Das rasche Wachstum des Embryos ist nur durch eine sehr hohe Zellteilungsrate möglich. Die Kontrolle der Teilungsrate ist von essenzieller Wichtigkeit, ermöglicht sie doch das differenzielle Wachstum einzelner Strukturen. Ein zentraler Mechanismus ist die inverse Kopplung von Wachstum und Differenzierung. Mit zunehmender Differenzierung und Reifung sinkt die Fähigkeit der Zellen, sich zu teilen. Während der Entwicklung wird dieses Problem gelöst, indem bestimmte Strukturen durch entsprechende Signale in einem undifferenzierten Zustand gehalten werden.

Positionelle Information

Entscheidend für die Entwicklung des Embryos ist die Information jeder Zelle über ihre momentane Position in Bezug auf die Nachbarzellen. Nur so sind eine Abgrenzung gegenüber benachbarten Zellen und eine Differenzierung in bestimmte und möglicherweise gegensätzliche Richtungen möglich. Durch diese Abgrenzung entstehen räumliche Strukturen, die in ihrer Gesamtheit auch als Muster bezeichnet werden. Musterbildung wird in allen Metazoen durch eine Reihe von zum Teil stark konservierten Genen bestimmt, die nach einem ähnlichen Grundschema arbeiten. Schaltergene (Transkriptionsfaktoren) regulieren die Expression von anderen Genen. Diffundierende Signalproteine können über den Aufbau von Gradienten positionelle Information übermitteln. Die relative Entfernung zum Signalgeber wirkt hierbei als Determinator. Eine selektive Genexpression, reguliert durch Schalter-, Signal- und Rezeptorgene bewirkt schließlich die positionelle Identität von Zellen und Zellverbänden.
Während der Entwicklung des Embryos entsteht passager eine Reihe von organisatorischen Zentren, die positionelle Informationen an die umliegenden Zellen weiterleiten und so die Musterbildung steuern. Diese Zentren (auch Organisator genannt) sind nur während einer bestimmten Entwicklungsphase aktiv und verschwinden danach. In der Extremitätenknospe übernimmt z.  B. die hintere Polarisationszone die Funktion eines organisatorischen Zentrums, indem sie die relative Position einzelner Zellen und Zellverbände und somit die Anzahl und Gestalt der Finger bestimmt. Wird dieses Zentrum gestört, kann es beispielsweise zur Verdopplung von Fingern (Polydaktylie) kommen.

Zellmigration

Viele Organe/Strukturen entstehen durch umfangreiche und gerichtete Zellbewegungen. Diese sind zu unterscheiden von sekundären Bewegungen, wie sie bei massiven lokalen Zellvermehrungen auftreten können. Migration kann ausgelöst werden durch chemotaktische Signale und/oder durch adhäsive extrazelluläre Moleküle, wie z.  B. N-Cadherin oder Fibronektin, die als Leitstruktur dienen. Die Bildung der Wirbelkörper und Rippen beruht auf einer von der Chorda dorsalis ausgelösten und gesteuerten Migration von Vorläuferzellen aus dem Sklerotom. Umfangreiche Wanderungen unternehmen die Zellen der Neuralleiste, die vom dorsalen Neuralrohr ausgehend zu ganz verschiedenen Regionen des Körpers wandern und dort z.  B. zur Bildung der Nebenniere, des aortopulmonalen Septums, des kraniofazialen Skeletts und der Pigmentzellen der Haut beitragen. Die Pigmentdefekte beim Waardenburg-Syndrom sind z.  B. Migrationsdefekte von Neuralleistenzellen. Weitere Beispiele für Zellmigration sind die Schichtenbildung im Zentralnervensystem und die umfangreiche Wanderung der myogenen Stammzellen aus den Somiten in die Peripherie.

Determination und Differenzierung

Obwohl alle Zellen die gleiche genetische Ausstattung haben, sind differenzierte Zellen nicht mehr in der Lage, sich in andere, nicht vorgegebene Richtungen weiterzuentwickeln. Die ursprünglich vorhandene Pluripotenz wird schrittweise auf ihre prospektive Bedeutung eingeengt. Dieser Vorgang der schrittweisen Einengung der prospektiven Potenz wird als Restriktion bezeichnet. Vor der eigentlichen Bildung von Organen und spezialisierten Zellverbänden werden pluripotente Vorläuferzellen determiniert und so auf eine bestimmte zukünftige Funktion festgelegt. Durch die Determination werden bestimmte Bereiche des Genoms einer Zelle blockiert und sind somit nicht mehr abrufbar, während andere einer externen Regulation zugänglich gemacht werden. Mittlerweile sind eine Reihe von Genen bekannt, die eine solche Determination bewirken. Wird beispielsweise das Gen Cbfa1, ein Transkriptionsfaktor, der mesenchymale Stammzellen zu Osteoblasten determiniert, inaktiviert, so werden keine Osteoblasten gebildet und somit kein Knochen.
Als Differenzierung wird der Vorgang bezeichnet, in dem eine determinierte Zelle gewebs- oder organspezifische Strukturen ausbildet und dann die hierfür typischen Gene exprimiert.

Apoptose

Der programmierte Zelltod (Apoptose) ist ein wichtiger Bestandteil der embryonalen Formgebung. Überall dort, wo sich eine Zellgruppe aus einem Zellverband löst oder wo die fortschreitende Differenzierung zu Segmentierungen führt, sterben Zellen. Bei der Entwicklung der Extremitäten flachen sich die distalen Enden der Extremitätenknospen ab und bilden Hand- bzw. Fußplatten (s. Abb. 4). Nach Bildung der Fingerstrahlen werden die Anlagen der einzelnen Finger durch Zelltod der interdigitalen Segmente von einander separiert, ein Vorgang, der bei der Syndaktylie gestört ist.

Eckpunkte der menschlichen Entwicklung

Die Embryonalentwicklung des Menschen wird in 23 Stadien eingeteilt, die als Carnegie-Stadien bezeichnet werden (Abb. 1). Alle Zeitangaben beziehen sich auf den Zeitpunkt der Befruchtung bzw. der Ovulation. Es können 4 Entwicklungsphasen unterschieden werden.
Als Präimplantationsphase wird die Zeit von der Befruchtung der Eizelle (Stadium 1) bis zum Abschluss der Implantation (Stadium 5) bezeichnet. Während dieser 1. Phase durchwandert der Keim als Morula und dann als freie Blastozyste (Stadium 3, 4.–5. Tag) die Tube, um sich dann in der Uteruswand zu implantieren (Stadium 4, 5.–6. Tag). Störungen in dieser Phase laufen nach dem „Alles-oder-Nichts-Prinzip“ ab und führen entweder zur Restitutio oder zum Verlust des Embryos.
Während der 2. Phase, der Gastrulation, entsteht die dreiblättrige Keimscheibe mit dem äußeren Ektoderm, dem inneren Entoderm und dem interstitiellen Mesoderm. Im Folgenden wird die Abstammung der Gewebe aus den Keimblättern aufgezeigt.
Zeittafel der menschlichen Embryonalentwicklung
Differenzierung der Keimblätter:
  • Ektoderm:
    • Neuralrohr → zentrales Nervensystem
    • Neuralleiste → peripheres Nervensystem
    • Plakoden → Sinnesorgane
    • Oberflächenepithel → Epidermis
  • Mesoderm:
    • Somiten → Korium, Subkutis, Muskulatur, axiales Skelett
    • Intermediäres Mesoderm → Nieren, Genitalgänge
    • Seitenplatten → Leibeswand, Peritoneum, Schichten der Darmwand
  • Entoderm:
    • Darmrohr → epitheliale Auskleidung des Darmrohrs
Im Stadium 9 (19–21 Tage) richtet sich die Kopffalte auf, die ersten Somiten werden gebildet, und das Herz beginnt zu schlagen. Die Chorionzotten flottieren im mütterlichen Blut. Mit dem Stadium 12 (26–30 Tage) schließt sich der Neuroporus und die Armknospen erscheinen. Störungen dieser Phase können z.  B. zu Verdopplungen ganzer Körperteile führen oder in Spaltbildungen (Dysraphie, Anenzephalie, Spina bifida) resultieren (Abb. 1).
In der 5.–8. Woche (Stadium 14–23) folgt die 3. Phase, die Organogenese. Hier entstehen die meisten Fehlbildungen. Die Organogenese teilt sich auf in die aufeinanderfolgenden Prozesse der Morphogenese und der Histogenese. Morphogenese im eigentlichen Sinne beschreibt die Entstehung von Organen und Strukturen im Sinne einer Musterbildung und Determinierung, während sich Histogenese auf die Differenzierung von determinierten Zellen zu funktionstüchtigen Organen/Geweben bezieht. Da für die Musterbildung keine Zelldifferenzierung notwendig ist, sind fehlgebildete Organe histologisch normal, also nicht dysplastisch. Mit der 8. Woche ist die Phase der Formbildung und Gestaltung abgeschlossen.
Es folgt die Fetalzeit von der 9. Woche bis zur Geburt. Die Fetalzeit ist durch Wachstum, Differenzierung und durch die Funktionsentwicklung der Organe gekennzeichnet. In der späten Phase dieser Entwicklung werden die anthropometrischen, d.  h. quantitativen Aspekte des Körpers festgelegt, die schließlich die rassische und familiäre Zugehörigkeit bestimmen.

Pathologische Entwicklung

Störungen der Entwicklung werden unterschiedliche Auswirkungen haben, je nach Ursache, Zeitpunkt und Ausmaß der Störung. Eine eingehende klinische Analyse lässt häufig Rückschlüsse auf die Entstehung einer Entwicklungsstörung zu. Wie in Abb. 2 dargestellt, werden vier pathogenetische Kategorien unterschieden.

Primäre Fehlbildungen

Als primäre Fehlbildungen (Malformation) bezeichnet man Störungen der Musterbildung, die durch einen endogenen Defekt bedingt sind und zu einer mangelnden Gewebsbildung führen. Endogen heißt in diesem Falle, dass die Störung vom Embryo selber ausgeht, also entweder schon vorher festgelegt war und somit genetischer Natur ist oder von außen zugeführt wird und dann direkt in die Entwicklung eingreift. Die gestörte Musterbildung ist auf eine Inaktivierung oder Beeinflussung von regulativen Entwicklungsgenen zurückzuführen. Solche Gene sind häufig nur während eines kurzen Zeitabschnitts der Entwicklung aktiv, während dessen sie einen bestimmten Entwicklungsprozess steuern. Die Pathogenese der Malformation ist daher in der Regel zum Zeitpunkt der Geburt abgeschlossen.

Ursachen von Malformationen

Die große Mehrzahl der Malformationen ist in ihrer Ursache unbekannt, aber wahrscheinlich multifaktoriell-genetisch bedingt. Ein kleinerer Teil ist auf chromosomale Aberrationen oder auf singuläre Gendefekte zurückzuführen. Als weitere ätiologische Ursachen kommen Arzneimittel mit teratogener Eigenschaft, wie Thalidomid, Vitamin-A-Derivate oder Antiepileptika infrage. Eine veränderte mütterliche Stoffwechsellage, z.  B. beim Diabetes mellitus oder der Phenylketonurie, kann zu Fehlbildungen führen. Weitere Noxen, die beim Menschen nachweislich zu Entwicklungsstörungen führen können, sind im Folgenden aufgeführt.
Noxen, die beim Menschen nachweislich Entwicklungsstörungen erzeugen können
Die Verknüpfung multipler Fehlbildungen bei Malformationssyndromen beruht auf der Mehrfachfunktion einzelner Entwicklungsgene in unterschiedlichen Organen und zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Entwicklung. Hierdurch kann durch ein defektes Gen ein Muster von Fehlbildungen entstehen, die vordergründig nicht zusammenpassen. Eine solche Kombination von Defekten wird dann als Malformationssyndrom bezeichnet. Bestimmte Kombinationen von Mehrfachdefekten wurden darauf zurückgeführt, dass diese zu einem „Entwicklungsfeld“ gehören. Neuere Erkenntnisse der genetischen Embryologie haben gezeigt, dass solche virtuellen anatomischen Felder auf die Expression von musterbildenden Entwicklungsgenen zurückgehen und somit jedes „Feld“ der Funktion eines oder mehrerer Gene entspricht.
So führen z. B. Mutationen im TBX5-Gen zum Holt-Oram-Syndrom, einer Kombination aus Extremitätenfehlbildung, die vorwiegend den radialen Strahl betrifft, und Herzfehlern. Die Kombination dieser Defekte beruht nicht auf einer anatomischen Nähe von Herzanlage und Extremitätenknospe, sondern auf einer ähnlichen (noch unbekannten) Funktion des Gens bei der Morphogenese des Herzens und der Extremitäten.

Molekulare Mechanismen der Embryopathogenese

Eine wichtige Rolle bei der embryonalen Formgebung spielen die oben erwähnten Organisationszentren, die positionelle Information über die Aussendung von Signalproteinen vermitteln. Als Beispiel sei hier die Chorda dorsalis genannt, die als Mittellinienstruktur eine zentrale Rolle einnimmt. Signale der Chorda trennen dorsal von ventral, induzieren die Differenzierung der Somiten und kontrollieren die Entwicklung der Nierenanlage, des Darms und des Neuralrohrs. Entsprechend führen Mutationen von Genen, die in der Chorda exprimiert werden, zu Entwicklungsstörungen, die sich entlang der Mittellinie manifestieren und so in Störungen des Mittelgesichts, Balkenmangel, Herzfehlern, Verschmelzungsnieren, Analstenosen, oder Genitalfehlbidungen resultieren können.
Ein maßgebliches Signalprotein der Chorda dorsalis ist Sonic Hedgehog (SHH), ein dem Drosophila-Gen Hedgehog verwandtes Gen. Mutationsanalysen zeigten bei einer Untergruppe von Patienten mit Holoprosenzephalie inaktivierende Mutationen im Sonic-Hedgehog-Gen. Durch das fehlende Hedgehog-Signal fehlt die Induktion zur Faltung des Vorderhirns, zur Bildung der getrennten Augenanlagen und zur Ausbildung der Mittellinienstrukturen, woraus entsprechende Fehlbildungen resultieren (Abb. 3).
Nach der Festlegung des allgemeinen Bauplans müssen die individuellen Elemente eine eigene Identität bekommen, die dann in eine Form umgesetzt wird. Die homeotischen Gene (HOX-Gene) sind die klassischen Vertreter dieser Gengruppe. In Gruppen angeordnet kontrollieren die HOX-Gene die Spezifikation ganzer Organsysteme, beispielsweise die Entwicklung des Skeletts. Sie sind früh in der Entwicklung angeschaltet und determinieren so unter anderem das Muster der Extremität, d. h. Anzahl, Gestalt und Form der Knochen. Mutationen in diesen Genen können zu Fehlbildungen der Extremitäten führen. Bei der Polysyndaktylie z. B. liegt eine Mutation im HOXD13-Gen vor. Patienten mit Polysyndaktylie haben einen zusätzlichen Finger (Polydaktylie) zwischen den Fingern III und IV, der mit diesen verschmilzt (Syndaktylie, Abb. 4). Ähnliche Veränderungen finden sich an den Füßen, das übrige Skelett ist unauffällig.
Mutationen in Entwicklungsgenen führen zur gestörten Musterbildung, das Gewebe selber (z.  B. Herz, Knochen) ist jedoch histologisch normal und zeigt keine Tendenz zu entarten.

Sekundäre Fehlbildungen (Disruptionen)

Als Disruptionen werden Fehlbildungen bezeichnet, bei denen eine zunächst normale Anlage im weiteren Verlauf durch äußere oder auch innere Einwirkung zerstört wird. Als mögliche Ursachen kommen Infektion (z. B. Varizellen), Ischämie (z.  B. durch Gefäßverschluss) oder Adhäsion von verletztem Gewebe infrage. Disruptionen betreffen normalerweise verschiedene Arten von Geweben in einer bestimmten anatomischen Region, ohne dass diese entwicklungsbiologisch festgelegten Grenzen entsprechen würde. Ein Amnionband kann z.  B. quer durch das kaudale Viertel eines Embryos schneiden und dabei Muskel, Haut, Knochen und andere Gewebe zerstören, die embryologisch in keiner direkten Beziehung zu einander stehen. Weitere Beispiele für Disruptionen sind die porenzephale Zyste, entstanden durch Gefäßruptur, oder eine Zytomegalie-Embryopathie, die primär normal entwickeltes Augengewebe zerstört. Disruptionen sind nicht genetisch und haben kein erhöhtes Wiederholungsrisiko, es sei denn, es kommt zu einer Wiederholung des Traumas.

Deformationen

Hierbei handelt es sich um mechanisch bedingte Formabweichungen einer normalen Anlage. Deformationen entstehen meist in der späten Phase der Schwangerschaft, können aber zu ausgeprägten Veränderungen von verschiedenen Körperstrukturen führen. Verformungen des Schädels (z.  B. Plagiozephalus), Verkrümmung langer Röhrenknochen (z.  B. Tibia), oder Mikrognathie können das Resultat von mechanischer Einwirkung sein.
Maternale Faktoren, wie ein schmales oder deformiertes Becken, oder strukturelle Anomalien des Uterus (z.  B. Myome, Uterus bicornatus) kommen als Ursachen ebenso in Betracht wie z. B. Platzmangel bei Mehrlingsschwangerschaften. Fetale Faktoren, wie neurologisch oder muskulär bedingte Lageanomalien, ein Oligohydramnion durch verminderte Urinproduktion oder eine vorher existierende Malformation oder Disruption können die Ursache von Deformationen sein. Deformationen betreffen meistens Knorpel und Knochen, wahrscheinlich weil anderes, weicheres Gewebe dem Druck reversibel nachgeben kann.
Deformationen können auch nachgeburtlich entstehen. So kommt es z.  B. durch die mangelnde Eigenbewegung des Kopfs und die fortwährende Seitlage bei Frühgeborenen häufig zur Ausbildung eines ausgesprochen flachen, länglichen Schädels (Dolichozephalus).
Wenn die mechanischen Ursachen beseitigt sind, korrigieren sich die meisten Deformationen spontan. Manchmal ist es jedoch notwendig, durch sanften Gegendruck, wie z.  B. durch eine Gipsredression, nachzuhelfen.
Sowohl bei Deformationen als auch bei Disruptionen ist das Entwicklungspotenzial des Embryos normal. Da der sekundäre Effekt auf ein zunächst normales Gewebe trifft, ist die Auswirkung beschränkt, und es finden sich selten assoziierte Fehlbildungen, die geistige Entwicklung ist normal.

Dysplasien

Dysplasien sind Störungen der zellulären Organisation und/oder Funktion. Die initiale Musterbildung ist normal, die darauf folgende Histogenese, also die eigentliche Organbildung, ist gestört. Dysplasien zeichnen sich damit durch eine normale Anlage, aber eine pathologische Histologie der betroffenen Gewebe aus. Nicht ein embryologisch-anatomisch definierter Bereich ist betroffen, z.  B. bei den Handfehlbildungen, vielmehr werden die Grenzen durch die Verteilung eines bestimmten Gewebes bestimmt. Im Gegensatz zu Fehlbildungen, bei denen das mutierte Gen nicht mehr angeschaltet ist und somit diese Phase der Entwicklung abgeschlossen ist, wird das Dysplasie auslösende Gen zum Zeitpunkt der Untersuchung des Patienten noch aktiv sein.
So ist z.  B. bei der Osteogenesis imperfecta der Knochen als Gewebe betroffen, die Zahl und primäre Gestalt einzelner Skelettabschnitte sind jedoch normal. Stoffwechsel- oder hormonale Defekte führen häufig zu generalisierten Dysplasien, z.  B. bei den Mukopolysacharidosen oder der Hypothyreose. Ist hingegen eine Entwicklungsstörung als Fehlbildung oder Disruption definiert, sind Stoffwechseluntersuchungen im Allgemeinen nicht indiziert.
Während bei der Osteogenesis imperfecta der gesamte Knochen betroffen ist, sind andere Dysplasien lokal beschränkt. Beispiele sind Fibrome, Hamartome, Pigmentnävi, Exostosen oder Hämangiome. Viele dieser Veränderungen finden sich im Rahmen von Grundkrankheiten, z. B. Fibrome bei der Neurofibromatose, Hamartome bei der tuberösen Sklerose oder Exostosen beim Langer-Giedion-Syndrom. Neuere Untersuchungen deuten darauf hin, dass zu der heterozygot vorliegenden Keimbahnmutation ein Funktionsverlust des anderen Allels dazukommen muss (second hit), bevor es zur Dysplasie kommt. Dies erklärt, warum manche Bereiche sich völlig normal entwickeln, andere aber dysplastisch und warum neue dysplastische Gewebsbereiche auch nachgeburtlich hinzukommen können.
Der Begriff Dysplasie wird auch histopathologisch verwendet, wobei er sich hier auf mikroskopisch erkennbare Vorstufen der malignen Entartung bezieht. Embryogenetisch ist er weiter gefasst und ist das Ergebnis der Dyshistogenese. Auch embryogenetisch dysplastische Gewebe zeigen eine erhöhte Tendenz zur Entartung. Tumoren finden sich beispielsweise gehäuft bei den oben erwähnten Phakomatosen, wie der Neurofibromatose. Die Verbindung zur Karzinogenese wird noch deutlicher bei intestinalen Dysplasien, wie z. B. Polypen, die bekanntermaßen zur Entartung neigen.

Nomenklatur und klinische Klassifikation

Eine Möglichkeit, sich der verwirrenden Vielfalt von Entwicklungsdefekten zu nähern, ist ihre Beschreibung und Charakterisierung, verbunden mit einer Namensgebung. Erst der Name macht aus der Vielfalt der klinischen Symptome eine definierte Diagnose, die dieses Krankheitsbild gegenüber anderen abgrenzt und so prognostische und ätiologische Aussagen ermöglicht. Die folgende Subklassifikation soll helfen, die verschiedenen Kombinationen, in denen Entwicklungsstörungen auftreten können, zu klassifizieren und ätiologisch einzuordnen.

Einzelfehlbildungen

Malformationen, die nur eine lokale Region eines Organsystems betreffen, gehören zu den häufigsten Entwicklungsstörungen. Hierzu gehören z.  B. Gaumenspalten, Klumpfuß, Herzfehler oder die kongenitale Hüftluxation. Die Genetik dieser Veränderungen folgt nicht einfachen Mendel’schen Erbgängen. Vielmehr geht man heute davon aus, dass es sich um einen kumulativen Effekt von mehreren Genen handelt, möglicherweise im Zusammenhang mit Umwelteinflüssen. Das erhöhte Wiederholungsrisiko innerhalb betroffener Familien und die zufällige Verteilung unterstützt dieses Konzept.
Klinisch (und wahrscheinlich pathogenetisch) sind singuläre Defekte nicht von denen bei Malformationssyndromen zu unterscheiden. Dies deutet darauf hin, dass unterschiedliche ätiologische Faktoren über eine gemeinsame pathogenetische Wegstrecke zum selben Phänotyp führen können.

Sequenzen

Einige Entwicklungsstörungen können zurückgeführt werden auf eine Kaskade von Ereignissen, die embryologisch nicht miteinander verknüpft sind, die aber von einem Primärdefekt ausgehen. Der Primärdefekt kann wiederum unterschiedlicher Ursache sein und z. B. auf eine singuläre Malformation zurückgehen. Ausgelöst durch den Primärdefekt kommt es zu einer Beeinträchtigung der Embryo- und Fetogenese, sodass das Kind zum Zeitpunkt der Geburt multiple Fehlbildungen diverser Organsysteme aufweist, die wie separate und spezifische Veränderungen aussehen (Abb. 1).
Bei der Potter-Sequenz handelt es sich z.  B. um eine durch extremes Oligohydramnion ausgelöste Fehlbildungssequenz. Primärdefekt kann eine Nierenagenesie sein. Die fehlende Urinproduktion führt zu einer stark verminderten Amnionflüssigkeit während der ersten Hälfte der Gestation. Dies wiederum führt zur Kompression des Feten. Die Einzwängung führt zur Bewegungsarmut und Fixation der Gelenke (Arthrogrypose) und zur Deformation des Gesichts (Potter-Fazies). Die mechanische Kompression verhindert die Expansion des Thorax, die fetalen Atembewegungen fehlen, und es tritt kein Fruchtwasser in die Lungen ein. Hierdurch bleiben die Lungen hypoplastisch. Neugeborene mit Potter-Sequenz sterben an ihrer respiratorischen Insuffizienz.
Ein weiteres Beispiel ist die fetale Akinesie-Sequenz, bei der es durch fehlende fetale Bewegungen zu multiplen Gelenkkontrakturen mit Fehlstellungen, Lungenhypoplasie, Mikrognathie, Polyhydramnion und kurzer Nabelschnur kommen kann. Durch die Immobilisation ist das Wachstum retardiert und das Skelett ausgesprochen zart angelegt und frakturgefährdet. Die Akinesie-Sequenz kann exogen, z. B. durch Mehrlingsschwangerschaften, Uterusmyome oder Oligohydramnion und endogen durch Schädigungen des Nervensystems (zentral oder peripher), oder auch durch eine primär muskuläre Komponente (z.  B. kongenitale myotone Dystrophie) bedingt sein.

Syndrome

Wenn die Kombination von Entwicklungsdefekten wiederholt in einem bestimmten Muster auftritt, wird dieses Muster als Syndrom (griech. „das Zusammenlaufen“) bezeichnet. In der klinischen Genetik bezieht sich der Begriff Syndrom nur auf klinisch definierte Kombinationen aus Symptomen/Defekten, die eine einheitliche ätiologische Ursache haben. Einheitliche Ursache ist hier nicht mit identischer Mutation oder Gen gleichzusetzen, sondern bezieht sich auf eine gemeinsame, eng verknüpfte pathogenetische Wegstrecke. So kann z.  B. das Stickler-Syndrom durch Mutationen im Kollagen Typ II, als auch durch Mutationen im Kollagen Typ XI ausgelöst werden. Der Phänotyp der genetisch verschiedenen Formen ist nicht zu unterscheiden, da beide Proteine auf der molekularen Ebene eng miteinander interagieren. Das Syndrom ist genetisch heterogen.

Assoziationen

Eine Reihe von Krankheitsbildern sind bekannt, bei denen es zu einer nicht zufälligen Kombination von Defekten (Syntropie) kommt, bei denen aber die Verknüpfung zwischen den beobachteten Veränderungen nicht eindeutig genug ist, um diese als Syndrom zu bezeichnen. Bei solchen Störungen ist die Variabilität des klinischen Erscheinungsbildes besonders hoch, die Ätiologie ist unklar, und eine Erblichkeit ist nicht erkennbar. Derzeit werden diese Störungen als Assoziation bezeichnet. Bei der VACTERL-Assoziation z.  B. werden Fehlbildungen der Wirbelkörper, Analatresie, Herzfehler, tracheoösophageale Fisteln, Nierenfehlbildungen und Extremitätendefekte in wechselnder Kombination und Ausprägung beobachtet. Die extreme Variabilität kann die Diagnostik erheblich erschweren. Wie viele Fehlbildungen sind notwendig, um die Diagnose VACTERL stellen zu können? Da weder erbliche noch teratogene Effekte bisher eindeutig nachgewiesen werden konnten, bleibt die Ätiologie unklar.

Probleme bei der Diagnostik/Klassifikation

Ein Syndrom wird im Allgemeinen als solches erkannt und anerkannt, wenn eine Reihe von Fällen mit ähnlichem Muster beschrieben ist. Mit der Publikation weiterer Fälle wird das Krankheitsbild näher definiert. Andere Veränderungen werden als Teil des Syndroms erkannt, die Grenzen einer möglichen Variabilität werden festgelegt, und prognostische Aussagen über den normalen Verlauf können getroffen werden. Aber selbst bei genau definierten Krankheitsbildern ist die auf einer klinischen Untersuchung basierende Diagnostik großen Schwankungen unterlegen, da es häufig keinen Goldstandard gibt, mit dem der zur Frage stehende Patient verglichen werden könnte. Die moderne molekulare Genetik kann hier Abhilfe schaffen, indem ein klinischer Verdacht durch den Nachweis einer Mutation bestätigt wird. Während diese Vorgehensweise in vielen Fällen erfolgreich ist, kann sie doch in der Mehrzahl der Fälle die klinische Diagnose nicht ersetzen. Die Gründe hierfür sind in genetischer Heterogenität und phänotypischer Variabilität zu sehen.
Zahlreiche Krankheiten sind klinisch ähnlich, aber ursächlich verschieden, d. h. ätiologisch heterogen. Umgekehrt können aber auch Mutationen in demselben Gen zu völlig verschiedenen Krankheitsbildern führen, wenn durch die jeweilige Mutation ein anderer funktioneller Bereich des Gens verändert wird. So können z. B. Mutationen im GLI3-Gen zum Krankheitsbild des Greig-Syndroms, des Pallister-Hall-Syndroms oder auch zur postaxialen Polydaktylie führen. Für den Patienten wie auch den Arzt ist somit die Bezeichnung GLI3-Mutation wenig hilfreich.
Durch Änderungen in Expressivität und Penetranz können manche Krankheiten großer phänotypischer Variabilität unterworfen sein. Diese Schwankungen beruhen zum einen auf zufälligen (stochastischen) Ereignissen zu einem frühen Zeitpunkt der Entwicklung, wenn geringe Schwankungen zu großen phänotypischen Konsequenzen führen können. Zum anderen können modifizierende Gene erheblichen Einfluss auf die Dominanz eines Gens haben und einen Phänotyp völlig zum Verschwinden bringen oder für eine besonders ausgeprägte Klinik verantwortlich sein.
Maßgeblich wird daher bei der Mehrzahl der Entwicklungsdefekte weiterhin die klinische Diagnose sein. Bei einigen definierten Krankheitsbildern hat die molekulare Diagnostik im Zusammenhang mit der Klinik eine wegweisende Bedeutung.
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